Les migrations internationales augmentent et l'Europe ne fait pas exception avec plus de 10% de la population de l'Union Européenne en 2014. Une question importante est le tabagisme des immigrés qui pourrait entraîner des risques de maladies liées au tabac différents de ceux des natifs des pays hôtes. Pourtant, on ne connait que très peu l'usage du tabac, qui est une cause évitable de cancer, et les maladies liées au tabac chez les immigrés en Europe. L'objectif général de cette thèse était d'étudier l'usage du tabac et le risque de cancers liés au tabac chez les immigrés. Les objectifs spécifiques étaient de : enquêter sur le tabagisme et ses déterminants chez les immigrés en France (étude pilote TOBAMIG), comparer l'incidence des cancers liés au tabac entre les immigrés et les natifs au Danemark, mettre ces résultats en contexte avec les connaissances actuelles, et suggérer un design d'étude sur le tabagisme et le risque de cancer lié chez les immigrés en France. L'étude pilote TOBAMIG a collecté des informations sur l'usage du tabac dans un échantillon d'immigrés, représentatif pour la plupart des caractéristiques démographiques. Avec des modifications, les résultats indiquent la faisabilité d'une étude à grande échelle en France. Au Danemark, le taux d'incidence des cancers liés au tabac chez les immigrés était inférieur à celui des natifs ; cependant, de grandes disparités ont été observées par site cancéreux et pays d'origine, suggérant en outre un rôle du tabagisme dans les pays d'origine des immigrés. Enfin, deux designs d'étude sont proposés, qui varient en fonction de la quantité d'information recherchée, afin de mieux comprendre le tabagisme des immigrés / International migration is increasing and Europe is no exception with immigrants accounting for more than 10% of the total European Union population in 2014. One pressing issue is tobacco use in immigrants as they may use tobacco differently from the natives of the hostcountry and this could result in differing tobacco‐related cancers (TRC) risks compared to those in the natives. However very little is known about tobacco use, a major avoidable cancer cause, and TRC in immigrants in Europe. The overall objective of this thesis was to investigate tobacco use and risk of TRC in immigrants. The aims were to: explore tobacco use and its determinants in immigrants in France (TOBAMIG pilot study), compare the burden of TRC between immigrants and natives in Denmark, put these results into context with current knowledge, and give guidance on how to set up a study on tobacco use and cancer risk in immigrants in France using the experience from the TOBAMIG pilot study. In the TOBAMIG pilot study information on tobacco use and its determinants was collected from a mixed sample of immigrants, suggesting a large‐scale study was in principle feasible, but modifications from the TOBAMiG approach were to be made. In Denmark, the overall TRC rate in immigrants was lower than that of the natives; however, large differences were observed by cancer‐site and by country of origin, suggesting that among other factors the smoking patterns from the immigrant’s country of origin have a primary role in the burden of TRC. Finally, with regard to a large‐scale study in France, two study designs are proposed, depending on the quantity of information sought, to better understand tobacco use in immigrants and risk of TRC

Les composés organiques carbonylés et les BTEX (Benzène, Toluène, Éthylbenzène et Xylènes) représentent une classe importante de composés organiques volatils dans l’atmosphère. Ils sont émis par des sources anthropogénique et biogéniques. Leur dégradation atmosphérique conduit à la formation d’ozone, de phooxidants et d’aérosols organiques affectant ainsi la qualité de l’air aux échelles locales et régionales ainsi que la santé humaine. Il est donc important de mesurer leurs concentrations et évaluer leur devenir atmosphérique. Dans la présente thèse, nous avons conduit une étude systématique qui a permis de mesurer les concentrations de ces composés et identifier leurs sources à Pékin (Juillet 2008-Août 2010) et évaluer l’importance des caractéristiques météo. Nous avons aussi mené des études sur la dégradation atmosphérique de trois formates (isoproyle, isobutyle et n-propyle) en utilisant la chambre de simulation atmosphérique d’ICARE (CNRS, Orléans). / Carbonyls and BTEX (Benzene, Toluene, Ethylbenzene, and Xylenes) represent an important class of VOCs (volatile organic compounds) in the atmosphere. They are emitted into the atmosphere through anthropogenic and biogenic sources. Their atmospheric degradation leads to the formation of ozone, photooxidants and organic aerosols affecting the air quality at the local and regional scales and human health. It is, hence, of importance to measure their atmospheric concentrations and investigate their fate. In the present thesis, we have conducted a systematic measurement study of carbonyls and BTEX in Beijing during the period of Jul 2008-Aug 2010 in order to evaluate their ambient levels, possible sources and the influence of characteristic weather conditions. In a separate work, we performed a series of experimental studies on the OH-initiated oxidation of isopropyl formate, isobutyl formate, and n-propyl isobutyrate using the ICARE-CNRS (Orleans) simulation chamber from which we derived the product yields. The data obtained are presented and discussed.

