SILVA, M. R. Avaliação do efeito neuroprotetor do ácido valpróico sozinho ou associado ao lítio em modelo de isquemia global transitória em ratos. 2016. 132 p. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T13:30:00Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_mrsilva.pdf: 3696358 bytes, checksum: 72a7eeadf82d9918455763836c56adb0 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T13:30:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_mrsilva.pdf: 3696358 bytes, checksum: 72a7eeadf82d9918455763836c56adb0 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-14T13:30:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_mrsilva.pdf: 3696358 bytes, checksum: 72a7eeadf82d9918455763836c56adb0 (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / Stroke is a pathological condition resulting from occlusion or rupture of blood vessels precipitating a cascade of events that involve excitotoxicity, inflammation, oxidative stress and cell death. The VA has been presenting neuroprotective effects in animal models and cell of neurodegenerative diseases, including stroke. Thus, we aimed to study the neuroprotective effects associated VA and not to lithium in an experimental model of global cerebral ischemia in rats. Methods: The treatment started 1 hour before the surgery and 7 days with VA (25, 50 and 100 mg / kg / day , V.O.) and VA in the same doses associating to lithium (10 mg / kg, i.p. ). The animals were anesthetized with ketamine (75 mg / kg, i.p.) and xylazine 2 % (10 m / kg, i.p.) and submitted to the global cerebral ischaemia and reperfusion for 30 min. After seven days were performed behavioral tests, open field and water maze. Then, they were euthanized and striatum, cortex and hippocampus were dissected. The striatum was used for the preparation of homogenates for dosage Dopamine and DOPAC HPLC. Homogenates of striatum, hippocampus and cortex were prepared to evaluate the antioxidant activity with malondialdehyde for dosage (MDA) and nitrite. Coronal sections of the brain were used to determine the percentage of the area of cerebral ischemic damage mitochondrial dysfunction (TTC). Hippocampal Slices were separated for immunohistochemistry (iNOS, COX -2, TNF- α, GSK-3 e HDAC). Results: The ischemic damage reduced the locomotor activity of animals and treatment with associated VA and not to lithium reversed this effect; as well as memory space that was recovered after treatment with lithium VA at all the doses used. The lesion in the striatum reflected in a reduction in the levels of monoamines and these values were increased with the use of associated and not to lithium VA. MDA and nitrite levels were significantly increased in striatum, hippocampus and cortex compared with the control group. Treatment with protected VA spline only at the lowest dose 25 mg / kg , but the cortex and hippocampus protection was effective at all doses used. Furthermore, there was a decrease in cells immunostained for iNOS, COX -2, TNF- α, GSK -3 and HDAC the groups treated with associated AV and not to lithium compared to the ischemic group. The VA and not associated with lithium reduced the cerebral infarct area at all doses preventing the animals from neurological deficits after cerebral ischemia. Conclusion: Treatment of animals with VA associated and not to lithium exerted neuroprotective properties against behavioral and cognitive, neurochemical and histological damage in global cerebral ischemia model. However, the combination of VA and lithium show to increase post- ischemic damage therapeutic benefits. Thereby, the possibility arises that co-treatment with lithium and valproic acid can produce stronger or synergistic effects against neuronal cell death in neurodegenerative conditions. / O acidente vascular cerebral é uma condição patológica decorrente da oclusão ou rompimento de vasos sanguíneos precipitando uma cascata de eventos que envolvem excitotoxicidade, inflamação, estresse oxidativo e morte celular. O AV vem apresentando efeitos neuroprotetores em modelos animais e celulares de doenças neurodegenerativas, incluindo acidente vascular cerebral. Com isso, objetivamos estudar os efeitos neuroprotetores do AV associado e não ao lítio em modelo experimental de isquemia cerebral global em ratos. Métodos: O tratamento iniciou 1h antes da cirurgia e sete dias após com AV (25, 50 e 100 mg/kg/dia, v.o.) e AV nas mesmas doses associando ao lítio (10 mg/kg, i.p.). Os animais foram anestesiados com Ketamina (75 mg/kg, i.p.) e Xilazina 2% (10 m/kg, i.p.) e submetidos à isquemia cerebral global durante 30 min e reperfusão. Após 7 dias foram realizados os testes comportamentais, campo aberto e labirinto aquático. Em seguida, foram eutanasiados e o corpo estriado, córtex e hipocampo foram dissecados. O corpo estriado foi utilizado na preparação de homogenatos para dosagem de Dopamina e DOPAC em HPLC. Homogenatos de estriado, hipocampo e córtex foram preparados para avaliar a atividade antioxidante com dosagem de malondialdeído (MDA) e nitrito. Fatias de hipocampo foram separadas para a imunohistoquímica (iNOS, COX-2, TNF-α, GSK-3 e HDAC). Cortes coronais do cérebro foram utilizados para determinar o percentual da área de dano isquêmico cerebral por disfunção mitocondrial (TTC). Resultados: O dano isquêmico reduziu a atividade locomotora dos animais e o tratamento com AV associado e não ao lítio reverteu este efeito; assim como a memória espacial que foi recuperada após tratamento com AV e lítio em todas as doses utilizadas. A lesão no corpo estriado refletiu em redução nos níveis de monoaminas e estes valores foram aumentados com uso do AV associado e não ao lítio. Os níveis de MDA e nitrito foram significativamente aumentados em estriado, córtex e hipocampo quando comparados ao grupo controle. O tratamento com AV protegeu o estriado apenas na menor dose 25 mg/kg, mas no córtex e hipocampo a proteção foi efetiva em todas as doses utilizadas. Além disso, houve uma diminuição nas células imunocoradas para iNOS, COX-2, TNF-α, GSK-3 e HDAC nos grupos tratados com AV associado e não ao lítio em comparação com o grupo isquemiado. O AV associado e não ao lítio reduziu a área de infarto cerebral em todas as doses prevenindo os animais dos déficits neurológicos após a isquemia cerebral. Conclusão: O tratamento dos animais com AV associado e não ao lítio exerceu propriedades neuroprotetoras contra danos comportamentais e cognitivos, neuroquímicos e histológicos, em modelo de isquemia cerebral global. Contudo, a combinação de AV e lítio demonstrou aumentar os benefícios terapêuticos pós-dano isquêmico. Com isso, levanta-se a possibilidade de que o co-tratamento de ácido valpróico com lítio pode produzir efeitos sinérgicos ou mais fortes contra a morte de células neuronais em condições neurodegenerativas.

CHAVES, Luciano de Sousa. Nanopartículas de quitosana e carragenanas: produção, caracterização e avaliação preliminar como sistema de liberação controlada de 5-fluorouracil. 2013. 135 f. Tese (Doutorado em bioquímica)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2013. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-07-20T16:48:48Z No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-08-02T17:57:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-02T17:57:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_tese_lschaves.pdf: 2138571 bytes, checksum: b5a7d1f4af14c00e73c97b9b249e796b (MD5) Previous issue date: 2013 / The nanoparticle drug delivery systems are a promising strategy to avoid the adverse conventional effects of cancer chemotherapy. In this work, nanoparticles produced by polyelectrolytic complexation of chitosan and κ, ι, λ-carrageenan were evalueted as a release system of 5-Fluorouracil. At first, the polyelectrolyte complexes were produced from several experimental conditions such as initial polyelectrolytes concentration (0.5, 0.25 and 0.1), charge ratio (10, 1 and 0.1) and mixing order of the polyelectrolytes solutions. The complexes presented hydrodynamic diameter (Dh) between 217 and 1,555 nm, with polydispersity indexes (PDI) below 0.6. The complexes showed zeta potential above 30 mV for cationic particles and below -30 mV for anionic particles, indicating that the complexes have high stability. The nanoparticles showed soft size, polydispersity index and zeta potential variation during 30 days of storage. The Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) proved the interaction of the amine groups of chitosan and sulfate groups of carrageenan in the nanoparticles formation. The 5-FU entrapment in the nanoparticles was also confirmed by FTIR and promoted soft changes on characteristics of the complexes. The encapsulation efficiency ranged from 3.5 ± 1.1 to 15.4 ± 0.6%, the load capacity was maintained between 8.2 ± 0.4 and 38 ± 2.4%, and both were affected by 5-FU initial concentration. The in vitro drug release assay showed a burst effect with much of the drug being released within the first hours, followed by a slow and incomplete release over 8 hours of the experiment. The nanoparticles/5-FU complex showed low cytotoxic effect on tumor cell lines HL-60 and HCT-116, probably due to slightly alkaline pH of the culture medium. This result indicates the need for evaluating in vivo models to study the chitosan/carrageenan/5-FU nanoparticles as a promising tumor targeting delivery system. / A liberação controlada de fármacos através de sistemas nanoparticulados é uma estratégia promissora para contornar os efeitos adversos da quimioterapia convencional do câncer. Nesse trabalho, nanopartículas produzidas por complexação polieletrolítica da quitosana e carragenanas (kappa, iota e lambda) foram avaliadas como sistema de liberação de 5-Fluorouracil. Inicialmente, os complexos polieletrolíticos foram produzidos a partir de diversas condições experimentais como concentração inicial de polieletrólitos (0,5, 0,25 e 0,1 mg/mL), razão de cargas (10, 1 e 0,1) e ordem de adição das soluções de polieletrólitos. Os complexos apresentaram diâmetro hidrodinâmico (Dh) entre 217 e 1555 nm, com índices de polidispersão (IPD) inferiores a 0,6 e potenciais zeta acima de 30 mV para partículas catiônicas e abaixo de -30 mV para partículas aniônicas, indicando que os complexos possuem alta estabilidade coloidal. As nanopartículas apresentaram pouca variação de tamanho, índice de polidispersão e potencial zeta durante 30 dias de armazenamento. A espectroscopia na região do infravermelho por transformada de Fourrier (FTIR) comprovou a interação