Made available in DSpace on 2015-04-14T13:35:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 450585.PDF: 3679647 bytes, checksum: 449520a022e29d4951604d60809e331f (MD5) Previous issue date: 2013-08-09 / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent neuropsychiatric disorders among children. Although the clinical presentation and treatment of ADHD are well established, its etiology is not yet known. Recent functional neuroimaging techniques may help increase knowledge about the pathophysiology of the disorder, allowing for the empirical testing of theoretical hypotheses on brain networks in ADHD. In this study, we analyzed a group of 23 treatment na?ve boys with ADHD, aged between 8 and 10 years old, who underwent a protocol of resting-state functional magnetic imaging before and after six months of treatment with methylphenidate. Analyses of functional connectivity were performed between regions of interest (seeds) placed within the default mode network (DMN). Subsequently, changes in the DMN connectivity before and after treatment were investigated with an independent component analysis (ICA). Results of the seeds analysis showed no significant changes in connectivity between regions of the DMN following treatment, with a relatively small increase in the anterior-posterior connectivity of the network. The ICA revealed a significant increase in the connectivity between the left putamen and the DMN (p <0.01, corrected). There was also a positive correlation between the decrease of symptoms and the connectivity between the putamen and the DMN after treatment (rho = 0.65, p = 0.17). These findings indicate that treatment with methylphenidate modifies the connectivity between the DMN and subcortical nuclei. Dysfunctions in corticalsubcortical circuits have often been associated with the pathophysiology of ADHD. The effect of treatment with methylphenidate may in part be associated with elevated dopamine levels in subcortical nuclei, modulating its connectivity with the DMN. / O transtorno de d?ficit de aten??o/hiperatividade (TDAH) ? um dos transtornos neuropsiqui?tricos mais prevalentes entre crian?as. Embora a apresenta??o cl?nica e o tratamento do TDAH estejam bem estabelecidos, suas causas ainda n?o s?o conhecidas. T?cnicas recentes de neuroimagem funcional podem ampliar o conhecimento acerca da fisiopatologia do transtorno, permitindo a testagem emp?rica de hip?teses conceituais sobre o funcionamento de redes cerebrais no TDAH. Neste trabalho, analisamos um grupo de 23 meninos com diagn?stico de TDAH, com idades entre 8 e 10 anos, virgens de tratamento, que foram submetidos a um protocolo de resson?ncia funcional de repouso antes e ap?s seis meses de tratamento com metilfenidato. Foram realizadas an?lises de conectividade funcional entre regi?es de interesse (seeds) demarcadas sobre ?reas da rede default mode network (DMN). Posteriormente, a conectividade da DMN antes e ap?s o tratamento foi mapeada atrav?s de uma an?lise de componentes independentes (ICA, independent component analysis). Os resultados da an?lise de seeds n?o demonstraram modifica??es significativas na conectividade entre regi?es da DMN com o tratamento, havendo apenas um pequeno aumento da conectividade ?ntero-posterior da rede. A an?lise por ICA revelou um aumento significativo de conectividade da DMN com o put?men esquerdo (p<0,01 corrigido). Observou-se ainda uma correla??o positiva entre a redu??o dos sintomas e a conectividade entre o put?men e a DMN ap?s o tratamento (rho=0,65, p=0,17). Esses achados indicam que o tratamento com metilfenidato modifica a conectividade entre a DMN e n?cleos subcorticais. Disfun??es em circuitos corticosubcorticais foram frequentemente associados ? fisiopatologia do TDAH. O efeito do tratamento com metilfenidato pode, em parte, estar associado ? eleva??o dos n?veis dopamin?rgicos em n?cleos subcorticais, modulando a sua conectividade com a DMN.

