De plus en plus d’études suggèrent un rôle important du métabolisme énergétique dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ainsi, une intolérance au glucose, une résistance à l’insuline et un hypermétabolisme lipidique sont très souvent retrouvés chez les patients et dans les modèles animaux de SLA. Cependant, les bases cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces altérations restent largement méconnues. Une récente étude menée dans un modèle souris de SLA, indique qu’un dysfonctionnement de la pyruvate déshydrogénase (PDH) induirait, dans les muscles rapides, un déséquilibre des voies cataboliques vers une utilisation privilégiée des lipides, et non plus du glucose. Dans ce contexte, nous avons voulu évaluer dans quelles mesures un programme ciblé d’exercice physique pourrait réorienter les voies métaboliques vers une utilisation privilégiée du glucose dans les souris SOD1(G93A), modèle de SLA. Nous avons comparé les effets de deux types d’entraînement, l’un basé sur un exercice de course de faible intensité, assimilable à un exercice d’endurance, l’autre basé sur un exercice de nage à forte intensité, assimilable à un exercice de force/résistance. Contrairement à la course, l’exercice de nage réduit significativement l’intolérance au glucose, augmente le taux sanguin de lactate et le stockage lipidique dans les adipocytes. Dans le muscle rapide tibialis, touché très précocement par la maladie, nous mettons en évidence une altération de l’expression de GLUT4, transporteur musculaire majeur du glucose, et de la glyceraldehyde-3 phopshate deshydrogenase (GAPDH), une enzyme clé de la glycolyse. Ces altérations moléculaires sont retrouvées dans des biopsies musculaires de patients SLA. L’entraînement à la nage des souris SLA stimule l’expression de GLUT4 et de GAPDH, grâce à la réactivation de processus d’autophagie, et réactive les enzymes du métabolisme aérobie, telles que la citrate synthase, enzyme du cycle de Krebs, et la cytochrome oxydase, appartenant à la chaîne respiratoire mitochondriale. L’ensemble de ces données indique qu’un exercice bien calibré peut améliorer le métabolisme énergétique dans un contexte de SLA, et ouvre la voie à une utilisation de l’exercice physique en complément d’une potentielle modulation pharmacologique de la PDH chez les patients. / The use of physical exercise as an intervention for alleviating symptoms in Amyotrophic-Lateral-Sclerosis (ALS) is debated. We have reported that swimming based exercise sustained motor function, induced a significant neuroprotection and extended SOD1(G93A) ALS mouse lifespan in contrast to running based exercise. Because exercise types are expected to differentially alter, in trained skeletal muscles, the energy metabolism, whose defects have been very recently linked to ALS-induced motor-neuron death, we compared the impact of either a daily swimming- or running-based training on several metabolic indicators in ALS mice. We indicate that, unlike running, the swimming-based training of ALS mice led to a significant increase in lipogenesis and glucose tolerance, and reverse the metabolic switch affecting fast-twitch muscles. Besides, our data highlighted detrimental-side effects of the running-based training that further shifted the energetic status towards a more oxidative metabolism. Thus, the present data outline the paramount importance of the choice of the exercise type when designing rehabilitation protocols for ALS patients.