dos grupos amina da quitosana e sulfato da carragenana na formação das nanopartículas, bem como a incorporação do 5-FU na matriz polimerica. A presença do 5-FU promoveu alterações discretas no tamanho, índice de polidispersão e potencial zeta das partículas. A eficiência de encapsulação variou entre 3,5 ± 1,1 a 15,4 ± 0,6% e a capacidade de carga se manteve entre 8,2 ± 0,4 e 38 ± 2,4% e ambos foram influenciados pela concentração inicial de 5-FU. Os ensaios de liberação in vitro do 5-FU encapsulado apresentaram efeito burst, com parte do fármaco sendo liberado nas primeiras horas, seguido de uma liberação lenta e incompleta ao longo de 8 horas do experimento. Os complexos nanopartícula/5-FU apresentaram baixo efeito citotóxico em linhagens de células tumorais HL-60 e HCT-116, provavelmente devido ao pH fisiológico do meio de cultura, resultado que viabiliza estudo das nanopartículas de quitosana/carragenanas/5-FU em modelos in vivo como sistema de liberação sítio dirigida sensível ao pH do microambiente tumoral.

A presença de fármacos em geral em corpos hídricos superficiais e em águas subterrâneas tem chamado a atenção para os riscos potenciais para a saúde do homem e do ambiente, já que estes compostos são facilmente encontrados em águas residuárias oriundas de hospitais e efluentes domésticos. As tecnologias convencionais de tratamento, tanto por via aeróbia como por via anaeróbia não promovem remoções significativas de produtos farmacêuticos. Reatores Biológicos Associados a Membranas (MBRs) tem obtido significante aceitação como uma tecnologia avançada de tratamento de águas residuárias, podendo ser efetivo na remoção destes micropoluentes orgânicos. No entanto, informações referentes ao desempenho dos MBRs referentes à remoção de micro-poluentes ainda é escassa. A partir da problemática levantada e da relevância do sistema, a presente pesquisa teve como objetivo principal a avaliação do desempenho de MBRs sob condições de choque de fármacos, através do monitoramento respirométrico do lodo baseado na Taxa de Consumo de Oxigênio (TCO), bem como a presença de Substâncias Poliméricas Extracelulares (EPS), Resistência à Filtração, nitrificação e desnitrificação, a fim de avaliar o processo diante de condições críticas de operação. Os choques foram realizados nas concentrações de 0,5; 1,0 e 2,0 mg.L-1 para os fármacos Paracetamol, Tetraciclina, Metformina e Enalapril, sendo dosados de duas formas: (1) na forma de pulso de concentração; (2) dosagem contínua na alimentação do sistema. A dosagem na forma de pulso ocasionou maiores efeitos sobre a desnitrificação do sistema, com destaque para as concentrações de 2,0mg.L-1 para Paracetamol e Tetraciclina. Os efeitos, no entanto, foram temporários. A remoção de DQO não foi afetada para nenhum fármaco e dosagem testada, ou mesmo a forma de dosagem. A forma de dosagem em pulso resultou em interferências mais perceptíveis na TCO, Resistência à filtração e EPS, apesar de que esta interferência não ocorreu simultaneamente para todos os parâmetros de monitoramento ou não foi detectado por algum destes, o que reforça a necessidade de um monitoramento conjunto. O EPS mostrou resultados estáveis para o monitoramento de eventos curtos, tais como os choques na forma de pulso. / The presence of pharmaceuticals in surface water bodies and groundwater has drawn attention to the potential risks to human health and the environment, as these compounds are easily found in wastewaters originated from hospitals and domestic effluents. Conventional wastewater treatment technologies, both aerobically and anaerobically do not promote significant removal of pharmaceuticals. Membrane Bio Reactors (MBRs) have obtained significant acceptance as an advanced technology for wastewater treatment and may be effective in removing this organic micropollutants. However, information regarding the performance of MBRs referring to the removal of micropollutants is still scarce. From the issues raised this study aimed to e evaluate the performance of MBR under shock loads conditions applying respirometric monitoring of sludge through the Oxygen Uptake Rate (OUR), Extracelular Polimeric Substances (EPS), Filtration Resistance, nitrification and denitrification in order to evaluate the process under critical operating conditions. The shocks were performed at concentrations of 0.5, 1.0 and 2.0 mg.L -1 for paracetamol, tetracycline, Metformin and Enalapril drugs being measured in two ways: (1) in the form of a slug dosage; (2) the continuous dosing with the raw wastewater. The slug dosage strategy caused greater effects on denitrification system, though few effects were observed upon nitrification, especially for concentrations of 2.0mg.L-1 for Paracetamol and Tetracycline. Nevertheless the effects were temporary. The COD removal was not affected by any drug and dosage tested, or even the dosage form. The dosage form pulse resulted in more noticeable interference in OUR, Resistance filtration and EPS, although this interference did not occur simultaneously for all monitored parameters or was not detected for some of these, which reinforces the need for a more detailed monitoring set. EPS presented stable results for monitoring short events such as the slug dosage shock loads.