IntroduÃÃo: A aderÃncia ao tratamento de doenÃas crÃnicas à uma questÃo complexa e envolve nÃo sà a responsabilidade das pessoas afetadas, mas tambÃm das equipes profissionais de saÃde e das redes sociais. Nos Ãltimos anos, a nÃo adesÃo à poliquimioterapia (PQT) foi reduzida significativamente no Brasil. No entanto, a questÃo ainda à um obstÃculo importante no controle da doenÃa, podendo levar a permanÃncia de fontes de infecÃÃo, cura incompleta, complicaÃÃes irreversÃveis e multiresistÃncia. MÃtodos: Realizamos um estudo de base populacional em 78 municÃpios pertencentes a uma Ãrea endÃmica (cluster 1) de hansenÃase, no norte do estado de Tocantins. Tocantins à o estado com os maiores Ãndices de taxa de detecÃÃo anual (88.54/100.000 na populaÃÃo geral e 26.48/100.000 em <15 anos em 2009). Aplicou-se questionÃrio estruturado com perguntas relativo a caracterÃsticas sÃciodemogrÃficas, clÃnicas, relacionadas ao serviÃo e comportamento. Para a anÃlise de fatores de risco definiu-se faltoso como indivÃduos que nÃo completaram as doses supervisionadas em 7 meses (PB) e em 13 meses (MB), e abandono o paciente que nÃo compareceu nos Ãltimos 12 meses à unidade de saÃde onde faz o tratamento. Resultados: Do total de 936 indivÃduos incluÃdos na anÃlise, 491 (52,5%) eram do sexo masculino. A idade variou de 5 a 99 anos (mÃdia = 42,1 anos). Duzentos e vintecinco (24,0%) eram analfabetos. No total, 497 (55,6%) foram classificados como PB, e 395 (44,1%) como MB. Foram identificados 28 (3,0%) pacientes que abandonaram PQT; 16 abandonos foram detectados pela revisÃo do sistema de informaÃÃo SINAN, e um adicional de 12 abandonos no local nos prontuÃrios dos pacientes durante o trabalho de campo. No total, 147/806 (18,2%) foram identificados como faltosos. O abandono foi significativamente associado com: baixo nÃmero de cÃmodos por domicÃlio (OR = 3,43; intervalo de confianÃa de 95%: 0,98-9,69, p = 0,03); mudanÃa de residÃncia apÃs o diagnÃstico (OR = 2,90; 0,95-5,28; p = 0,04) e baixa renda familiar (OR = 2,42; 1,02-5,63; p = 0,04). Falta Ãs doses supervisionadas mostrou associaÃÃo com: baixo nÃmero de cÃmodos por domicÃlio (OR = 1,95; 0,98-3,70; p = 0,04); dificuldade em engolir remÃdios da PQT (OR = 1,66; 1,03-2,63; p = 0,02); falta temporÃria de PQT nos centros de saÃde (OR = 1,67; 1,11-2,46; p = 0,01) e mudanÃa de residÃncia apÃs o diagnÃstico (OR = 1,58; 1,03-2,40; p = 0,03). A regressÃo logÃstica identificou que a falta temporÃria de PQT foi um fator de risco independente para os faltosos (OR ajustada = 1,56; 1,05-2,33; p = 0,03), e o tamanho da residÃncia foi fator de proteÃÃo (OR ajustada = 0,89 por cada quarto adicional; 0,80-0,99, p = 0,03). O tamanho da residÃncia tambÃm foi independentemente associada à falta no tratamento (OR ajustada = 0,67; 0,52-0,88; p = 0,003). AlÃm disso, foram identificados 334 (35,6%) participantes que disseram que tinham interrompido a PQT pelo menos uma vez. O tempo mÃdio de interrupÃÃo indicado pelos participantes foi de 15 dias, com um mÃximo de trÃs anos (variaÃÃo interquartil: 6-30 dias). A razÃo mais comum para a interrupÃÃo dada pelos pacientes foi a nÃo disponibilidade de medicamentos no respectivo centro de saÃde (211; 62,9%), seguido por esquecimento (44; 12,0%) e efeitos adversos à PQT (28; 8,3%). ConclusÃes: O estudo mostra que ainda existem desafios a serem enfrentados em relaÃÃo à adesÃo à PQT no Brasil. Como conseqÃÃncia dos esforÃos realizados pelo programa de controle de hansenÃase do Estado do Tocantins, fatores relacionados ao serviÃos desempenharam um papel menor, apesar de escassez intermitente de fornecimento de medicamentos. Uma abordagem integrada à necessÃria para melhorar ainda mais o controle, focando nos grupos populacionais mais vulnerÃveis, como as populaÃÃes carentes e migrantes. Produtores da PQT devem considerar outras formulaÃÃes orais mais facilmente aceitas pelos pacientes. Considerando as conseqÃÃncias da baixa adesÃo ao tratamento, tais como o possÃvel desenvolvimento de resistÃncia do Mycobacterium leprae contra os antibiÃticos da PQT, e persistÃncia de fontes de transmissÃo em comunidades, futuros estudos devem ser aprofundados para melhorar a aderÃncia à PQT, principalmente em regiÃes hiperendÃmicas / Background: Adherence to treatment of chronic diseases is a complex issue and involves not only responsibility of the diseased persons, but also the health professional teams and the patientsâ social networks. In the last years, non-adherence to multidrug therapy (MDT) against leprosy has been reduced significantly in Brazil. However, low adherence to MDT is still an important obstacle of disease control, and may lead to remaining sources of infection, incomplete cure, irreversible complications, and multidrug resistance. Methods: We