Les maladies métaboliques sont en pleine expansion dans nos sociétés actuelles et constituent un enjeu de santé publique majeur. Les antécédents familiaux, l'environnement et les habitudes de vie de l'individu vont jouer un rôle dans la susceptibilité à certains de ces désordres métaboliques. Sur la base de données épidémiologiques, un lien a été établi entre environnement durant les premières phases de la vie et survenue de pathologies à l'âge adulte conduisant au concept de DOHaD. L'objectif de ce travail était d'étudier, à partir d'un modèle murin, les conséquences de l'exercice physique quotidien de la mère pendant la gestation ou la lactation sur la composition corporelle, la fonction pancréatique et la gestion des substrats énergétiques de la descendance à plus ou moins long terme. L'entraînement maternel avant et pendant la gestation est associé à des modifications de la structure et de la fonction du pancréas de la descendance et semble modifier sa gestion des substrats énergétiques à tous les âges. L'exercice de la mère est également associé à une moindre prise de poids de la descendance et limite sa prise de masse grasse lorsqu'elle est soumise à un régime gras et sucré. L'exercice physique de la mère durant la lactation va modifier la composition du lait et la fonction pancréatique de la descendance. Cependant, il est associé à une augmentation du poids corporel de la descendance adulte mais semble la protéger contre l'insulino-résistance induite par la séparation maternelle. La pratique d'un exercice physique quotidien pendant la gestation et/ou la lactation semble donc modifier le développement et la maturation de certains organes (pancréas, tissu adipeux, foie, muscle squelettique) de la descendance ainsi que sa gestion des substrats énergétiques. Les conséquences de cet entraînement maternel sur la descendance vont être plus ou moins bénéfiques selon son âge et selon son environnement nutritionnel. Ce travail de thèse vient compléter les travaux menés dans le cadre des DOHaD et renforce l'idée que l'environnement lors des premières phases de la vie va avoir des conséquences à plus ou moins long terme sur la santé de l'individu. / Prevalence of metabolic diseases is growing up in our modern societies and constitutes a major public health concern. Family history, environment and lifestyle play a role in the susceptibility to several metabolic disorders. Based on epidemiological data, a link has been established between the environment during the first stages of life and diseases occurrence in adulthood leading to the concept of DOHaD. The aim of this work was to study, using a murine model, the effect of daily maternal exercise during gestation or lactation on offspring body composition, pancreatic function and energy substrates handling on a short- and a long-term basis. Maternal training before and during gestation is associated with changes in offspring pancreas structure and function and in energy substrates handling at all ages. Maternal exercise also decreases offspring body weight gain and fat mass gain when exposed to a high-fat/high sucrose diet. Maternal physical exercise during lactation modifies milk composition and offspring pancreatic function. However, it is associated to an increase in offspring body weight in adulthood but seems to protect against the insulin resistance induced by maternal separation. In conclusion, daily physical exercise during gestation and/or lactation modifies offspring organs development and maturation (such as pancreas, adipose tissue, liver, skeletal muscle) and its energy substrates handling. Maternal training consequences on offspring can be either beneficial or deleterious depending on its age and on its nutritional environment. This work is complementary to studies conducted in the framework of the DOHaD concept and strengthens the idea that the environment during the first stages of life will have short- to long-term impacts on the health of the individual.

Les accidents vasculaires cérébraux sont la première cause mondiale d'handicap et l'athérosclérose en est le principal facteur. Cette pathologie, liée à une mauvaise prise en charge du cholestérol pourra avoir des conséquences plus pernicieuses comme la fragilisation des unités cérébrovasculaires qui, combinée à une inflammation systémique et locale, peut entraîner d'importantes répercussions cérébrales.Pour être au plus proche de l'humain nous avons utilisé des modèles animaux murins et primate non-humain (PNH) âgés sous régime gras. Une approche translationnelle avec suivi longitudinal de biomarqueurs sanguins et d'imagerie combinée à la caractérisation tissulaire de l'inflammation a été effectuée pour tenter d'élucider les spécificités de la réponse inflammatoire dans la paroi vasculaire des grosses artères et le tissu cérébral.Nous avons montré que chez des souris ApoE-/- âgées l'exercice physique peut contrecarrer les effets délétères d'un régime gras lorsque l'apport calorique est contrôlé mais plus lorsqu'il ne l'est pas. La dégradation de la barrière hémato-encéphalique pourrait expliquer l'inflammation observée in vivo et confirmée par l'analyse tissulaire. L'étude des PNH a montré l'intérêt d'associer imagerie multimodale et dosages sanguins dans la stratification du risque cardiovasculaire ainsi que l'importance d'associer des marqueurs métaboliques, inflammatoires et anti-inflammatoires.Nous avons montré l'intérêt de contrôler les apports