Introdução: a descrição tradicional da Esclerose Múltipla (EM) enfatiza ser esta uma doença desmielinizante inflamatória acometendo a substância branca (SB) do sistema nervoso central. Porém, nas últimas décadas vêm sendo acumuladas evidências de acometimento da substância cinzenta (SC), tanto em estudos anátomo-patológicos como de imagem quantitativa de ressonância magnética (IRM-q). Este comprometimento da SC é mais evidente na fase crônica progressiva da doença, onde a atrofia predomina, sendo as alterações cognitivas entendidas como algo restrito a esta fase. No entanto, como foi provada a existência de dano axonal precoce na EM, nós hipotetizamos que existe comprometimento de funções superiores detectáveis por exames neuropsicológicos mesmo em pacientes com déficit mínimo. Objetivo: testar a hipótese de que existem alterações cognitivas precoces na EM mesmo com disabilidade mínima e dano tecidual discreto. Método: foram avaliados com bateria neuropsicológica extensiva e exames de IRM-q pormenorizados 17 indivíduos (6 homens e 11 mulheres) com EM recorrente remitente (RR), com diagnóstico clinicamente definido e comprovado por imagem de acordo com os critérios de McDonald. O tempo de doença foi igual ou inferior a cinco anos, contados a partir do diagnóstico e com disabilidade mínima (EDSS menor que 3). Um grupo controle de 17 voluntários normais pareados foi avaliado para comparação. Resultados: os pacientes apresentaram disfunção de funções superiores estatisticamente significantes que incluíram dificuldades de atenção, memória, velocidade de processamento de informação, habilidades visuoespaciais, planejamento, abstração verbal, raciocínio numérico, flexibilidade mental, controle inibitório, compreensão verbal e escores de QI (tanto de QI geral, quanto de QI de execução e verbal). Apresentaram-se preservados com relação aos controles: a capacidade de nomeação, a velocidade de processamento motor e o raciocínio lógico. Na IRM-q houve alterações significativas discretas, compatíveis com a fase inicial da doença. Conclusão: nossos achados sugerem que existe déficit cognitivo precoce na EMRR, mesmo quando a debilidade é incipiente ou ausente. / Introduction: the traditional description of Multiple Sclerosis (MS) emphasizes that this is an inflammatory demyelinating disease affecting the white matter (WM) of the central nervous system. However, in recent decades has been accumulated evidence of involvement of gray matter (GM), both in anatomical and pathological studies as a quantitative magnetic resonance imaging (MRI-q). This impairment of the GM is more evident in chronic progressive disease, where atrophy predominates, and cognitive changes seen as something restricted to this phase. However, as has proven the existence of early axonal damage in MS, we hypothesized that there is impairment of higher functions detectable by neuropsychological tests, even in patients with minimal deficit. Objective: to test the hypothesis that there are early cognitive changes in MS even with disabled with minimal tissue damage and discreet. Methods: we evaluated extensive neuropsychological and MRI scans q-detailed 17 subjects (6 men and 11 women) with relapsing remitting (RR), defined clinically diagnosed and confirmed by the image according to the McDonald criteria. Disease duration was equal to or less than five years, starting from the diagnosis and disabled with minimal (EDSS less than 3). A control group of 17 matched normal volunteers were evaluated for comparison. Results: patients showed impairment of higher functions were statistically significant, which included attention deficit, memory, speed of information processing, visuospatial abilities, planning, verbal abstraction, numerical reasoning, mental flexibility, inhibitory control, verbal comprehension and IQ scores (both IQ general, the implementation of IQ and verbal). Presented are preserved with respect to controls: the ability of appointment, the speed of motor processing and logical reasoning. In MRI-q discrete significant changes consistent with early disease was finding. Conclusion: our findings suggest that cognitive deficits exist in early RR-MS, even when the disability is weak or absent.