performed a population-based study in 78 municipalities pertaining to a leprosy hyperendemic cluster in northern Tocantins State, central Brazil. Tocantins is the State with highest leprosy detection rates (annual detection rate of 88.54/100.000 in the general population, and of 26.48/100.000 in <15 year-olds in 2009). We reviewed the database of the National Information System for Notifiable Diseases (Sistema de InformaÃÃo de Agravos de NotificaÃÃo â SINAN), and applied structured questionnaires on leprosy-affected individuals regarding socio-demographic, clinical, service-related and behavior-related characteristics. Two different outcomes for assessment of risk factors were used: defaulting (defined as individuals with incomplete MDT not presenting to the health care center for monthly supervised treatment for >12 months); and interruption of MDT (defined as duration PB treatment > 7 months; and of MB treatment > 13 months). In addition, we asked participants who said that they had interrupted MDT at least once in an open question about their reasons for interrupting. Results: Of the total of 936 individuals included in data analysis, 491 (52.5%) were males; the age ranged from 5 to 99 years (mean=42.1 years). Two-hundred and twenty-five (24.0%) were illiterate. In total, 497 (55.6%) were classified as PB, and 395 (44.1%) as MB leprosy. We identified 28 (3.0%) patients who defaulted MDT; 16 defaulters were included by reviewing the SINAN data information system, and an additional 12 locally in the patientsâ charts during field work. In total, 147/806 (18,2%) interrupted MDT. Defaulting was significantly associated with: low number of rooms per household (OR=3.43; 95% confidence interval: 0.98â9.69; p=0.03); moving to another residence after diagnosis (OR=2.90; 0.95â5.28; p=0.04); and low family income (OR=2.42; 1.02â 5.63: p=0.04). Interruption of treatment was associated with: low number of rooms per household (OR=1.95; 0.98â3.70; p=0.04); difficulty in swallowing MDT drugs (OR=1.66; 1.03â2.63; p=0.02); temporal non-availability of MDT at the health center (OR=1.67; 1.11â2.46; p=0.01); and moving to another residence (OR=1.58; 1.03â2.40; p=0.03). Logistic regression identified temporal nonavailability of MDT as an independent risk factor for treatment interruption (adjusted OR=1.56; 1.05â2.33; p=0.03), and residence size as a protective factor (adjusted OR=0.89 per additional number of rooms; 0.80â0.99; p=0.03). Residence size was also independently associated with defaulting (adjusted OR=0.67; 0.52â0.88; p=0.003). In addition, we identified 334 (35.6%) participants who said that they had interrupted MDT at least once. The median time of interruption stated by study participants was 15 days, with a maximum of three years (interquartile range: 6-30 days). The most common reason for interruption given by these was non-availability of medication at the respective health care centre (211; 62.9%). Others forgot to take the medicine (44; 12.0%) or interrupted due to drug-related adverse events (28; 8.3%). Conclusions: The study shows that there are still challenges to be tackled regarding MDT in Brazil. As a consequence of the efforts done by the Tocantins State Leprosy Control Program, healthservice related factors played a minor role, despite intermittent shortage of drug supply. An integrated approach is needed for further improving control, focusing on the most vulnerable population groups such as the socio-economically underprivileged and migrants. MDT producers should consider oral drug formulations that may be more easily accepted by patients. Considering the consequences of low adherence to treatment, such as possible development of MDT resistance, and persisting sources of transmission, future in-depth studies are needed to improve further adherence, mainly in hyperendemic regions

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade é um transtorno prevalente e debilitante, diagnosticado com base em persistentes níveis de hiperatividade, desatenção e impulsividade. Fármacos estimulantes têm sido eficazes no tratamento desse transtorno, sendo que o metilfenidato é o agente terapêutico mais prescrito. Semelhante às ações celulares e comportamentais dos estimulantes cocaína e anfetamina, o metilfenidato aumenta a liberação e bloqueia a recaptação de dopamina e noradrenalina no cérebro de mamíferos. Milhares de crianças são tratadas com o metilfenidato para o déficit de Atenção/Hiperatividade, mas as consequências neuroquímicas desse tratamento a longo prazo, ainda não estão completamente elucidadas. No presente trabalho nós investigamos os efeitos do metilfenidato sobre alguns parâmetros bioquímicos e comportamentais em ratos. Considerando que os efeitos do metilfenidato sobre o