caloriques pour bénéficier des effets protecteurs de l'exercice sur l'athérosclérose et l'importance d'avoir une vue globale du patient pour une stratification individuelle précise du risque cardio et cérébrovasculaire / Stroke is the leading cause of disabilities worldwide and is mainly caused by atherosclerosis. But this is not the only risk for patients. Indeed, as this pathology is due to a lack of circulating cholesterol management and could lead to more pernicious outcomes such as cerebrovascular units disorganization whom, when combined with systemic and local inflammation can result in serious brain aftermath.Aged murine and non-human primate (NHP) animal models under high cholesterol diet were used to be closest to the human pathology. A translational approach with longitudinal follow-up of circulating and imaging biomarkers combined with a tissular characterization of inflammation was performed in order to elucidate the specificities of the inflammatory response in vascular wall of large vessels and brain tissue.We showed that in old ApoE-/- mice exercise can counterbalance deleterious effects of high fat diet when caloric intake is controlled but no longer when food is given ad libitum. The leakage of blood-brain barrier might explain the neuroinflammation observed in vivo and confirmed by tissular analysis. The study on NHP showed the interest of combine multimodal imaging with blood dosage for cardiovascular risk stratification and the importance of associating metabolic, inflammatory but also anti-inflammatory markers.We highlighted the importance of controlling calories intake in order to benefit of protective effects of exercise on atherosclerosis and the relevance of having an overview of the patient’s status for an accurate individual stratification of cardio and cerebrovascular risk

Les traumatismes au genou, tels que les ruptures du ligament croisé antérieur, sont particulièrement fréquentes lors de la pratique d’un sport ou d’une activité physique. La conséquence à moyen ou long terme est l’apparition d’une arthrose précoce. Si l’activité physique peut être indirectement la cause du développement de cette pathologie, elle constitue également une forme de thérapie non pharmacologique. Les effets de l’exercice seront étudiés aussi bien chez l’homme que chez l’animal, à différents stades du développement de l’arthrose sur des paramètres variés. La gonarthrose est une maladie qui se caractérise par de nombreuses modifications des structures de l’articulation du genou. Ainsi, l’os sous chondral est particulièrement implique dans l’initiation ou la progression de l’arthrose. Les méthodes de diagnostic classiquement employées seront complétées par l’analyse de l’organisation des travées osseuses, par l’analyse de la densité minérale osseuse, par l’analyse microscopique de l’ostéocyte et des lacunes dans lesquelles il se trouve. Nos résultats démontrent que l’exercice a des effets positifs sur l’os sous chondral avec un meilleur contrôle de la minéralisation probablement via une augmentation de la viabilité des ostéocytes. / Knee injuries, such as anterior cruciate ligament rupture, occur frequently in sport or exercise. Mid-term or long-term consequence is an early osteoarthritis. If physical activity can be indirectly the cause of development of this disease, it is also a form of non-pharmacological therapy. The effects of exercise will be studied both in humans and animals at different osteoarthritis severity stages on various parameters. Knee osteoarthritis is a disease that is characterized by many changes in the structure of the joint. Thus, the subchondral bone is particularly involved in the initiation or progression of osteoarthritis. Diagnostic methods usually employed, will be complemented by the analysis of trabecular bone organization, analysis of bone mineral density, microscopic analysis of osteocytes and their lacunae in which they are embedded. Our results show that exercise has positive effects on subchondral bone with better control of the mineralization probably through an increase in the viability of osteocytes.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire, auto-immune, chronique et systémique avec la présence d’arthrites et synovites périphériques. Une autre conséquence sévère de la maladie et de ses traitements est la présence d’une rigidité artérielle élevée précoce, par conséquent une haute incidence de problèmes cardiovasculaires pour les sujets atteints. La pratique d'exercices physiques (EP) est reconnue comme une des thérapies non-pharmacologiques les plus efficaces pour lutter contre le risque cardiovasculaire. Cependant la population PR présente un bas niveau de pratique d’activité physique et les programmes d’EP sont rarement proposés dans la prise en charge thérapeutique de ces patients. Pour dépasser cette problématique l’association de la cryothérapie à un programme d’EP adapté semble être une stratégie intéressante. L’objectif de ce travail était de concevoir et de tester un programme d’EP associé à de la cryothérapie adapté aux patients PR afin de lutter contre le risque cardiovasculaire.A partir d’une revue systématique, nous avons montré le caractère lacunaire de la littérature en termes de programme d’EP associé à de la cryothérapie pour des patients PR, le manque de consensus sur les méthodes utilisées aussi bien pour le type d’EP à proposer que pour les méthodes de cryothérapie et les températures