A perda volumétrica cerebral ou atrofia é um importante índice de destruição tecidual e pode ser usada para apoio ao diagnóstico e para quantificar a progressão de diversas doenças com componente degenerativo, como a esclerose múltipla (EM), por exemplo. Nesta doença ocorre perda tecidual regional, com reflexo no volume cerebral total. Assim, a presença e a progressão da atrofia podem ser usadas como um indexador da progressão da doença. A quantificação do volume cerebral é um procedimento relativamente simples, porém, quando feito manualmente é extremamente trabalhoso, consome grande tempo de trabalho e está sujeito a uma variação muito grande inter e intra-observador. Portanto, para a solução destes problemas há necessidade de um processo automatizado de segmentação do volume encefálico. Porém, o algoritmo computacional a ser utilizado deve ser preciso o suficiente para detectar pequenas diferenças e robusto para permitir medidas reprodutíveis a serem utilizadas em acompanhamentos evolutivos. Neste trabalho foi desenvolvido um algoritmo computacional baseado em Imagens de Ressonância Magnética para medir atrofia cerebral em controles saudáveis e em pacientes com EM, sendo que para a classificação dos tecidos foi utilizada a teoria da entropia generalizada de Tsallis. Foram utilizadas para análise exames de ressonância magnética de 43 pacientes e 10 controles saudáveis pareados quanto ao sexo e idade para validação do algoritmo. Os valores encontrados para o índice entrópico q foram: para o líquido cerebrorraquidiano 0,2; para a substância branca 0,1 e para a substância cinzenta 1,5. Nos resultados da extração do tecido não cerebral, foi possível constatar, visualmente, uma boa segmentação, fato este que foi confirmado através dos valores de volume intracraniano total. Estes valores mostraram-se com variações insignificantes (p>=0,05) ao longo do tempo. Para a classificação dos tecidos encontramos erros de falsos negativos e de falsos positivos, respectivamente, para o líquido cerebrorraquidiano de 15% e 11%, para a substância branca 8% e 14%, e substância cinzenta de 8% e 12%. Com a utilização deste algoritmo foi possível detectar um perda anual para os pacientes de 0,98% o que está de acordo com a literatura. Desta forma, podemos concluir que a entropia de Tsallis acrescenta vantagens ao processo de segmentação de classes de tecido, o que não havia sido demonstrado anteriormente. / The loss of brain volume or atrophy is an important index of tissue destruction and it can be used to diagnosis and to quantify the progression of neurodegenerative diseases, such as multiple sclerosis. In this disease, the regional tissue loss occurs which reflects in the whole brain volume. Similarly, the presence and the progression of the atrophy can be used as an index of the disease progression. The objective of this work was to determine a statistical segmentation parameter for each single class of brain tissue using generalized Tsallis entropy. However, the computer algorithm used should be accurate and robust enough to detect small differences and allow reproducible measurements in following evaluations. In this work we tested a new method for tissue segmentation based on pixel intensity threshold. We compared the performance of this method using different q parameter range. We could find a different optimal q parameter for white matter, gray matter, and cerebrospinal fluid. The results support the conclusion that the differences in structural correlations and scale invariant similarities present in each single tissue class can be accessed by the generalized Tsallis entropy, obtaining the intensity limits for these tissue class separations. Were used for analysis of magnetic resonance imaging examinations of 43 patients and 10 healthy controls matched on the sex and age for validation of the algorithm. The values found for the entropic index q were: for the cerebrospinal fluid 0.2; for the white matter 0.1 and for gray matter 1.5. The results of the extraction of the tissue not brain can be seen, visually, a good target, which was confirmed by the values of total intracranial volume. These figures showed itself with variations insignificant (p >= 0.05) over time. For classification of the tissues find errors of false negatives and false positives, respectively, for cerebrospinal fluid of 15% and 11% for white matter 8% and 14%, and gray matter of 8% and 12%. With the use of this algorithm could detect an annual loss for the patients of 0.98% which is in line with the literature. Thus, we can conclude that the entropy of Tsallis adds advantages to the process of target classes of tissue, which had not been demonstrated previously.