metabolismo do sistema nervoso central são pouco conhecidos e que a Na+,K+-ATPase é essencial para o funcionamento normal do cérebro, inicialmente avaliamos o efeito desse psicoestimulante (1,0, 2,0 e 10,0 mg/kg) sobre a atividade dessa enzima em cérebro de ratos jovens (25 dias de idade) e adultos (60 dias). Resultados mostraram que a administração aguda de metilfenidato aumentou a atividade da Na+,K+-ATPase em hipocampo, córtex pré-frontal e estriado de ratos jovens e adultos. A administração crônica de metilfenidato a ratos jovens também estimulou a Na+,K+-ATPase em hipocampo e córtex pré-frontal, mas não em estriado. Em ratos adultos, o metilfenidato estimulou a Na+,K+-ATPase em todas as estruturas cerebrais estudadas, sugerindo que a ativação dessa enzima pode ser resultado dos efeitos do metilfenidato sobre o desenvolvimento do cérebro e excitabilidade neuronal. Considerando que estudos recentes têm indicado que o metilfenidato pode causar alterações no comportamento de animais, também investigamos o efeito da administração crônica de metilfenidato (2,0 mg/Kg) sobre a memória espacial em ratos jovens (15 dias). O imunoconteúdo do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e a atividade da acetilcolinesterase (AChE) em hipocampo e córtex pré-frontal de ratos também foram avaliados. Os resultados mostraram que os animais tratados com metilfenidato apresentaram prejuízo na memória espacial na tarefa do labirinto aquático de Morris. Observamos também uma redução no imunoconteúdo de BDNF e aumento na atividade da AChE no córtex pré-frontal, mas não em hipocampo de ratos tratados com metilfenidato. Nossos resultados sugerem que o déficit na memória espacial pode estar relacionado com a diminuição nos níveis de BDNF e aumento da AChE no córtex pré-frontal de ratos jovens submetidos à administração de metilfenidato. Os resultados desse trabalho, em conjunto, mostraram que o metilfenidato causa alterações neuroquímicas e comportamentais em animais, que podem ser prejudiciais ao desenvolvimento do cérebro. / Attention-deficit hyperactivity disorder is a prevalent and debilitating disorder diagnosed on the basis in persistent levels of overactivity, inattention and impulsivity. Stimulant medications have been effective for the treatment of this disorder, and the methylphenidate is the most prescribed therapeutic agent. Similar to the cellular and behavioral actions of the stimulants cocaine and amphetamine, the methylphenidate enhances the release and blocks the reuptake of dopamine and norepinephrine in mammalian brain. Thousands of children receive methylphenidate for attention deficit/hyperactivity disorder, yet the long-term neurochemical consequences of treatment are unknown. In the present work we investigate the effects of methylphenidate on some biochemical and behavioral parameters in rats. Considering that methylphenidate effects on central nervous system metabolism are poorly known and that Na+,K+-ATPase is essential to brain normal function, we initially evaluated the effect of this psychostimulant (1.0, 2.0 or 10.0 mg/Kg) on Na+,K+-ATPase activity in the cerebrum of young (25 days old) and adult (60 days old) rats. Our results showed that acute methylphenidate administration increased Na+,K+-ATPase activity in hippocampus, prefrontal cortex, and striatum of young and adult rats. Chronic administration of methylphenidate to young rats also increased Na+,K+-ATPase activity in hippocampus and prefrontal cortex, but not striatum. In adult rats, methylphenidate increased the Na+,K+-ATPase activity in all cerebral structures studied, suggesting that the activation of this enzyme might be the result of the effects of methylphenidate on brain development and neuronal excitability. Considering that recent studies have indicated that methylphenidate causes behavior alterations in animals, also investigated the effect of chronic methylphenidate (2.0 mg/Kg) administration to young rats (15 days old) on spatial memory. Brain-derived neurotrophic factor immunocontent (BDNF) and acetylcholinesterase (AChE) activity in hippocampus and prefrontal cortex were also evaluated. Results showed that methylphenidate-treated rats presented impaired performance on Morris water maze task. We also observed reduction on BDNF immunocontent and increased AChE activity in prefrontal cortex, but not in hippocampus of rats treated with methylphenidate. Our results suggested that the deficit in spatial memory may be related to decreased BDNF immunocontent and increased AChE in prefrontal cortex of young rats subjected to methylphenidate administration. The results of this work, together, showed that the methylphenidate causes neurochemical and behavioral changes in animals, which can be harmful to brain development.