Dans cette thèse nous avons étudié, d'une part le théorème d'absorption limitepour des opérateurs de Schrödinger et de Dirac avec des potentiels oscillants. Lefait de considérer des potentiels oscillants est intéressant dans la mesure où ses opé-rateurs peuvent avoir des valeurs propres plongées dans le spectre continu (c'est lecas pour Schrödinger), ce qui est plutôt inhabituel et introduit de nouvelles di-cultés. L'étude du théorème d'absorption limite est très importante pour la théoriede la diffusion. Un intérêt particulier du sujet réside dans le fait que l'outil naturelpour procéder à l'étude en question, à savoir la théorie du commutateur de Mourre,ne s'applique pas. Une alternative récente a été développée par les co-directeurs dela thèse Thierry Jecko et Sylvain Golénia. Elle a été appliquée à un opérateur deSchrödinger avec potentiel oscillant. Il s'agit donc d'améliorer les résultats sur lesopérateurs de Schrödinger et de traiter le cas des opérateurs de Dirac. D'autre part,nous avons montré un résultat de type Helffer-Sjöstrand pour les opérateurs unitaires.Et pour finir, nous avons pu montrer l'existence des valeurs propre plongéespour l'opérateur de Dirac avec des potentiels relativement compact par rapport àl'opérateur de Dirac libre sur son spectre essentiel. / In this thesis, we have studied the limit absorption theorem for Schrödinger andDirac operators with oscillating potentials. Considering oscillating potentials is interestinginsofar as its operators can have of the eigenvalues plunged into the continuousspectrum (this is the case for Schrödinger), which is rather unusual and introducesnew dificulties. The study of the limit absorption theorem is very important for thetheory of diffusion. A particular interest of the subject lies in the fact that the naturaltool for the study in question, namely the Mourre switch theory, does not apply. Arecent alternative has been developed by the co-directors Thierry Jecko and SylvainGolénia. It has been applied to a Schrödinger operator with oscillating potential. Itis therefore a question of improving the results on the Schrödinger operators and oftreating the case of Dirac operators. Secondly, we have shown a Helffer-Sjöstrandformula for the unit operators and finally we have been able to show the existenceof the eigenvalues plunged for the Dirac operator with relatively compact potentialsrelative to the operator of free Dirac on its essential spectrum.

Dans un contexte d'inégalités socio-économiques marquées dans les risques d'accouchement prématuré, de mortinatalité ou de mortalité néonatale, notre objectif était de déterminer dans quelle mesure cette vulnérabilité impactait le devenir à court terme des enfants nés prématurés, d'étudier si l'amélioration des taux de survie observée ces deux dernières décennies bénéficiait de manière similaire à tous les niveaux socio-économiques, de décrire la prématurité dans les départements d'Outre-mer où la santé périnatale est plus défavorable que dans d'autres territoires. À partir des cohortes EPIPAGE nous avons montré que, bien qu'un niveau élevé de vulnérabilité soit associé à un risque augmenté de morbidité sévère chez les enfants survivants, c'est dans ce groupe que l'amélioration de la survie était la plus grande. / In a context of socio-economic inequalities supported in the risk of premature birth, stillbirth or neonatal death, our aim was to determine how this socio-economic vulnerability impacted on the short term outcome of preterm born infants , to study whether the improvement in survival rate and survival without severe morbidity observed over the last two decades in very premature infants was similar whatever the family socio-economic context and to describe the context of preterm birth in 2011 in the Département d'Outer-Mer (D.O.M) where perinatal health is less favorable than in other jurisdictions. From the EPIPAGE cohorts we showed that although a high level of vulnerability is associated with an increased risk of severe morbidity in survivor infants, it is in this group that improvement of the quality of survival over time is the greatest.

La miniaturisation est une voie d'intensification pour la mise en oeuvre de procédés limités par les transferts thermique ou massique. La particularité des appareils micro-structurés vient en premier lieu de l'impact favorable de la réduction de taille des appareils sur les aires spécifiques d'échange. Dans notre étude, nous avons également montré que la miniaturisation conduisait à des écoulements présentant des structures hydrodynamiques favorables au transfert de matière liquide-liquide : le confinement des gouttes engendre des cinétiques de transfert plus rapides qu'en appareils conventionnels. Nous avons aussi étudié le couplage entre transfert et réaction en micro-canal. L'ensemble de ce travail a montré que les corrélations traditionnellement appliquées conduisaient à de mauvaises prédictions des flux transférés à l'échelle micrométrique en système réactionnel ou non. La manière d'appréhender et de modéliser le transfert doit donc tenir compte du degré de confinement des écoulements liquide-liquide.