O presente estudo discute o papel dos miRNAs na fisiopatologia molecular de Esclerose Múltipla Recorrente Remitente (EMRR). O estudo demonstrou que em linfócitos T CD4+ de pacientes com EMRR em surto ocorre a diminuição da expressão do miR-15a e do miR16-1 em contraposição ao aumento de seu gene alvo BCL-2, um importante gene regulador da apoptose. Esses achados sugerem a participação desses miRNAs no controle da apoptose na EM. Para explorar essa associação, foi analisado a expressão global de miRNAs nas subpopulações de linfócitos T de pacientes com EMRR no estágio de remissão. O resultado dessa análise determinou de forma inédita o aumento significativo da expressão de 9 miRNAs (miRNAs-16, miRNAs-20a, miRNAs-21, miRNAs-24, miRNAs-155, miRNAs-221, miRNAs-222, miRNAs-720 e miRNAs-1281) nos linfócitos T CD8+ de memória central. A análise in silico dos alvos desses miRNAs indicou que três vias canônicas, relacionadas à ativação da apoptose, eram enriquecidas com alvos preditos e validados experimentalmente desses miRNAs. Desse modo sugerimos a forte relação desses miRNAs no controle da apoptose nos linfócitos T dos pacientes com EMRR. A fim de aprofundar nossos estudos, selecionamos os miRNAs miR-21 e miR-24, para a realização de experimentos funcionais in vivo. Foi verificada a indução da expressão miR-21 somente nos linfócitos T CD4+ de modelo experimental da EM. Adicionalmente, experimentos in vitro demonstraram que a expressão do miR-21 e restrita as populações de células Th2 e Th17. Nesse caso, miR-21 parece ser regulado pelo fator de transcrição STAT3, sugerindo assim que o aumento da expressão do miR-21 verificada no modelo animal possa estar relacionada com a presença de linfócitos T CD4+ de perfil Th17 nesse tecido. Em resumo, o conjunto desses resultados demonstra a relevância dos miRNAs na fisiopatologia da EMRR, principalmente no controle da apoptose. / This study discusses the role of miRNA in the Molecular Pathophysiology of Relapse Remitting Multiple Sclerosis (RRMS). The study has shown that CD4+ lymphocytes from relapsed RRMS patients had lower expression of miR15a and miR-16-1 in contraposition of higher expression of the target gene BCL-2, a key regulator of apoptosis. These findings suggest the role of those on the control of apoptosis in MS. In order to explore this association, the global expression of miRNAs was analysed in T lymphocyte subpopulations from remission RRMS patients. The result of this analysis has demonstrated for the first time a significant higher expression of 9 miRNAs (miRNAs-16, miRNAs-20a, miRNAs-21, miRNAs-24, miRNAs-155, miRNAs-221, miRNAs-222, miRNAs-720 e miRNAs-1281) in central memory T CD8+ lymphocytes. In silico analysis of the miRNAs targets indicates that three canonical pathways related to the activation of apoptosis were enriched with predicted and experimental validated gene targets for those miRNAs. In this way, we suggest the strong relation of these miRNAs in the control of apoptosis in the lymphocytes from RRMS patients. In order to intensify our studies we selected miR-21 and miR-24 to perform in vivo functional experiments. It was verified miR-21 induction only in T CD4+ lymphocytes from MS animal model. Additionally, in vitro experiments have demonstrated that miR-21 expression was restricted to Th2 and Th17 cell populations. In this way, miR-21 seems to be regulated by the STAT3 transcription factor, thereby suggesting that the increase of miR-21 expression observed in vivo could be related with Th17 CD4+ present in this tissue. In summary, this set of results showed the relevance of miRNAs in the RRMS pathophysiology, mainly in the control of apoptosis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-06-01T13:56:25Z No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) Previous issue date: 2012-08-28 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A mitoxantrona é um agente antineoplásico da família das antracenodionas, capaz de reduzir o número de células T, suprimir a imunidade humoral e in vivo ativar células T supressoras. A Esclerose Múltipla (EM) afeta mais de um milhão de pessoas em todo o mundo, caracterizando-se por ser uma doença inflamatória crônica desmielinizante do sistema nervoso central, de natureza auto-imune, sendo, na maioria dos casos, grave e incapacitante. Além disso, a terapêutica atual para a EM freqüentemente tem efeitos insatisfatórios, mostrando-se ainda ineficaz em relação à sua cura e total recuperação dos pacientes em fase avançada. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, os medicamentos disponíveis para o tratamento da asma apenas controlam da doença e apresentam efeitos colaterais sistêmicos que, em geral, são observados com a utilização de doses elevadas por tempo prolongado. Dentro deste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito de uma série de derivados antraquinônicos análogos da mitoxantrona na modulação da resposta in vitro de macrófagos murinos ativados com lipopolissacarídeo e IFN-g, e verificar a ação na modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de alergia pulmonar (AP). Na etapa in vitro foi avaliada a citotoxicidade dos compostos e nos sobrenadantes da cultura foram quantificados os níveis de óxido nítrico. Na etapa in vivo foi investigado o uso do derivado O,O’-di-(3’-iodopropil)-1,4-dihidroxiantraquinona (CS56) na evolução da EAE induzida em camundongos C57Bl/6 através da aplicação do MOG35–55, e na modulação da AP e da exacerbação por vírus da AP, induzidas em camundongos BALB/c por inalação de alérgenos da poeira. Os resultados obtidos demonstraram que as modificações estruturais realizadas nos derivados antraquinônicos originaram análogos menos citotóxicos, com elevada capacidade de inibir a concentração de NO. Os dados obtidos in vivo indicam que o tratamento da EAE com o CS56 melhora o escore clínico da doença e isto pode ser correlacionado com uma redução na liberação de citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas no aumento de células no sistema nervoso central. Os resultados obtidos do modelo de AP demonstram que o tratamento com CS56 melhora o quadro respirátorio dos camundongos através da redução dos parâmetros da alergia pulmonar, como hiperresponsividade brônquica, hipersecreção de muco e infiltração de eosinófilos. Desta forma, os dados sugerem um papel imunomodulatório do derivado na EAE e na AP com potencial aplicabilidade terapeutica para a asma e a esclerose múltipla. / Mitoxantrone is an antineoplasic agent of the anthracenedione family, capable of reduce T cell numbers, suppress humoral immunity and in vivo activate suppressor T cells. Multiple Sclerosis (MS) affects about one million people worldwide, is characterized by an autoimmune chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and, in most cases, severe and disabling. Moreover, the current therapy for MS has often unsatisfactory effects, being still ineffective in relation to its healing and full recovery of patients in advanced stages. Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that affects approximately 300 million people worldwide. Currently, the treatment of asthma is intended to control the disease and the drugs used show systemic side effects that are generally observed with the use of high doses for long time. In this context, this study aimed to evaluate the effect of a series of anthraquinone derivatives, analogs of mitoxantrone, in the modulation of in vitro response of murine macrophages activated with lipopolysaccharide and IFN-g, and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and pulmonary allergy (PA). In the in vitro stage was evaluated the cytotoxicity of the compounds and the levels of nitric oxide produced. In the in vivo stage, the O,O’-bis-(3’-iodopropyl)-1,4-dihidroxyanthraquinone (CS56) derivative was investigated in the evolution of EAE induced in C57Bl/6 mice by applying MOG35-55, and in the modulation of PA and PA exacerbation by Rhinovirus, induced in BALB/c mice by inhalation of dust allergens. The results showed that the structural modifications performed on the anthraquinone derivatives produced less cytotoxic analogs with high ability to inhibit the NO concentration. The data obtained in vivo indicate that treatment of EAE with CS56 improves the clinical score of disease and this may be correlated with a reduction in the release of inflammatory cytokines and chemokines involved in the increase of cells in the central nervous system. The results of PA model demonstrate that treatment with CS56 improves respiratory mice by reducing the parameters of pulmonary allergy, such as bronchial hyperresponsiveness, mucus hypersecretion and infiltration of eosinophils. Thus, the data suggest an immunomodulatory role of the derivative in EAE and PA with potential therapeutic applicability for asthma and multiple sclerosis.

Orientador: Maria da Consolação Gomes Cunha Fernandes Tavares / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Educação Fisica / Made available in DSpace on 2018-08-07T22:27:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Furtado_OtavioLuisPivadaCunha_M.pdf: 274037 bytes, checksum: 531bcba9509dca55ae1e012c3dc2482c (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O presente trabalho buscou explorar a prática de exercícios resistidos por pessoas com esclerose múltipla. Seus principais capítulos foram estruturados em forma de artigo científico, visando facilitar a divulgação dos resultados obtidos. A partir do aporte de diversos estudos, realizados principalmente nas duas últimas décadas, são exploradas as implicações de programas com exercícios físicos para pessoas com esclerose múltipla em aspectos relevantes da doença como as alterações da força muscular, fadiga, espasticidade, depressão e a reação anormal ao calor. Somando-se isso a nossa experiência prática com pessoas com essa doença, apresentamos orientações de exercícios físicos para essa população. Por fim, apresentamos os resultados da aplicação de um programa com exercícios resistidos adaptados para um grupo de pessoas com esclerose múltipla, observando-se o nível de adesão e o impacto desse programa em aspectos funcionais desta população / Abstract: This work explored the practice of resistance exercises for people with multiple sclerosis. We sought to formulate the main chapters in a scientific paper format, so it would facilitate the publication of the study results. From a literature review, with articles mainly from the last two decades, we explored the implications of exercise programs for people with multiple sclerosis in relevant aspects such as muscular strength, fatigue, spasticity, depression and the abnormal reaction to the heat. Adding this to our practical experience with people with this disease, we present orientations of exercises to this population. Finally, we present the results of a program with adapted resistance exercises for a group of people with multiple sclerosis observing the level of adhesion and the impact of this program in functional aspects of this population / Mestrado / Atividade Fisica, Adaptação e Saude / Mestre em Educação Física