employées. Face à cette situation, nous avons proposé plusieurs études préliminaires afin de déterminer les modalités d’exercice et de cryothérapie les plus appropriées pour définir un programme simple, efficace et adapté aux patients PR. Ces travaux ont été réalisés d’une part avec des sujets sains et d’autre part avec des patients PR. Nous avons également entrepris de mieux définir les conditions d’utilisation de la vitesse de propagation de l’onde de pression pour traduire la rigidité artérielle, afin d’utiliser cette dernière comme un marqueur des effets de nos propositions de programme d’EP sur le risque cardiovasculaire. Enfin nous avons tenté d’évaluer quels pouvaient être les freins à la pratique d’EP pour ces patients afin de pouvoir les prendre en compte et les contourner dans la mise en place de nos propositions. Les principaux résultats de nos travaux nous ont permis de définir les caractéristiques d’un programme d’EP associé à de la cryothérapie pour des patients PR afin d’agir sur leur rigidité artérielle.Ce programme, intitulé Prexcrim, a été mise en œuvre avec un groupe de patients atteints de PR. Les premiers résultats que nous avons obtenus confirment la faisabilité de nos propositions et la bonne tolérance des patients. Aucune sortie de l’étude ou effet secondaire a été observé. A ce stade des inclusions et de l’analyse des résultats, il semble que le programme d’EP proposé permette de modifier la rigidité artérielle en particulier des patients qui présentaient une rigidité artérielle élevée au départ. Il n’a pas été observé d’aggravation de la maladie ou du syndrome inflammatoire ce qui semble renforcer l’intérêt de la méthode de cryothérapie proposée. Les inclusions qui se poursuivent permettront sans doute d’affiner ces premières interprétations.En conclusion, notre travail a permis de combler une partie des lacunes constatées dans la littérature en termes de lutte contre le risque cardiovasculaires accru constaté chez les patients PR. Notre approche a permis la réalisation d’un programme simple et facile d’EP associé à de la cryothérapie, dont les premiers résultats répondent aux attentes fixées. Les premières analyses que nous avons réalisées montrent que les principes d’individualisation et de progressivité seront certainement à améliorer pour optimiser les effets du programme. / Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory, autoimmune, chronic and systemic disease with the presence of arthritis and peripheral synovitis. Another severe consequence of the disease and its treatments is the presence of early high arterial stiffness, hence a high incidence of cardiovascular problems for the subjects with RA. The practice of physical exercises (PE) is recognized as one of the most effective non-pharmacological therapies against the cardiovascular risk. However, the RA population has a low level of physical activity and PE programs are rarely offered in the therapeutic management of these patients. To overcome this problem, the association of cryotherapy to an appropriate PE program seems to be an interesting strategy. The objective of this work was to design and test a PE program associated with cryotherapy adapted to patients with RA in order to fight against the cardiovascular risk.From a systematic review, we have shown the lack of the literature in terms of PE program associated with cryotherapy for patients with RA, the lack of consensus on the methods used for both the type of PE to be proposed and the cryotherapy methods and temperatures employed. Consequently, we have proposed several preliminary studies to determine the most appropriate exercise and cryotherapy modalities for defining a simple, effective and suitable program. These works were carried out firstly in healthy subjects and after in patients with RA. We have also undertaken to better define the used conditions of the pulse wave velocity to interpret arterial stiffness and use it as a marker of effects of our PE program on cardiovascular risk. Finally, we tried to evaluate what could be the obstacles to the practice of PE for these patients, to consider and overcome them in the implementation of our proposals. The main results of our works allowed us to define the characteristics of a PE program associated with cryotherapy for patients with RA to act on their arterial stiffness.This program, entitled Prexcrim, was implemented with a group of patients with RA. The first results confirmed the feasibility of our proposals and the good tolerance of patients. No study output or side effect was observed in the patients. At this stage of inclusion and analysis of the results, it appears that the proposed PE program allows for changes in arterial stiffness, particularly for patients with high arterial stiffness. It was not observed exacerbation of the disease or inflammatory syndrome, which seems to reinforce the interest of the proposed cryotherapy method. The inclusions that continue will undoubtedly refine these first interpretations.In conclusion, our work proposes some responses about the lack in terms of the fight against the increased cardiovascular risk observed in patients with RA. Our approach allowed the realization of a simple and easy PE program associated with cryotherapy. The first results meet our expectations. The first analyzes shown that the principles of individualization and progressivity need to be improved to optimize the effects of the program.