Made available in DSpace on 2015-09-17T15:26:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-06-03. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:45:29Z : No. of bitstreams: 1 000846627_20160603.pdf: 277832 bytes, checksum: 7929d2aee16b712233cb9e7c7ead0ee3 (MD5) Bitstreams deleted on 2016-06-06T12:04:24Z: 000846627_20160603.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-06T12:05:01Z : No. of bitstreams: 1 000846627.pdf: 1718714 bytes, checksum: 5a4cdc638ab82c0241b5da2de887b8d8 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O ácido fusídico é um antimicrobiano esteroide, indicado no tratamento de infecções graves causadas por micro-organismos do gênero Staphylococcus e de outras espécies de bactérias Gram-positivas, incluindo espécies resistentes à penicilina e a outros antimicrobianos. Pesquisas envolvendo o desenvolvimento de métodos analíticos mais práticos são relevantes para otimizar as análises de rotina na indústria farmacêutica e garantir a qualidade do produto comercializado. Desta forma, este trabalho teve como principal objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos mais rápidos, seguros para os operadores, econômicos e de fácil execução, em comparação aos métodos descritos na literatura para a determinação do ácido fusídico na forma farmacêutica de creme dermatológico. O ácido fusídico foi analisado quanto às suas características organolépticas e físico-químicas. Também foi realizada análise qualitativa pelo método de espectrofotometria de absorção na região do visível e por cromatografia em camada delgada. Para quantificação do ácido fusídico, foram desenvolvidos e validados dois métodos: método por cromatografia líquida de alta eficiência indicadivo de estabilidade, na faixa de concentração de 5,0 a 95,0 μg/mL, utilizando fase móvel composta por acetonitrila e água (72:28, v/v), pH 3,5 ajustado com ácido acético e comprimento de onda de 210 nm, este método apresentou tempo de retenção médio de 8,12 minutos, exatidão de 101,22% e teor de 104%; ensaio microbiológico pelo método turbidimétrico, na faixa de concentração de 0,25 a 2,25 μg/mL, utilizando caldo casoy e 6% do micro-organismo Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, cuja exatidão e percentual médio foram de 101,95% e 104,60%, respectivamente. Os métodos foram validados de acordo com as diretrizes do ICH e da legislação brasileira e mostraram ser precisos, robustos,... / Fusidic acid is an antimicrobial steroid, indicated in the treatment of serious infections caused by microorganisms of the genus Staphylococcus and other Gram-positive bacteria species, including resistant species to penicillin and other antimicrobials. Research involving the development of more practical analytical methods are relevant to optimize the analysis in the pharmaceutical industry and secure the quality of commercialized product. Thus, this study aimed to develop faster analytical methods, safer for operators, economical and easy to perform, compared to the methods described in the literature for the determination of fusidic acid in the pharmaceutical form of dermatological cream. Fusidic acid was analyzed for its organoleptic and physical-chemical characteristics. Qualitative analysis was performed method by spectrophotometric absorption in the visible region and by thin layer chromatography. For quantification of fusidic acid, were developed and validated two methods: stability indicative method by high performance liquid chromatography, in the concentration range from 5.0 to 95.0 μg mL-1, using mobile phase composed by acetonitrile and water (72:28, v/v), pH 3.5 adjusted with acetic acid and at a wavelength at 210 nm, this method presented average retention time of 8.12 minutes, accuracy of 101.22% and content of 104%; microbiological assay by turbidimetric method, in the concentration range from 0.25 to 2.25 μg mL-1, using casoy broth and 6% of the microorganism Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, whose accuracy and mean percentage were 101.95% and 104.60%, respectively. The methods were validated according to ICH guidelines and Brazilian legislation and shown to be accurate, robust, selective, accurate and equivalent to quantify the fusidic acid, at a significance level of 5%. Thus, both methods can be employed in the analysis of fusidic acid in pharmaceutical form of dermatological cream in the pharmaceutical ... / FAPESP: 13/02861-3