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-07-14T15:57:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) disertaçãomestradoalexbernardoposneuro2016.pdf: 1482621 bytes, checksum: 6077c9780a49008fbef291d8e14c99fb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-14T15:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) disertaçãomestradoalexbernardoposneuro2016.pdf: 1482621 bytes, checksum: 6077c9780a49008fbef291d8e14c99fb (MD5) Previous issue date: 2016-05-30 / Um aspecto crucial na gestão do cuidado para pacientes com Esclerose Múltipla está na identificação, manutenção e inclusão dos pacientes quanto a aderência ao tratamento. Objetivo: O objetivo desta dissertação foi investigar quais fatores sociodemográficos, clínicos e relacionados à terapêutica medicamentosa influenciam na adoção da prática da autoadministração de imunomoduladores em pacientes de EM e se tal prática resulta em maior adesão ao tratamento. Métodos: trata-se de estudo prospectivo, descritivo e exploratório com abordagem quantitativa. A amostra foi composta por 82 pacientes de EM atendidos em um Centro de Referência do Estado de Pernambuco. Os dados foram coletados através de entrevistas realizadas nos meses de março e abril de 2016. Os dados foram armazenados e analisados no SPSS -21. Para a análise de associação foram utilizados testes estatísticos que considerou significância estatística quando o valor de p< 0,05. Resultados: Apresentaram significância estatística positiva para adoção da prática da autoadministração foram: menor idade (p=0,021), maior escolaridade (p=0,006), permanecia na atividades acadêmicas e/ou profissionais (0,001), realizavam todas as doses prescritas do medicamento (p=0,001). Quanto a adesão ao tratamento as variáveis que apresentaram significância estatística positiva foram: permanecia na atividades acadêmicas e/ou profissionais (p=0,001), menor impacto da doença na qualidade de vida (p=0,042). Os paciente aderentes ao tratamento mudaram menos de imunomodulador (p=0,001). Conclusão: idade, escolaridade e ocupação podem torna-se barreiras para adoção da prática da autoadministração de imunomoduladores em pacientes de Esclerose Múltipla. A prática da autoadministração melhora a aderência ao tratamento, resultado em menor taxa de migração do immunomoduador e menor índice de falha terapêutica. / A crucial aspect of care management for patients with Multiple Sclerosis is the identification, maintenance and inclusion of patients and adherence to treatment. Objective: The aim of this work was to investigate which sociodemographic, clinical factors and related to drug therapy influence the adoption of the practice of selfadministration of immunomodulators in MS patients and the practice results in better treatment adherence.Methods: It is a prospective, descriptive study with a quantitative approach. The sample consisted of 82 patients with MS treated at a State of Pernambuco Reference Cente. Data were collected through interviews conducted in March and April 2016. Data were stored and analyzed using the SPSS -21. For association analysis statistical tests were used which considered statistically significant when the p value <0.05.Results: Showed positive statistical significance for adoption of the practice of self-administration were younger age (p = 0.021), higher education (p = 0.006) remained in academic activities and / or professionals (0,001), performed all prescribed doses of the drug (p = 0.001). The adherence to treatment variables that showed positive statistical significance were remained in academic and / or professional activities (p = 0.001), lower impact of disease on quality of life (p = 0.042). The adherent to treatment immunomodulator changed less (p = 0.001). Conclusion: age, education and occupation can become barriers to adoption of the practice of selfadministration of immunomodulators in multiple sclerosis patients. The practice of self management improves adherence to treatment, results in lower immunomoduador migration rate and lower treatment failure rate.