Neste estudo, analisaram-se os efeitos do Cloridrato de Metilfenidato administrado em camundongos em tarefas comportamentais no espaço de campo aberto, utilizando estímulos variados. Quando o estímulo se encontrava no centro do campo aberto, o metilfenidato diminuiu a busca pelo estímulo. Quando o estímulo se encontrava distribuído nos 4 cantos do campo aberto, o metilfenidato aumentou a busca pelo estímulo. Estes resultados sugerem que o metilfenidato tem efeitos diferentes dependendo do estímulo, problematizando o uso do fármaco por crianças e adolescentes de forma generalizada. Este trabalho não questiona o uso do mesmo por pessoas que apresentam o diagnóstico de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). / In this study, it was evaluated the effect of Methylphenidate (Ritalin®) orally administrated in mice in behavioral open field task, using varied stimulus. When stimulus is placed in the center of the open field, methylphenidate decreased stimulus search. When stimulus was distributed in the four corners of the open field, methylphenidate increased stimulus search. These results suggest methylphenidate has different effects depending on stimulus, problematizing the use of this drug by children and teenagers in a generalized way. This dissertation does not question methylphenidate use for those who show an attentiondeficit/ hyperactivity disorder (ADHD) diagnostic.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais freqüentes da infância e adolescência, sendo caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. A contribuição genética na etiologia do TDAH é uma das mais altas já verificadas para transtornos psiquiátricos, com herdabilidade média estimada de 76%. Dentre os fatores genéticos que contribuiriam para o desenvolvimento da doença, genes que codificam componentes do sistema dopaminérgico estão entre os principais candidatos. Entre estes, o gene que codifica o receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais intensamente investigado nos estudos moleculares com o TDAH. O polimorfismo mais estudado no DRD4 é um VNTR de 48 pb localizado no exon 3; porém outros polimorfismos, localizados na região promotora do gene – uma duplicação de 120pb e os SNPs -521C>T e - 616C>G – também vêm sendo propostos como polimorfismos de suscetibilidade ao TDAH. Além desses, novas variantes em regiões regulatórias do gene, os SNPs rs11246227 e rs11246228, foram observados recentemente em associação com sintomas de desatenção do TDAH. O objetivo geral do presente trabalho foi aumentar a compreensão acerca da participação do gene DRD4 na etiologia do TDAH na nossa população Para tanto, foi testada inicialmente a possibilidade de associação do SNP rs11246227, sendo em seguida investigado o significado funcional dos SNPs rs11246227 e rs11246228, e sua possível relação com a doença, através de ferramentas de bioinformática. O estudo de associação foi realizado em uma amostra composta por 478 pacientes com TDAH, diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. O rs112466227 foi investigado por abordagens baseada em família (FBAT) e dimensional (PBAT, ANOVA). A possibilidade de desequilíbrio de ligação (DL) com polimorfismos previamente investigados na presente amostra foi estimada pelo programa MLocus. A análise in silico foi realizada utilizando diferentes bases de dados genômicos e programas de predição de sítios alvo para miRNAs e de funcionalidade. A análise pelo FBAT mostrou um desvio significativo da transmissão do alelo C nos pacientes do subtipo desatento. Foram observadas evidências de DL com a duplicação de 120bp e com o VNTR do exon 3. As análises de bioinformática mostraram que os SNPs rs11246227 e rs11246228 estão localizadas na região 3’ do gene DRD4, e não na região 5’, como previamente descrito. Diferenças entre os alelos, com perda ou ganho de sítios de ligação para diferentes miRNAs, foram detectados em ambos os SNPs pelos programas MicroInspector, 5 smiRNAdb e miRecords, e apenas no rs11246227 pelos programas Human miRNA Target e Mirò. A grande variabilidade e a complexidade genética marcante do gene DRD4 aliada à heterogeneidade fenotípica do TDAH provavelmente contribuíram para nossos resultados de associação, divergentes dos descritos na literatura, os quais necessitam de replicação em estudos futuros. Nossos achados em bioinformática sugerem um possível envolvimento dos SNPs investigados com a ligação de miRNAs relacionados aos processos de neurogênese e neuroplasticidade. Genes envolvidos com estes processos vêm sendo identificados nos genome-wide association studies realizados com o TDAH, o que apóia nossos resultados in silico. Entretanto, mais estudos funcionais são necessários, tanto in silico como in vitro, para esclarecer o envolvimento dos polimorfismos analisados na regulação da expressão do gene DRD4 via miRNAs e, consequentemente, do possível efeito desses elementos na etiologia da doença. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. Genetic contribution to ADHD etiology is one of the highest ever recorded for psychiatric disorders, with a mean heritability of 76%. Among genetic factors that could contribute to disorder development, genes encoding components from dopaminergic system are the main candidate. Of these, the dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most extensively investigated locus in molecular studies of ADHD. The most studied polymorphism in DRD4 gene is a variable number of tandem repeats (VNTR) of 48bp, located at exon 3, although other polymorphisms, located in promoter region – a 120bp duplication and the SNPs -521C> T and-616C> G – have also been proposed as susceptibility polymorphisms for ADHD. In addition, new variants in regulatory regions, the SNPs rs11246227 and rs11246228, have recently been associated with inattentive symptoms of the disorder. The overall objective of this study was to increase the understanding on the involvement of DRD4 gene in ADHD etiology in our population For this purpose, the possibility of association with the SNP rs11246227 was initially tested, being afterwards investigated the functional effect of both rs11246227 and rs11246228 and their possible relation to ADHD through bioinformatics approach. The association study was performed in a sample composed by 478 ADHD patients, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The rs112466227 was investigated by both family-based (FBAT) and dimensional (PBAT, ANOVA) approaches. The possibility of linkage disequilibrium (LD) with