Made available in DSpace on 2016-01-13T13:27:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-19. Added 1 bitstream(s) on 2016-01-13T13:32:36Z : No. of bitstreams: 1 000856351.pdf: 2542004 bytes, checksum: 8850689d9c7932bda0c5294e9d5042a4 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O câncer bucal é uma doença altamente incidente na população mundial, podendo provocar deformidades faciais e morte. O tratamento de escolha envolve a administração de quimioterápicos, que podem apresentar ação citotóxica também sobre células saudáveis, diminuindo significativamente a qualidade e sobrevida dos pacientes. A curcumina, composto de ocorrência natural isolado dos rizomas da Curcuma longa, tem apresentado atividade no tratamento do câncer bucal, atuando sobre o fator nuclear kappa-beta (NF-kB), que medeia a expressão de genes que estão envolvidos na promoção de tumores, angiogênese e metástases. No entanto, seu uso clínico enfrenta muitos desafios devido às suas características físico-químicas e baixa biodisponibilidade oral. Assim, sua incorporação em sistemas nanoestruturados precursores de cristais líquidos (SPCL) acrescidos de adjuvantes poliméricos mucoadesivos para administração bucal demonstra ser uma opção interessante para viabilizar o seu uso, uma vez que estes sistemas conseguem proteger o fármaco da degradação e aumentar o tempo de permanência da formulação no ambiente bucal, possibilitando uma liberação controlada no local específico de ação. O objetivo deste trabalho foi desenvolver SPCL contendo curcumina para a administração bucal visando a otimização do tratamento câncer bucal. O delineamento dos sistemas se baseou na construção de diagramas ternários de fases pela mistura de PPG-5-CETETH-20, ácido oleico e utilizando fase aquosa adicionadas de dispersões de quitosana, poloxâmero e uma mistura binária de quitosana e poloxâmero. Entretanto, a utilização de dispersão de quitosana na fase aquosa gerou sistemas instáveis e essa estabilidade pôde ser melhorada com a adição de poloxâmero juntamente com a quitosana. As formulações foram caracterizadas macroscopicamente, por microscopia de luz polarizada, espalhamento de raio-x à baixo ângulo (SAXS),... / Oral cancer is a highly incident disease in the world population and it can causes facial deformities and death. The choice treatment is costly and usually involves the administration of chemotherapy, which may have cytotoxic action also on healthy cells, which affects significantly the quality and survival of patients. Curcumin, naturally occurring compound isolated from the rhizomes of Curcuma longa, it has shown activity in the treatment of oral cancer, it acts on the nuclear factor kappa beta (NF-kB), which it mediates expression of genes that are involved in promoting tumors, angiogenesis and metastasis. However, its clinical use shows several challenges, mainly due to its physicochemical characteristics and low oral bioavailability. Thus, when incorporated in nanostructured systems precursors of liquid crystas (SPLC) added of a mucoadhesive polymer adjuvants, shows to be an interesting option to enable its use in the treatment of oral cancer, since these systems can protect the drug against degradation and to increase the residence time of the formulation in the oral environment, allowing a controlled release on an specific site of action. The aim of this study was to develop LCSP containing curcumin for oral administration in order to optimize the oral cancer treatment. The design of the systems was based on the construction of ternary phase diagrams by mixing PPG-5-CETETH-20, oleic acid and using aqueous dispersions added chitosan, poloxamer and a binary mixture of chitosan and poloxamer. However, the use of chitosan dispersion in the aqueous phase produced unstable systems and the stability can be improved with the addition of poloxamer with chitosan. The formulations were characterized by macroscopic appearance, polarized light microscopy (PLM), small angle X-ray scattering (SAXS), oscillatory rheology, texture analysis and analysis of in vitro mucoadhesion. The MLP show ... / FAPESP: 13/03746-3

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-18Bitstream added on 2014-06-13T18:53:21Z : No. of bitstreams: 1 nogueirafilho_maf_me_arafcf.pdf: 498252 bytes, checksum: d20af41ad3c23eecfd5204ddd0e9510e (MD5) / O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-11Bitstream added on 2014-06-13T20:03:11Z : No. of bitstreams: 1 silvajr_aa_dr_arafcf.pdf: 4207831 bytes, checksum: 2d286eac9ee4a04a65a3e14f03285279 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O presente trabalho teve o objetivo obter mediante a técnica de “spray drying”, dois sistemas microparticulados a base de ácido poli lático-co-glicólico (PLGA) capazes de proporcionar níveis terapêuticos do fármaco administrado nos tecidos intraoculares. O primeiro sistema foi desenvolvido para o ciprofloxacino (CP), que é uma quinolona de segunda geração, para o uso em profilaxia e tratamento de endoftalmites. Enquanto, o segundo sistema foi para triancinolona (Tr), que é um antiinflamatório esteroidal, para uso no tratamento de diversas afecções do seguimento posterior do olho e doenças vitreoretinais. Como técnica de esterilização foi escolhida a irradiação gama, e para determinar o seu efeito, as micropartículas foram caracterizadas antes e depois da exposição a diferentes cargas de radiação (5,10,15 e 25kGy) quanto à morfologia, tamanho médio de partícula e a