Orientador: Liana Maria Cardoso Verinaud / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-27T08:18:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zanucoli_FabiodosSantosMachado_M.pdf: 3072241 bytes, checksum: 66a7959825671f33da79f21f4dbeda55 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune que afeta o sistema nervoso central (SNC), provocando disfunções neurológicas em decorrência de desmielinização axonal, principalmente na substância branca dos órgãos do SNC. A doença acomete mais de 2 milhões de pessoas no mundo todo e não tem cura. As abordagens terapêuticas utilizadas com sucesso consistem na aplicação de anticorpos monoclonais, citocinas imunomoduladoras e fármacos antiinflamatórios. Ainda assim, tais estratégias são dependentes de produtos de alto custo e toxicidade. A utilização de fármacos antimaláricos no tratamento da Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE, modelo experimental de EM), como cloroquina e diidroartemisinina, tem apresentado resultados promissores na atenuação do quadro clínico dos camundongos; entretanto, os efeitos tóxicos dessas substâncias constituem um importante fator limitante para a utilização clínica. Neste sentido, o presente trabalho teve por objetivo caracterizar os efeitos terapêuticos da primaquina (PQ), um fármaco antimalárico análogo à cloroquina mas com toxicidade reduzida, na EAE emvcamundongos C57BL/6. Para tanto, camundongos foram tratados com PQ por via intraperitoneal (i.p.) por cinco dias consecutivos e os efeitos da administração direta foram avaliados sobre as subpopulações de linfócitos T esplênicos. Semelhantemente, camundongos portadores de EAE foram tratados com PQ como acima e o desenvolvimento da doença foi avaliado. Os resultados obtidos mostraram uma redução significativa na severidade da EAE em camundongos tratados com primaquina em comparação com animais pertencentes ao grupo controle. A melhora no quadro clínico se correlacionou com (i) aumento na expressão de genes de citocinas anti-inflamatórias e decréscimo na expressão de genes de citocinas inflamatórias, (ii) redução na ativação de micróglia e (iii) diminuição da reatividade glial no SNC de camundongos tratados com PQ em relação aos não tratados. Também se verificou um aumento na frequência de células T reguladoras em baços de camundongos tratados com PQ. Posteriormente, células T reguladoras (Treg, CD4+CD25+) e células T efetoras (CD4+CD25- ) foram isoladas de baços de camundongos tratados com PQ e transferidas adotivamente a camundongos portadores de EAE. Foi observada uma redução na severidade da EAE em camundongos recipientes de células Treg em comparação com camundongos recipientes de células T efetoras. De forma semelhante ao observado em camundongos tratados diretamente com PQ, a menor severidade da EAE se correlacionou com redução na expressão de mediadores inflamatórios e de reatividade glial no SNC. A capacidade imunossupressora de PQ foi avaliada também. Neste sentido, células dendríticas (DCs) diferenciadas a partir de precursores de medula óssea foram tratadas com PQ e avaliadas quanto ao seu perfil fenotípico e funcional. Observou-se uma redução na expressão de marcadores de maturação de DCs tratadas com PQ (DC-PQ) em comparação às células não tratadas (DC-PBS). A transferência adotiva de DC-PQ resultou na redução do quadro clínico de EAE. Os resultados obtidos nesse trabalho permitem concluir que a primaquina é um fármaco eficaz na atenuação dos sintomas da EAE por meio da modulação de componentes celulares e moleculares do sistema imune / Abstract: Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune chronic inflammatory disease that affects the central nervous system (CNS) causing neurological disorders arised from axonal demyelination, particularly in the white matter of the CNS organs. The disease affects more than 2 million people worldwide and still has no cure. The successfully used therapeutic approaches consist in the application of monoclonal antibodies, immunomodulatory cytokines and anti-inflammatory drugs. Still, such strategies are dependent on expensive and toxic drugs. The use of antimalarial drugs in the treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE, experimental model of MS), such as chloroquine and dihydroartemisinin, has shown promising results in attenuation of the clinical signs of mice; however, the toxic effects of these substances are an important limiting factor for clinical use. In this sense, this study aimed to characterize the therapeutic effects of primaquine (PQ), an antimalarial drug analog to chloroquine but with reduced toxicity, in EAE in C57BL / 6 mice. To this end, mice were treated with PQ intraperitoneally (i.p.) for five consecutive days, and the effects of direct administration were evaluated on spleen T lymphocyte subpopulations. Similarly, mice bearing EAE were treated with PQ as above, and disease development was evaluated. The results showed a significant reduction in the severity of EAE in mice treated with primaquine compared to animals in the control group. Amelioration of the clinical signs was correlated with (i) an increase in gene expression of anti-inflammatory cytokines and decrease in gene expression of inflammatory cytokines, (ii) reduction in microglia activation and (iii) the decreased CNS glial reactivity in mice treated with PQ compared to untreated group. There was also an increase in the frequency of regulatory T cells in the spleens of mice treated with PQ. Subsequently, regulatory T cells (Tregs, CD4+CD25+ ) and effector T cells (CD4+CD25-) were