L'arthrite juvénile idiopathique (AJI) est une maladie rare chronique caractérisée par une inflammation persistante qui se manifeste par des douleurs articulaires, le gonflement des articulations et la limitation des mouvements articulaires. La fatigue et les douleurs entraînent une diminution de l'activité physique et une sédentarité accrue. Ce manque d'activité physique a pour conséquence une altération de la qualité de vie et une aggravation de la fatigue chronique, des troubles de l'humeur et des troubles métaboliques chez ces enfants. Les études sur les programmes d'exercices physiques montrent que l'exercice physique est bénéfique pour cette population. Mais les mécanismes d’action permettant de comprendre comment elle améliore la qualité de vie et la santé de l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique sont encore mal connus. Notre objectif était d’explorer la réponse physiologique à l’exercice des enfants et adolescents atteints d’arthrites juvéniles idiopathiques. Nous nous sommes intéressés principalement au métabolisme énergétique à l’exercice et à la fonction musculaire chez ces enfants. Nous avons étudié l’impact de la pathologie, des traitements par anti-TNF-α et de l’activité de la maladie sur ce métabolisme. Ensuite, nous avons étudié la sécrétion induite par l’exercice des myokines telles que l’IL-6 et les calgranulines en post exercice immédiat et dans les 24h suivant l’exercice. / Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a rare chronic inflammatory disease characterized by persistent inflammation that is manifested by joint pain, swelling of the joints and limitation of range of motion. Fatigue and pain are the most frequent complaints in patients with JIA, lead to a decline in physical activity and a sedentary lifestyle of these children. This lack of physical activity results in impaired quality of life and worsening of chronic fatigue, mood disorders and metabolic disorders in these children. Studies of exercise programs show that exercise is beneficial for this population. But the mechanisms of action to understand how it improves the quality of life and health of children with juvenile idiopathic arthritis are still poorly understood. Our aim was to explore the physiological response to exercise in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis. We focused primarily on energy metabolism to exercise and muscle function in these children. We looked at the impact of the pathology, anti-TNF-α treatments and the activity of the disease on this metabolism. Next, we adressed the exercise-induced secretion of myokines such as IL-6 and calgranulins in immediate post exercise and within 24 hours after exercise.

L'hypoventilation alvéolaire chronique est considérée comme un marqueur d'évolution péjorative de différentes pathologies respiratoires. Cependant, son rôle physiopathologique dans différentes dysfonctions systémiques n'a pas été étudié de manière convaincante. Cette thèse avait pour but d'investiguer les conséquences de l'hypoventilation alvéolaire modérée au cours de l'insuffisance respiratoire chronique restrictive et les effets de son traitement par ventilation non-invasive.