polymorphisms previously investigated in the present sample was estimated by MLocus software. In silico analysis was conducted using different genomic databases and programs to predict miRNA target sites and functionality. FBAT analysis showed a significant excess of C allele transmission in inattentive subtype patients. Evidences of LD with both 120bp tandem duplication and exon 3 VNTR were observed. Bioinformatics analyses showed that both SNPs rs11246227 and rs11246228 are located in the 3' region of DRD4 gene, and not at 5’ region, as previously described. Differences between alleles, with loss or gain of binding sites, were detected in both SNPs by MicroInspector, smiRNAdb and miRecords, and only in rs11246227 by Human miRNA Targets and miRò DRD4 huge variability and marked genetic complexity allied to ADHD phenotypic heterogeneity might have contributed to our 7 association results, distinct from the ones reported in literature, what needs to be replicated in future studies. Our bioinformatics findings suggest a possible involvement of investigated SNPs in binding properties of miRNAs related to processes of neurogenesis and neuronal plasticity. Genes involved in these processes have been identified in ADHD genome-wide association studies, reinforcing our in silico results. However, new functional studies, using both in silico and in vitro approaches, are needed to clarify the involvement of the investigated polymorphisms in DRD4 expression control mediated by miRNAs and, consequently, the possible effect of these elements in ADHD etiology.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é comum em adultos e caracteriza-se por sintomas persistentes de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Clinicamente, o TDAH é um fenótipo bastante heterogêneo e, frequentemente, encontra-se associado a diversos outros transtornos psiquiátricos. A contribuição genética é substancial no TDAH e diversos genes de pequeno efeito têm sido associados com o desenvolvimento do transtorno. O metilfenidato (MPH) representa o principal agente farmacológico usado no tratamento e seu mecanismo de ação parece envolver a potencialização da transmissão catecolaminérgica no córtex pré-frontal. Estudos farmacogenéticos têm investigado o papel de diversas variantes genéticas, principalmente em sistemas de neurotransmissão, na resposta ao tratamento com MPH. No entanto, esses estudos têm focado quase que exclusivamente no tratamento de crianças com TDAH. No presente trabalho foi investigada a associação entre 17 polimorfismos genéticos, em nove genes candidatos (DAT1, ADRA2A, 5-HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT e SNAP25), e a resposta ao tratamento com MPH. A amostra foi composta de 165 adultos com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV. A gravidade dos sintomas dos pacientes foi avaliada antes e após um mês de uso de MPH através da aplicação das subescalas SNAP-IV e da escala CGI-S. Também avaliamos uma amostra de 136 dependentes de álcool e 237 controles, em um estudo de associação envolvendo o gene HTR1B. A resposta ao MPH foi analisada através de avaliações categórica e dimensional da redução nos sintomas após o uso de MPH. Foi observada uma redução significativa nos escores de gravidade total dos sintomas após o tratamento, sendo que 83% dos pacientes foram classificados como respondedores e 17% como não respondedores. Interpretamos a dificuldade de identificar variantes genéticas envolvidas na resposta ao tratamento como o reflexo da complexidade clínica e etiológica do TDAH. Exemplo disso é o fato de que o gene HTR1B, que apresenta resultados positivos para associação com o TDAH em meta-análises e em um estudo com crianças da nossa população, não se mostrou associado com o TDAH em adultos ou com a resposta ao MPH, mas sim com o alcoolismo nesse estudo. Novas investigações, em amostras maiores, serão necessárias para que seja alcançado maior sucesso nos estudos farmacogenéticos envolvendo o MPH ou outros fármacos no tratamento do TDAH. / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) has a high prevalence in adults and it is characterized by pervasive symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. Clinically, ADHD is a very heterogeneous disorder frequently associated with other psychiatric conditions. The genetic contribution in ADHD is substantial and several genes of small effect have been associated with ADHD susceptibility. Methylphenidate (MPH) is the primary agent used in pharmacological intervention for ADHD. Its mechanism of action is believed to potentiate catecholamine transmission in the pre-frontal cortex. Pharmacogenetic studies have been investigating the role of genetic variants in the response to the treatment with MPH. However, previous studies have focused almost exclusively in the treatment of children with ADHD. In this study, we investigated the association between 17 polymorphisms, in 9 candidate genes (DAT1, ADRA2A, 5- HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT and SNAP25), and the response to MPH. The sample comprised 165 adults with ADHD diagnosed according to DSMIV criteria. We also evaluated a sample of 136 alcohol dependents and 237 control subjects, in an association study involving the HTR1B gene. The response to MPH was assessed by both categorical and dimensional approaches through the SNAP-IV sub-scales and the CGI-S scale, applied at the beginning and after the 30th day of treatment. We detected a significant reduction in SNAP-IV total scores during the follow-up period. According to the categorical definition of MPH response, 83% of the patients were classified as responders and 17% were classified as non-responders. Our results indicated that none of the investigated variants showed significant effects on the MPH response. We interpret the difficulty of identifying genetic variants involved in response to treatment as a reflection of the clinical and etiological complexity of ADHD. For example, we did not find association of the HTR1B gene with ADHD nor with treatment response to MPH in our adult sample, but it was in fact associated with alcohol dependence. However, this gene has previously shown positive results for association with children ADHD in meta-analysis and also in a study with children of the same population of the current work. More investigations with larger sample sizes will be need to achieve greater success in pharmacogenetic studies involving the MPH or other drugs used in the treatment of ADHD.