Comme pour toute pathologie, la survenue d’un cancer du sein est conditionnée par l’association de facteurs génétiques héréditaires et de facteurs environnementaux acquis. Les facteurs génétiques connus comprennent à la fois des mutations pathogènes rares induisant un risque élevé de développer un cancer du sein et des variants génétiques fréquents (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsables d’une faible augmentation du risque. L’ensemble des résultats de ce manuscrit plaide en faveur d’un impact majeur des facteurs génétiques constitutionnels à la fois en ce qui concerne le risque de développer un cancer du sein mais aussi en tant que déterminants du type de cancer du sein, voire du pronostic. La survenue d’un cancer du sein exprimant les récepteurs aux estrogènes et HER2-négatif est associée à 4 SNP introniques du gène FGFR2. Le pronostic des cancers du sein n’est pas associé aux variants impliquant un risque de développer un cancer. Quatre SNP indépendants sont associés à une évolution péjorative des cancers du sein triple-négatifs.La séquence d’événements qui mène du génome du patient à celui de la tumeur reste complexe, mal connue et probablement spécifique à chaque cancer comme l’illustrent les deux cas liés à des mutations germinales BRCA1/2 étudiés en deuxième partie de manuscrit. Le dernier travail permet de faire un lien vers la pratique clinique et rapporte une prévalence des mutations germinales BRCA1/2 d’environ 3% dans une cohorte prospective de patientes présentant un cancer du sein métastatique, non sélectionnées en fonction de leur âge, type de cancer ou antécédents familiaux. / As in any disease, the development of breast cancer depends on genetic hereditary factors and environmental acquired factors. Genetic factors of breast cancer involve rare pathogenic mutations with high risk of developing a breast cancer and frequent genetic variants (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsible for a low increase in the risk of cancer. The works presented in this manuscript show that germline genetic factors strongly determine the risk of developing a breast cancer, but also the subtype of breast cancer and may impact the prognosis. Estrogen-positive, HER2-negative breast cancer development is associated with 4 intronic SNP in FGFR2 gene. Breast cancer prognosis is not associated with variants conferring a risk of developing a breast cancer. Four independent SNP are associated with bad outcomes in triple-negative breast cancers.The way that leads from patient genome to tumor genome is complex, mainly unknown and probably different for each case, as illustrated in the two case reports involving BRCA1/2 germline mutations described in the second part of the manuscript. Last work is a clinical research trial and shows a prevalence of BRCA1/2 mutations of around 3%, in a prospective cohort with metastatic breast cancer patients unselected on their age, cancer type or family history.

Découvert en 1964, le virus d'Epstein-Barr appartient à la famille des gamma-herpèsvirus. Ce virus à ADN présente une forte prévalence (90% de la population adulte est infectée). Ce fut le premier virus identifié comme associé à des cancers (lymphome de Burkitt et d'Hodgkin, carcinome gastrique et de l'oropharynx). Ce virus a pour spécificité de posséder deux cycles distincts : latent et lytique (production de particules virales). Le facteur de transcription viral EB1 (ou Zebra) est un élément clé lors de l'initiation du cycle lytique et semble une cible importante pour l'élaboration de nouveaux traitements. Une première partie de ce travail concerne la caractérisation d'une protéine cellulaire (l'Ubinucléine) qui interagit et inhibe l'activité de EB1. Cette protéine voyage entre noyaux et jonctions serrées. Elle appartient à la famille des « NACos » (nuclear and adhesion complex components). La fonction de l'Ubinucléine n'est pas connue et sa protéomique quand elle est localisée dans les jonctions serrées, a été réalisée. Des études fonctionnelles montrent que l'Ubinucléine interagit avec plusieurs partenaires cellulaires, emprunte la voie d'endocytose dépendante de la clathrine et que sa localisation cellulaire (nucléaire ou dans les jonctions serrées) est affectée par la PKA. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à des molécules inhibitrices du facteur de transcription viral EB1. Après criblage à haut débit de composés chimiques (EMBL-Heidelberg), des tests in-vitro ont permis d'en sélectionner un pour des essais in-vivo. Ce composé chimique inhibe l'activité du facteur de transcription EB1 et bloque précocement la mise en place du cycle lytique dans des cellules de lymphome de Burkitt. Il semble donc intéressant d'améliorer l'efficacité et la spécificité de cette molécule. / Discovered in 1964, Epstein-Barr virus belongs to the Gamma-herpesvirus family. This DNA virus shows an important prevalence (90% of the adult population is infected). It was the first virus identified as associated with cancers (Hodgkin and Burkitt lymphomas, Gastric and oropharyngal carcinomas). It presents two distinct cycles: Latency and Lytic cycle (viral particle production). Viral transcription EB1 (or Zebra) is a key element for lytic cycle initiation and seems to be an important target for future treatment development. A first part of this work concerned the characterization of the cellular protein Ubinuclein that inhibits EB1 activity. This protein travels between nucleus and tight junctions. It belongs to the “NACos” (nuclear and adhesion complex components) protein family. Ubinuclein function is not known and its proteomic was performed when it was localized at tight junction. Next, functional studies showed that Ubinuclein interacts with various cellular partners and goes though the clathrin dependent endocytosis pathway. It's localisation (nuclear or at tight junction) changes with PKA activity. In the second part of this work, we focus on viral transcription factor EB1 inhibitors. After high-throughput screening of compounds (EMBL-Heidelberg), in-vitro assays allowed to select one molecule for in-vivo experiments. This compound inhibits the activity of the transcription factor EB1 and stops early lytic cycle establishment in Burkitt lymphoma cells. Further work needs to be done to increase efficacy and specificity of this molecule.