isolated from spleens of mice treated with PQ, and adoptively transferred to mice with EAE. It was observed a reduction in the severity of EAE in mice recipients of Treg cells compared to mice recipients of effector T cells. Similarly to what was observed in mice directly treated with PQ, the lower severity of EAE was correlated with a reduction in the expression of inflammatory mediators and glial reactivity in the CNS. The immunosuppressive capacity of PQ was evaluated as well. In this regard, dendritic cells (DCs) differentiated from bone marrow precursors were treated with PQ and assessed for phenotypic and functional profile. It was observed a reduction in the expression of DC maturation markers treated with PQ (DC-PQ) compared to untreated cells (DC-PBS). The adoptive transfer of DC-PQ resulted in the reduction of the clinical signs of EAE. The results of this work have shown that primaquine is an effective drug in ameliorating the symptoms of EAE through modulation of cellular and molecular components of the immune system / Mestrado / Imunologia / Mestre em Genética e Biologia Molecular

Este trabalho teve como objetivo principal investigar o desempenho das funções executivas (FEs), a relação com a velocidade de processamento da informação e com medidas subjetivas e fisiológica do estresse em indivíduos diagnosticados com Esclerose Múltipla (EM) com incapacidade leve e moderada, avaliada pela Expanded Disability Status Scale (EDSS). O primeiro estudo corresponde a uma revisão sistemática da literatura sobre o estresse e as FEs na EM. No segundo estudo, foram apresentados os dados da comparação entre grupos no desempenho FEs e as correlações entre a cognição e a velocidade de processamento da informação. Os grupos estudados foram: controles saudáveis (n = 35); EM com EDDS 3 (n = 37); EM com EDSS entre 4-6 (n = 32). O grupo de EM com EDSS entre 4-6 apresentou pior desempenho em controle inibitório e planejamento em comparação aos demais grupos, sendo que as correlações significativas entre a velocidade de processamento da informação e o desempenho das FEs estiveram mais presentes no grupo controle e de EM com EDDS 3. No terceiro estudo, foram apresentados dados das correlações entre as FEs e medidas de estresse através da percepção e do cortisol no grupo de controles saudáveis (n = 35) e de EM (n = 69). Os dados mostraram mínimas associações entre o cortisol, especialmente, no controle inibitório e a influência de baixos níveis de cortisol na resolução de problemas⁄flexibilidade cognitiva no grupo de EM em comparação ao grupo de controles saudáveis. Concluiu-se que o desempenho das FEs pode estar associado ao nível de incapacidade medido pela EDSS de indivíduos diagnosticados com EM, sendo que a velocidade de processamento da informação parece não estar associada, de forma significativa, às FEs de indivíduos com maior incapacidade. Na presente amostra, o estresse percebido não esteve associado às FEs, porém, níveis baixos de cortisol parecem prejudicar determinados subcomponentes executivos no grupo de EM. Dados da revisão sistemática mostraram uma associação indireta entre a percepção do estresse a o desempenho das FEs após diferentes intervenções. / The main objective of this study was to investigate the performance of executive functions (EF), the relationship with information processing speed and subjective and physiological measures of stress in individuals diagnosed with Multiple Sclerosis (MS); mild and moderate disability, evaluated by Expanded Disability Status Scale (EDSS). Initially, the literature on stress and EF in MS is systematically reviewed. In the second study, we present the data of the comparison between groups in the EF performance and the correlations between the cognition and the speed of information processing. The groups studied were: healthy controls (n = 35); MS with EDDS 3 (n = 37); MS with EDSS between 4-6 (n = 32). The MS group with EDSS between 4-6 had worse performance in inhibitory control and planning in comparison to the other groups, and the significant correlations between the information processing speed and the performance of the EF were more evident in the control and MS groups with EDDS 3. In the third study, data are presented on correlations between EF and stress measures through perception and cortisol in healthy controls (n = 35) and MS (n = 69). The data showed minimal associations between cortisol, especially the influence of low cortisol levels on inhibitory control and problem-solving-cognitive flexibility in the MS group compared to the healthy controls group. We concluded that the performance of EF may be associated with the level of disability measured by the EDSS of individuals diagnosed with MS, and the speed of information processing seems not to be significantly associated to the EF of individuals with greater disability. In the present sample, perceived stress was not associated with EF, but low levels of cortisol appear to impair certain executive subcomponents in the MS group. However, data from the systematic review showed an indirect association between the perception of stress and the performance of EF after different interventions.