distribuição do tamanho de partículas usando a microscopia eletrônica de varredura. As interações fármaco-polímero e a microestrutura foram estudadas através da espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), Calorimetria exploratória diferencial (DSC) e Análise termogravimétrica e Termogravimetria derivada (ATG/DTG), e Difratometria de raios X. O teor de fármaco foi determinado por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e foi investigado o perfil de liberação in vitro do fármaco a partir das micropartículas de PLGA. Após a esterilização das micropartículas utilizando a carga de 25kGy de radiação gama, foi realizado o estudo in vivo em coelho albino como modelo animal, para o estudo de biodisponibilidade e determinação dos parâmetros farmacocinéticos dos sistemas administrados. A dose de 1mg/0,1mL de triancinolona em micropartículas foi administrada por via intravitreal e como controle foi utilizado a mesma dose do fármaco em suspensão. / The present work has the aim to obtain two spray dried poly lactide-co-glycolide microparticle systems able to supply therapeutic level by prolonged time of the drugs in the intraocular tissues. The first was developed for ciprofloxacin that is a quinolone derivative aiming its use in the prophylaxis and endophthalmitis treatment, while the second system was for triamcinolone that is a steroidal anti-inflammatory for treatment of several ocular diseases of posterior segment of eye and vitreoretinal diseases. The gamma irradiation was chosen as terminal sterilization procedure, and with aim to determine its effect, the drug-loaded PLGA microparticles were characterized after the radiation exposure (0, 5,10, 15 and 25 kGy). The morphology and particle size were investigated by scanning electronic microscopy (SEM). The drug-polymer interactions and the microstructure of the particles were accessed by infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC); thermogravimetry and derivative thermogravimetry (TG/DTG) and X-ray diffraction analysis. The drug content was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) and the in vitro drug release profile from PLGA microparticles was determined. After the gamma irradiation sterilization using the dose of 25kGy, the in vivo study was performed using healthy New Zeeland rabbit as animal model for bioavailability study and to determine the pharmacokinetic parameters. A dosage of 1mg.mL-1 of Triamcinolone into PLGA microparticles was administered by intravitreal route. As control, the same dosage of non-encapsulated drug was administered in aqueous suspension. In the ciprofloxacin case, the dosage of 2mg.mL-1 into PLGA microparticles was administered by sub-tenon’s rout. As control, the same dosage of drug was administered in aqueous solution. The efficacy of CP-loaded PLGA microparticles was investigated too, using the ciprofloxacin 0.3% eye drops as control.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6175.pdf: 2844128 bytes, checksum: cbd81c1655a6816811213156189c546b (MD5) Previous issue date: 2014-02-21 / Universidade Federal de Minas Gerais / Raman spectroscopy has been widely used for pharmaceutical analysis in recent decades due to advances of this technique, related to the development of electronics, optics and fundamental studies. As a consequence to the advantages of the technique of Raman signal enhancement and rapid data acquisition, SERS has become a useful analytical tool for quantifying active ingredients, detecting interferents, and assist in many other areas. In this work silver nanoparticles were synthesized by Tollens reagent using filter paper as the substrate, pre- treatment of the substrate influences its porosity, reactant concentrations, temperature and time of reaction being checked by fractional factorial design and central composite design, getting the synthesis with the highest enhancement factor in SERS signal. The analysis was performed with a Raman spectrometer with a laser wavelength of 785 nm and the nanoparticles were analyzed by X&#61485;ray diffraction, energy dispersive spectroscopy and scanning electron microscopy. For the calibration models of nicotinamide and acetylsalicylic acid, it was chosen the most intense peak as reference. In summary, the present work investigated the detection and quantification of drugs in question using synthesized substrate. To this end, experimental design aimed at optimizing the synthesis of the substrate for possible quantification of active principles in presence of excipients in commercial products. / A espectroscopia Raman tem sido bastante utilizada para análises farmacêuticas nas últimas décadas devido aos avanços desta técnica, relacionados ao desenvolvimento da eletrônica, óptica e estudos fundamentais. Graças às vantagens da técnica de amplificação do sinal Raman e a rápida aquisição dos dados, a SERS tem se tornado uma ferramenta analítica útil para quantificar princípios ativos, detectar