Les tumeurs gliales du cerveau et en particulier les glioblastomes sont des tumeurs de très mauvais pronostic. Les paramètres qui contrôlent des phénotypes comme l'agressivité, la migration, ou la chimio-résistance de ces tumeurs sont mal connus. Dans ce contexte tumoral, il est envisagé que les microARN (ARN non-codants d'une vingtaine de bases) soient des acteurs essentiels des phénomènes de modification phénotypique parce qu'ils sont capables d'orchestrer l'expression de nombreux gènes. Nous avons montré que les microARN sont des marqueurs tissulaires précieux pour le diagnostic permettant de différencier les deux types principaux de gliomes à partir de prélèvements tumoraux. Nous avons aussi observé que plusieurs microARN sont, en outre, sécrétés par les cellules gliales saines ou cancéreuses au sein de microvésicules appelées exosomes. Le contenu en ARN de ces exosomes a été caractérisé par analyse moléculaire transcriptomique (ARN messagers et microARN) par techniques d'hybridation sur puces à ADN Affymetrix. Les profils ARN exosomaux sains et cancéreux sont distincts, mais ils ne reflètent pas intégralement le profil ARN des cellules dont ils sont issus. Des conditions de stress hypoxique ou l'utilisation de composés pharmacologiques (GW4869 et 5-aza-2'-désoxycitidine) n'affectent pas la quantité d'exosomes produite par la lignée de glioblastome (U87) en culture. Les profils ARN sont cependant modifiés, et le contenu des exosomes produits semble donc être un mécanisme actif et régulé. Enfin, des exosomes cancéreux incubés avec des cellules saines ont très peu d'effet sur le phénotype de celles-ci. Les microARN tissulaires et exosomaux seraient donc des acteurs importants de la physiopathologie du gliome et de sa progression, dont les rôles restent encore à préciser. / Brain glial tumors, and particularly glioblastomas, are tumors with a very bad prognosis. Nowadays, parameters that control aggressiveness, migration or chemo-resistance are poorly known. In this tumor context microRNAs (20 base-long non-coding RNAs) are thought to be essential actors of phenotypic-modification phenomenons as they are able to control the expression of numerous genes. We showed that microRNAs are precious diagnosis tissular markers helping in differentiating two principal tumor types from tissular samples. We also observed that several microRNAs are secreted by glial cells in microvesicles called exosomes. The exosomes RNA content was characterized by molecular transcriptomic analysis (messenger RNAs and microRNAs) using Affymetrix hybridization techniques. The healthy and cancerous exosomal RNA profiles are distinct but do not reflect the RNA profile of the cells they are derived from. Oxygen stress conditions, or use of chemical drugs (GW4869 or 5-Aza-2'-deoxycitidine), do not affect the quantity of exosomes produced by the culture cell line of glioblastoma U87. Nevertheless, the RNA profiles are modified and contents of exosomes produced seem to be controled by an active and regulated mechanism. Finally, cancerous exosomes incubated with healthy cells have a very restrain effect on their phenotypes. Thus tissular and exosomal microRNAs might be important actors of the glioma physiopathology and progression, which roles remain to be defined in detail.