<br /> Nous avons montré que des patients affectés d'un syndrome obésité-hypoventilation (SOH) avaient une fonction endothéliale plus sévèrement altérée et une inflammation systémique plus importante que les patients obèses simples. La PaCO2 était corrélée à la dysfonction endothéliale (Borel et coll, manuscrit en préparation). Nous avons observé que la proportion d'hypoventilation en sommeil paradoxal, chez les sujets SOH, était associée à une réponse ventilatoire au CO2 abaissée et une somnolence diurne excessive. Pour la première fois, nous avons constaté que la ventilation non invasive nocturne améliorait la vigilance diurne objective (Chouri-Pontarollo et coll, Chest 2007). Nous menons actuellement la première étude randomisée du traitement des patients porteurs d'un SOH par VNI versus observation pendant un mois. L'analyse intermédiaire montrait qu'un mois de VNI nocturne chez les patients SOH améliorait la PaCO2 diurne, la capacité pulmonaire totale, la structure du sommeil, cependant aucun paramètre cardiovasculaire et métabolique n'était modifié. <br />Chez des patients insuffisants respiratoires chroniques pariéto-restrictifs, la VNI utilisée au cours d'un exercice aigu, augmentait la ventilation et améliorait la tolérance à l'effort (Borel et coll, Resp Med 2008). Chez ces mêmes patients, un réentrainement à l'effort sous VNI n'apportait pas de bénéfices additionnels par rapport à un réentrainement en ventilation spontanée sauf chez les patients les plus sévères. Ces derniers, amélioraient leur périmètre de marche et leur qualité de vie. Leur fatigue en particulier était améliorée s'ils s'étaient réentraînés sous VNI (Borel et coll, Am Journal of physical med and rehab, 2008, soumis). <br />Enfin, nous avons analysé l'impact des fuites intentionnelles des masques de VNI sur la performance des appareils de VNI bi-pressionnels. L'augmentation des fuites intentionnelles diminuait les capacités des appareils à atteindre et maintenir la pression de consigne. Ceci pouvait conduire à une diminution du volume délivré au patient, en particulier pour des fuites intentionnelles supérieures à 40 L.min-1 à 14 cm H2O de pression (Borel et al, Chest, sous presse). <br /> Conclusion : L'hypoventilation alvéolaire chronique peut-être considéré comme un déterminant physiopathologique de la dysfonction endothéliale, de l'inflammation, de la somnolence, et de l'intolérance à l'effort. La VNI, utilisée au cours des efforts, permet d'améliorer les capacités d'exercice et la qualité de vie des patients insuffisants respiratoires restrictifs les plus sévères. Malgré les limites technologiques des appareils de VNI bi-pressionnels utilisés actuellement, la VNI corrige l'hypoventilation alvéolaire des patients SOH, cependant les effets sur l'inflammation, la dysfonction endothéliale restent incertains à cours et long terme chez ces sujets obèses.

Ce travail avait pour objectif i) d'analyser les caractéristiques physiologiques et musculaires(déterminées d'après des biopsies) de rameurs poids légers entraînés, ii) de proposer une méthode de153calcul pour estimer de façon non-invasive la quantité de lactate accumulé dans l'organisme (QTLS) au cours d'un exercice épuisant sur ergomètre aviron d'après la modélisation de la cinétique lactique pendant la récupération et iii) d'explorer l'influence des caractéristiques musculaires, et de l'aptitude à échanger et à éliminer le lactate sur la capacité anaérobie des rameurs appréciée par la mesure du déficit maximal d'O2 cumulé (DMOC).Premièrement, les rameurs étudiés possédaient un rapport masse musculaire - masse corporelle élevé et leurs paramètres physiologiques et musculaires étaient caractéristiques des athlètes spécialisées en endurance.Dans un deuxième temps, nous avons démontré que QTLS était corrélé positivement à DMOC.Cette relation supporte notre hypothèse et confirme la cohérence de la méthode proposée pour calculer QTLS.Dans une dernière étude, les résultats ont démontré que DMOC était corrélée positivement à l'aptitude à éliminer le lactate. Cette dernière était également significativement corrélée à la densité capillaire et au contenu musculaire en MCT4, une protéine impliquée dans le cotransport lactate-proton à travers le sarcolemme.