interferentes, além de auxiliar em várias outras áreas. Neste projeto foram sintetizadas nanopartículas de prata com Reagente de Tollens utilizando papel filtro como substrato, sendo verificado o pré-tratamento dado ao substrato, influência de sua porosidade, a concentrações dos reagentes, o tempo e a temperatura da reação por planejamento experimental fracionado e planejamento composto central, obtendo a síntese com o maior fator de aumento do sinal SERS. A análise foi feita com um espectrômetro Raman com laser de comprimento de onda de 785 nm e as nanopartículas foram analisadas por difração de raio-X, espectroscopia de energia dispersiva e microscopia eletrônica de varredura. Para os modelos de calibração da nicotinamida e do ácido acetilsalicílico, escolheu-se o pico mais intenso como referência. Em resumo, o presente projeto investigou a detecção e quantificação dos fármacos em questão utilizando o substrato sintetizado. Para tal, foram utilizados planejamento experimental visando otimização da síntese do substrato para possível quantificação de princípios ativos na presença de excipientes em produtos comerciais.

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-03Bitstream added on 2015-04-09T12:48:03Z : No. of bitstreams: 1 000819717.pdf: 4373541 bytes, checksum: a3af0e5e013e89194ce284da000b37a0 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A leishmaniose tegumentar possui ampla distribuição mundial, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e estima-se que haja o surgimento de 500 mil a um milhão de casos por ano. Segundo dados do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), no ano de 2005 registraram-se mais de 180 milhões de casos de leishmaniose tegumentar no Brasil. Apesar da existência de tratamentos disponíveis, a cura da leishmaniose é um processo complexo, em virtude das dificuldades na administração dos fármacos injetáveis, dos inúmeros efeitos adversos e da toxicidade hepática, renal e cardíaca. Dessa forma o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes e menos tóxicos torna-se urgente. O bioisosterismo é uma ferramenta de modificação molecular que visa à obtenção de novos análogos com a mesma atividade biológica. Assim, tem sido utilizado na pesquisa de novos fármacos, buscando a melhoria na eficácia e segurança no tratamento de diversas doenças. O nitrofural (NF), 5-nitro-2-furaldeído semicarbazona, é um fármaco utilizado como antimicrobiano de uso tópico em vários tipos de lesões de pele, que apresenta atividade descrita contra formas amastigotas de L. donovani, L. enriettii e L. major. Baseando-se nas diversas atividades do fármaco, o trabalho proposto objetivou a síntese de bioisósteros de nitrofural e avaliação dos compostos quanto à atividade leishmanicida in vitro. Foram sintetizados e caracterizados através de métodos analíticos oito compostos, sendo um inédito. Sete deles foram avaliados quanto à atividade biológica frente às formas amastigotas de L.amazonensis, através do ensaio de MTT (brometo de 3-metil[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5 difeniltetrazólio). O composto Lapdesf-MetSFS (8) apresentou atividade comparável à da pentamidina, fármaco padrão utilizado na terapêutica. / Cutaneous leishmaniasis is a world widely distributed disease and it is estimated, by the World Health Organization (WHO), the incidence of 500,000 to one million cases per year. According to the Department of the Unified Health System (DATASUS), in 2005 it was registered more than 180 million cases of cutaneous leishmaniasis in Brazil. Although treatments for leishmaniasis are available, it is a complex process, because of difficulties in administration, once the majority of the drugs are injectable, the several numbers of adverse effects, and liver, renal and cardiac toxicity. Due to that, the development of more effective and less toxic drugs becomes urgent. The bioisosterism is a molecular modification strategy that aims to obtain new analogues with the same biological activity. It has been used in the research for new drugs, in order to improve the effectiveness and safety in the treatment of various diseases. The nitrofural (NF) 5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone, is a drug used as topical antimicrobial in various types of skin lesions is described which has activity against L. donovani, L. enriettii and L. major amastigote forms. Based on the various drug activities, the proposed work aimed the synthesis of bioisosters of nitrofural and evaluation of compounds for in vitro leishmanicidal activity. Were synthesized and characterized via analytical methods eight compounds, one unpublished. Seven of them were evaluated for biological activity against the amastigotesn forms of L. amazonensis by MTT assay (3-methyl bromide [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide). The Lapdesf-MetSFS (8) compound showed activity comparable to that of pentamidine, standard drug used in therapy.