La problématique centrale de la thèse est l'évaluation de l'impact de démarches utilisant la formulation de scénarios et de personnages sur les phases d'expression des besoins en conception innovante. La méthodologie de recherche mise en œuvre est une démarche empirique qui s'appuie sur l'analyse de situations de conception. Au cours du doctorat, un protocole expérimental mis en œuvre a été dupliqué trois fois dans des laboratoires partenaires. Cette recherche aboutit à un mémoire de thèse qui présente plusieurs contributions : La première contribution se situe autour de la méthodologie de recherche proposée. Le protocole d'étude empirique mis en place est original, il s'appuie sur l'état de l'art des réflexions de la communauté et sur ces démarches de recherche, et proposes des éléments nouveaux à cette réflexion en conciliant approches quantitatives et qualitatives. La seconde contribution porte sur la caractérisation de l'impact des méthodologies étudiées sur la construction d'une représentation partagée du problème de conception et de la formalisation des exigences de conception. Enfin la troisième contribution porte sur l'analyse des interactions dans les activités de conception étudiées. Les analyses identifient et qualifient les impacts des méthodes étudiées sur le contenu des interactions dans les phases amont de la conception. / In this study, we are more concerned with the early stages of the new product design: the product definition phase. The fundamental purpose of this phase is to gather right kind of information in a way that allows the formalization of stakeholder needs into a set of requirements. Literature review on this phase shows the difficulty to elicit needs of so called intended users and have a shared understanding of their requirements between design actors. To overcome these obstacles, support methods can be used. However, the appropriateness and effectiveness of the various methods is unknown. Our assumption in this research project is that scenarios and personas can be used as support methods to handle above-mentioned obstacles. An experiment is designed and conducted in a laboratory environment in order to test this assumption. The question of whether they have an impact on the creation of shared understanding between design actors is discussed under two sub-categories: perspective clarification and convergence to a common perspective. On the other hand, their impact on the elicitation of the intended user requirements is observed under three sub-categories: requirement elicitation, capture of the design rationale and creation of the empathy. Some qualitative and quantitative indicators are proposed to evaluate these impacts. Based on the analysis of seven observed collaborative design sessions, the findings of research study are discussed. The results points out that the major impact of these methods is that they evoke empathy for the intended users. In the groups that these methods are used the discussions are also richer regarding to the number of different needs are addressed. Moreover, these methods are also promising to keep the trace of design rationale. However design actors have tendency to accept them just as communication support, rather than documentation one. As a communication support they help design actors to clarify their arguments, to negotiate and to take decisions. However, the findings were not adequate to conclude that they have a significant impact on the perspective clarification and convergence. Hence, the main contribution of this research lies from one part in the evaluation of the impacts of these methods in requirement elicitation activity. And, in other part description of a research approach, which guides the experimental study in engineering design.

L'utilisation du sévoflurane comme hypnotique par voie inhalée pour sédation en réanimation est restée pendant longtemps confidentielle et ce pour deux raisons principales : l'antériorité de l'utilisation et donc la connaissance parfaite des protocoles par voie intraveineuse (benzodiazépines ou propofol) ainsi que l'adéquation des respirateurs aux protocoles d'anesthésie et non à la sédation. L'apparition de l'Anaesthetic Conservating Device (AnaConDa ou ACD), en se substituant à l'échangeur de chaleur et d'humidité sur le circuit respiratoire a permis le développement de protocoles de sédation utilisant les gaz halogénés à de faibles doses sur des périodes beaucoup plus longues que celles définies par son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en anesthésie. Du fait de ses propriétés (faible volume de distribution, cinétique rapide, protection cardio-vasculaire) le sévoflurane est préféré aux protocoles intraveineux dans certaines indications. Ainsi, le CHU de Clermont-Ferrand s’est porté promoteur d’une étude clinique étudiant l’influence de longues périodes d’administration avec le filtre AnaConDa sur le comportement cinétique du gaz et la tolérance rénale des patients traités. Nous avons développé une méthode de dosage plasmatique par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse du gaz et de son métabolite et établi un protocole d'étude des paramètres pharmacocinétiques les plus déterminants de cette administration. 12 patients ont été inclus dans l'essai clinique. Les paramètres pharmacocinétiques calculés montrent que cette administration ne semble pas modifier la cinétique du sévoflurane par rapport à une administration classique du gaz sur de plus courtes périodes. Par ailleurs, la tolérance rénale des patients inclus est bonne. Ces résultats sont à confirmer par l'étude d'un plus grand nombre de patients en prenant en compte les populations particulières de malades tels que les obèses ou les insuffisants rénaux. / No abstract available