La prévalence de l'obésité est en constante augmentation dans les pays occidentaux, en raison d'une sédentarisation accompagnée d'une alimentation malsaine. L'obésité est souvent associée à une dysfonction endothéliale et à un risque athérogène élevé. Plusieurs observations cliniques ont montré que la modification du mode de vie, incluant la pratique régulière d'une activité physique et l'adoption d'un mode alimentaire sain, représente une stratégie efficace pour combattre l'obésité et ses complications cardiovasculaires. Cependant, de nombreux mécanismes précisant les effets thérapeutiques directs de l'exercice physique sur le risque athérogène lié à l'obésité sont encore largement inconnus. Le but principal de ce travail a donc été d'identifier, en utilisant un modèle de rat rendu obèse par un régime enrichi en graisse, les mécanismes athéro-protecteurs de l'exercice physique seul et/ou associé à une modification du régime alimentaire (du régime riche en graisse au régime standard). Nos résultats montrent que l'exercice physique, indépendamment de la diète utilisée, corrige la dysfonction endothéliale installée au cours de l'obésité. Cet effet bénéfique a été associé à une diminution du stress oxydatif au niveau vasculaire. En effet, nos résultats indiquent que l'exercice diminue l'activité de la NADPH oxydase au niveau aortique. De plus, nous montrons pour la première fois que l'exercice physique seul, indépendamment de la diète utilisée, est capable de moduler la translocation de la sous-unité de la NADPH oxydase p47phox (principal acteur dans l'activation de ce complexe enzymatique) vers la membrane. Nos résultats indiquent également que l'exercice physique, avec ou sans modification du régime, améliore la voie Akt/eNOS phosphorylée, suggérant une augmentation de la production du NO. Ainsi, l'exercice physique, même sans l'associer à un changement du mode alimentaire, peut être considéré comme une stratégie non-pharmacologique efficace pour le traitement du risque athérogène généré par l'obésité

Les recherches sur la fatigue musculaire ont permis de mettre à jour l'implication de différentes altérations tout au long de la chaîne de commande motrice allant du cerveau jusqu'au muscle. Pourtant les mécanismes de régulation centraux et périphériques mis en jeu à l'exercice continuent de faire débat aujourd'hui. Ce travail de thèse a comme objectif d'évaluer de façon originale la fatigue à l'exercice musculaire et de chercher à mieux cerner les mécanismes sous-jacents propres à différentes situations physiologiques ou cliniques. Ce projet a été mené en plusieurs étapes : i) en prenant soin de valider tout d'abord notre outil d'évaluation la stimulation magnétique, en la comparant aux mesures obtenues par stimulation électrique classiquement utilisée pour l'évaluation de la fonction musculaire, ii) puis en évaluant de manière originale la cinétique de développement de la fatigue au cours d'un test à charge constante, cinétique beaucoup moins étudiée dans la littérature que la simple fatigue de fin d'effort, iii) enfin en s'intéressant aux applications cliniques de cet outil en recherchant d'une part les effets possibles de traitements médicamenteux sur la fatigabilité musculaire et d'autre part en étudiant les effets musculaires d'un programme de réentraînement chez des patients mucoviscidosiques. Nous avons ainsi confirmé la validité de l'utilisation de la stimulation magnétique dans l'évaluation de la fonction et de la fatigue neuromusculaires du quadriceps. Nous avons également pu décrire la cinétique de développement de la fatigue du quadriceps au cours d'un effort à charge constante sur ergocycle et démontrer le fait que la fatigue périphérique, plus particulièrement de basse fréquence, apparaissait tôt dès le début de l'exercice et pour l'essentiel dans la première moitié du temps d'exercice, alors que les indices de la fatigue centrale se révélaient en fin d'effort, proche de l'épuisement. Nous n'avons pas démontré d'effets ergogènes provoqués par l'inhalation aigue de ß2-mimétiques, ni d'effet sur le développement de la fatigue neuromusculaire, tant au niveau périphérique que central. L'étude clinique en cours pour laquelle nous avons réalisé une analyse intermédiaire visant à révéler les effets d'un programme d'électrostimulation sur le réentraînement à l'effort chez des patients mucoviscidosiques présentant une dysfonction pulmonaire sévère nous a permis de mesurer des bénéfices obtenus en terme de gain fonctionnel (force au niveau du quadriceps, hypertrophie musculaire) qui ne sont pourtant pas retranscrits en terme d'amélioration de la fonction respiratoire ou de la tolérance à l'effort. Pour conclure, ce travail de thèse a permis de mettre à jour les facteurs déterminants à prendre en compte dans l'évaluation de la fatigue. Les résultats obtenus montrent ainsi l'importance de considérer la cinétique de développement de la fatigue au cours de l'exercice et pas seulement les conséquences visibles à épuisement. D'autre part, ce travail a permis de prouver la validité de la stimulation magnétique, ses limites et les applications possibles au niveau de l'exploration physiologique de la fatigue dans la recherche clinique et le diagnostic précoce de certaines pathologies neuromusculaires.