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:20Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-06-27Bitstream added on 2015-04-09T12:47:38Z : No. of bitstreams: 1 000819760.pdf: 806612 bytes, checksum: f7007519ecbe89b8e5fa6a29ef981076 (MD5) / As matrizes hidrofílicas destacam-se como sistemas sólidos para a liberação controlada de fármacos destinados à via oral de administração de medicamentos, devido à relativa facilidade de processamento, possibilidade de incorporação de elevadas doses de fármaco e obtenção de perfis de liberação reprodutíveis. O amido resistente tipo 3 (AR3) e a pectina (P) são polímeros resistentes à ação das enzimas digestivas, sendo seletivamente degradados pela microbiota colônica, o que os tornam potenciais candidatos para a obtenção de sistemas de liberação controlada de fármacos. Nesse trabalho, o AR3 foi obtido através da retrogradação do amido por dois métodos diferentes: Método 1 (M1) – armazenamento sob resfriamento, por 8 dias (4°C) e Método 2 (M2) – armazenamento por 16 dias em ciclos alternados de temperatura (4°C e 30°C, 2 dias em cada temperatura). As propriedades físico-químicas dos materiais retrogradados (cristalinidade, comportamento térmico, intumescimento e porosidade) foram avaliadas e o conjunto de resultados evidenciou modificações estruturais promovidas pelo processo de retrogradação. As propriedades micromeríticas desses materiais (distribuição de tamanho, forma, densidade e fluxo) foram também avaliadas e mostraram-se favoráveis ao processo de compressão. O desempenho dos materiais como excipiente de comprimidos destinados à liberação controlada de fármacos foi avaliado através do ensaio de liberação in vitro do diclofenaco de sódio, em meios com diferentes valores de pH (1,2 e 7,4). A influência da incorporação da pectina aos sistemas no controle das taxas de liberação do fármaco foi avaliada. Os perfis de liberação obtidos demonstraram um efetivo controle das taxas de liberação do fármaco em meio ácido, visto que, em 120 min, os comprimidos obtidos por M1 ou M2 (20 e 40%) liberaram de 42% a 49,49% do fármaco, enquanto os comprimidos obtidos com APR e APM liberaram.. / Hydrophilic matrices represent important solid systems for controlled drug delivery intended to oral administration of drugs, because of the relative ease of processing, possibility of incorporating large amounts of drug, and obtaining reproducible release profiles. Resistant starch type 3 (AR3) and pectin (P) are polymers resistant to the action of digestive enzymes and are selectively degraded by colonic microbiota, making them potential candidates for drug delivery systems. In this work, retrograded starch (AR3) was prepared by starch retrogradation by two different methods: Method 1 (M1) - cooling for 8 days at 4° C and Method 2 (M2) - storage for 16 days in alternating temperature cycles (4° C and 30° C, 2 days at each temperature). The physico-chemical properties of the retrograded materials (crystallinity, thermal behavior, swelling and porosity) were evaluated and the results showed structural changes caused by the retrogradation process. Micromeritic properties of these materials (size distribution, shape, density and flow) were also evaluated and showed to be suitable to the compression process. The performance of the materials as tablet excipient intended for controlled drug release was evaluated through the in vitro release of sodium diclofenac in media with different pH values (1.2 and 7.4). The influence of the incorporation of pectin to the systems in controlling the drug release rates was evaluated. The release profiles of all obtained tablets demonstrated effective control of drug release in acid media since tablets prepared with M1 or M2 released from 42 to 49% of drug. Tablets prepared with APR and APM released about 34.5% and 22.8%, respectively. In enteric media, the tablets obtained by M1 or M2 (20 and 40%) showed an increased rate of drug release, so that the t80% occurred at approximately 60 min, while for the tablets obtained with AA this time was of approximately 120 min. The tablets obtained with APR and APM ...