Tese de mestrado integrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2012

Orientador: Regina de Cássia Rondina / Banca: Raul Aragão Martins / Banca: Associada Rita Melissa Lepre / Resumo: O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um tema atual que pode interferir no ambiente escolar, principalmente pelos efeitos que pode ocasionar. Quando suas características não são devidamente conhecidas e identificadas, a criança pode sofrer prejuízos, afetando seu desempenho cognitivo, emocional e social, na escola, na família e com seus pares. As transformações do mundo moderno expõem as crianças a uma grande variedade de estímulos. E ao se depararem com o ambiente escolar, muitos comportamentos ou características infantis podem ser confundidos com o real diagnóstico de TDAH. O grande aumento de diagnósticos desse transtorno em crianças em idade escolar resultou no aumento considerável de medicalização nos últimos anos. Nessa perspectiva de mudanças socioculturais, destaca-se a importância da família na formação afetiva e moral da criança, pois a estrutura familiar proporciona melhorias no desenvolvimento psicológico, como segurança, controle emocional e autoestima. O objetivo deste trabalho foi conhecer as concepções dos docentes de uma escola da Rede Municipal de Educação em São José do Rio Preto-SP sobre as características comportamentais de crianças que indicam a presença do transtorno e sobre a medicalização em alunos na instituição. Foi realizado um levantamento do número de diagnósticos de TDAH e o registro de medicalização utilizada pelas crianças em idade escolar na instituição. Como fundamento para a pesquisa, foi realizado um levantamento... / Abstract: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a current topic that can interfere with the school environment, mainly due to its effects. When their characteristics are not properly known and identified, the child can suffer damages, affecting their cognitive, emotional and social performance, at school, in the family and with their peers. The transformations of the modern world expose children to a wide variety of stimuli. And when faced with the school environment, many behaviors or characteristics of children may be confused with the actual diagnosis of ADHD. The large increase in diagnoses of this disorder in school-aged children results in a considerable increase in medicalization recently. In this perspective of sociocultural changes, the importance of the family in the affective and moral formation of the child stands out, since the family structure provides improvements in the psychological development, as security, emotional control and self-esteem. The objective of this work was to know the conceptions of the teachers of a school of the Municipal Education Network in São José do Rio Preto-SP on behavioral characteristics of children that indicate the presence of the disorder and on the medicalization in students in the institution. A survey was made of the number of ADHD diagnoses and the medical record used by school-age children at the institution. As a basis for this research, a bibliographic survey of authors in the areas of education and psychology was ... / Mestre

Submitted by Automação e Estatística (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-06-05T22:22:46Z No. of bitstreams: 1 AndrezzaVagniellyCoutinhoGermano_DISSERT.pdf: 6628811 bytes, checksum: 31bb9ff6d85f774c7d60410044c5d92e (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-06-11T22:53:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AndrezzaVagniellyCoutinhoGermano_DISSERT.pdf: 6628811 bytes, checksum: 31bb9ff6d85f774c7d60410044c5d92e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-11T22:53:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AndrezzaVagniellyCoutinhoGermano_DISSERT.pdf: 6628811 bytes, checksum: 31bb9ff6d85f774c7d60410044c5d92e (MD5) Previous issue date: 2018-03-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A construção enxuta é uma filosofia de produção que busca a redução ou eliminação de perdas nos processos construtivos. A perda do tipo making-do está relacionada com a ocorrência de improvisações pelas equipes de trabalho. A perda do tipo retrabalho consiste em nova execução de um serviço que já foi executado. A perda do tipo falta de terminalidade refere-se a não finalização das tarefas. O estudo de perdas na construção civil é de fundamental importância na melhoria do desempenho de processos construtivos bem como na redução de custos. Há importantes relações de causa e efeito entre as categorias making-do, retrabalho e falta de terminalidade que são frequentemente relacionadas às falhas nos sistemas de gestão que não evitaram a propagação das perdas. Assim, o objetivo principal é propor um método de prevenção de perdas do tipo making-do, falta de terminalidade e retrabalho em canteiros de obras. Para tanto, a abordagem de pesquisa é denominada de Design Science Research composta de cinco fases: (1) “Consciência do problema” em que se obteve a lacuna do conhecimento; (2) “Sugestão” do método de prevenção; (3) “Desenvolvimento” da segunda versão do método, onde ocorreu o refinamento da primeira versão do método. (4) “Avaliação” consistiu na avaliação da utilidade prática da segunda versão do artefato através do grupo focal com profissionais de uma das três empresas estudadas, neste sentido algumas destas apreciações foram incorporadas na última versão do método; (5) “Conclusão” nesta última fase foi identificada as