Orientador: Valber de Albuquerque Pedrosa / Resumo: Introdução: a esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante e inflamatória, de etiologia autoimune, com componente degenerativo, comprometendo o sistema nervoso central. Nos últimos anos, muitos centros de pesquisa e tratamento de pacientes com EM estão voltando a atenção para os aspectos cognitivos e de volume cerebral. Objetivo: avaliar em pacientes com diagnóstico de EM as características clínicas, sociodemográficas, cognitivas e de neuroimagem, a fim de mensurar se há relação entre os aspectos cognitivos e de volumetria. Método: os participantes foram submetidos à avaliação da incapacidade funcional por meio do EDSS, a bateria do BICAMS (SDMT, CVLT-2 e o BVMT-R) para avaliação cognitiva e a um questionário para detecção de sintomas depressivos e de ansiedade. Os participantes realizaram exame de ressonância magnética de crânio e após quantificação do volume cerebral pelo MSmetrix. Resultados: foram incluídos no estudo 54 pacientes com EM. A amostra foi formada principalmente por mulheres e com faixa etária média de 36 anos de idade, com nível de escolaridade alta e média de EDSS de 1,6. Em relação à presença de sintomas depressivos, foi observado correlação estatisticamente significativa (p < 0,05) com o BICAMS e com a fadiga. O EDSS apresentou correlação negativa com o SDMT oral (p = -0,40) e o BVMT-R T1 (p = -0,28) e a coordenação motora demonstrou correlação negativa com SDMT oral (p = -0,57) e com CVLT-2 (p = -0,34). Além disso, percebemos uma correlação entre ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: multiple sclerosis (MS) is a demyelinating and inflammatory disease, of autoimmune etiology, with a degenerative component, affecting the central nervous system. In recent years, many research and treatment centers for patients with MS are turning their attention to cognitive and brain volume aspects. Objective: to evaluate the clinical, sociodemographic, cognitive and neuroimaging characteristics of patients diagnosed with MS, in order to assess whether there is a relationship between cognitive and volumetric aspects. Method: the participants underwent functional disability assessment using EDSS, BICAMS battery (SDMT, CVLT-2 and BVMT-R) for cognitive assessment and a questionnaire for detecting mood and anxiety disorders. The participants underwent a cranial magnetic resonance exam and afterwards the brain volume was quantified by MSmetrix. Results: 54 patients with MS were included in the study. The sample was formed mainly by women and with an average age of 36 years old, with a high level of education and an average EDSS of 1.6. Regarding the presence of depressive symptoms, a statistically significant correlation (p <0.05) with BICAMS and fatigue was observed. EDSS showed a negative correlation with oral SDMT (p = -0.40) and BVMT-R T1 (p = -0.28) and motor coordination showed a negative correlation with oral SDMT (p = -0.57) and with CVLT-2 (p = -0.34). In addition, we noticed a correlation between oral SDMT and cerebral volumetry, both total (p = 0,009920)... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ALEANDRO GERALDO ALVES.pdf: 687501 bytes, checksum: 815caf3ef15e76a3ef410c769760c097 (MD5) Previous issue date: 2011-08-11 / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a multifactorial disease that affects motor neurons. In most cases, the disease is sporadic, however, 5 to 10% of patients have a familial history (FALS). Among patients with FALS, 12 to 23% present with mutations in the SOD1 gene. Objectives: To present a systematic review about the mutations described in SOD1 gene in patients with FALS. Methods: The databases used in this study included PubMed, ISI Web of Science and Cochrane Library Virtual Health. After reading the abstracts, 71 articles were selected and systematically reviewed on this study. Results: The largest number of publications was found in 1997, and Japan was the country with the majority of published studies on the subject, with 23 articles. The majority of the mutations were described in éxons four and five of SOD1 gene, and A4V, I113T, I144F, D90A and L38V were the most commonly mutation described. More than 156 mutations in the SOD1 gene have been cataloged in patients with ALS-F and these data are deposited in ALS GENETICS ONLINE DATABASE, a database that contains specific information on mutations associated with amyotrophic lateral sclerosis. However, the articles reviewed in this study described 103 mutations. Conclusions: Several mutations in the SOD1 gene have been described in patients with ALS-F, however, the relationship between such mutations and the pathogenesis of ALS-F remains unclear, as well as the relationship between mutations and disease progression. Further studies are necessary in order to better explain such relationship. / A esclerose amiotrófica lateral (EAL) é uma doença multifatorial que afeta os neurônios motores. Na maioria dos casos, a doença é esporádica, entretanto, 5 a 10% dos pacientes apresentam história familiar (EAL-F). Dentre os pacientes com EAL-F, 12 a 23% apresentam mutações no gene SOD1. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão sistemática acerca das mutações descritas no gene SOD1 em pacientes com EAL-F. As bases de dados consultadas incluíram Pubmed, ISI Web of Science e Cochrane Biblioteca Virtual em Saúde. Após a revisão dos resumos, 71 artigos foram selecionados descrevendo mutações no gene SOD1 em pacientes com EAL-F. O ano que apresentou o maior número de publicações foi 1997 e o Japão foi o país que mais publicou sobre o assunto, aparecendo em 23 artigos. O maior número de mutações foi descrito nos éxons 4 e 5 do gene SOD1 e as mutações A4V, I113T, I144F, D90A e L38V foram as mais comumente citadas. Até o momento 156 mutações no gene SOD1 já foram catalogadas em pacientes com EAL-F e esses dados encontram-se depositados no ALS ONLINE GENETICS DATABASE, um banco de dados que contém informações específicas sobre mutações associadas à esclerose amiotrófica lateral. Entretanto, os artigos revisados neste estudo descrevem 103 destas mutações. As causas relacionadas às mutações no gene SOD1 permanecem incertas, assim como a relação entre tais mutações e a evolução da doença, portanto, muito ainda deve ser estudado acerca desse tema.