contribuições práticas e teóricas. Os resultados obtidos no estudo de caso 1 e 2 indicaram que a maior parte das perdas por making-do foram materiais/componentes e os impactos são retrabalho, falta de terminalidade e diminuição da produtividade. No estudo de caso 3, os pacotes informais causados por falta de terminalidade em sua maioria são alvenaria de vedação e revestimento interno e foram o que mais aumento de prazos e custos tiveram. As principais contribuições deste estudo estão relacionadas à compreensão das perdas de uma perspectiva sistêmica desde a sua origem até os impactos no sistema de produção como um todo, bem como tornar os sistemas de gestão mais robustos e buscar a redução ou eliminação das perdas de forma mais eficaz. / Lean construction is a production philosophy that seeks to reduce or eliminate wastes in construction processes. Making-do is a category of waste related to the occurrence of improvisations by the work teams. Rework consists of a new execution of a task that has already been executed. Unfinished work refers to the noncompletion of the tasks. The study of wastes in construction is of fundamental importance in improving the performance of construction processes as well as in cost reduction. There are important cause and effect relationships between the categories of making-do, rework, and unfinished work that are often related to failures in management systems that have not prevented the spread of wastes. Thus, the main objective is to propose a method of preventing wastes of the type making-do, rework and unfinished work in construction sites. To do so, the research approach is called Design Science Research composed of five phases: (1) "Problem awareness" in which the knowledge gap was obtained; (2) "Suggestion" of the prevention method; (3) "Development" of the second version of the method, where the refinement of the first version of the method occurred. (4) "Evaluation" consisted in evaluating the practical utility of the second version of the artifact through the focus group with professionals from one of the three companies studied, in this sense some of these assessments were incorporated in the last version of the method; (5) "Conclusion" in this last phase was identified the practical and theoretical contributions. The results obtained in case study 1 and 2 indicated that most of the wastes by making-do were materials / components and the impacts are rework, unfinished work and decrease of productivity. In the case study 3, the informal packages caused by unfinished work are mostly masonry of sealing and internal coating and were the most increase of deadlines and costs had. The main contributions of this study are related to the understanding of the wastes from a systemic perspective from its origin to the impacts on the production system, as well as to make the management systems more robust and to seek the reduction or elimination of wastes in a more effective way.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by wesley oliveira leite (leite.wesley@yahoo.com.br) on 2009-09-22T19:46:26Z No. of bitstreams: 1 Dissert_TatianaLeonelSilvaCosta.pdf: 1025980 bytes, checksum: 102ec409d42c08593bfd9b1e9d7f76e8 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-09-30T15:08:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissert_TatianaLeonelSilvaCosta.pdf: 1025980 bytes, checksum: 102ec409d42c08593bfd9b1e9d7f76e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-09-30T15:08:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissert_TatianaLeonelSilvaCosta.pdf: 1025980 bytes, checksum: 102ec409d42c08593bfd9b1e9d7f76e8 (MD5) Previous issue date: 2008 / O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade e a Respiração Predominantemente Oral apresentam etiologias distintas, entretanto podem levar a sintomas semelhantes e desencadear prejuízos escolares. Distúrbios Respiratórios do Sono podem causar ou intensificar as alterações na atenção e na disciplina repercutindo diretamente na vida escolar. Poucas pesquisas abordam esses temas em um mesmo estudo. A presente pesquisa teve como objetivo geral caracterizar os sintomas e sinais da Respiração Predominantemente Oral em adolescentes com Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade e queixa de prejuízo escolar. Os objetivos específicos foram relacionar as características encontradas com o diagnóstico dos Tipos do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade, o gênero e faixa etária da população. A coleta foi realizada no ADOLESCENTRO instituição pública pertencente à Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal - Brasil. O histórico dos sintomas diurnos e noturnos que os adolescentes apresentaram dos dois aos doze anos foi analisado, assim como, alguns sinais relatados pela literatura, como características comuns da Respiração Predominantemente Oral. Observou-se alta ocorrência de características da Respiração Predominantemente Oral associadas ao ronco, respiração oral noturna, rinite, sialorréia, olheiras e lábios ressecados. Registrou-se também associação entre amigdalite e os Tipos do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade; sialorréia no travesseiro com gênero e respiração oral diurna, respiração oral noturna e sialorréia no travesseiro com a faixa etária. Houve associação entre lábios e língua não funcionais e faixa etária. A possibilidade de associação freqüente da Respiração Predominantemente Oral em adolescentes com Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade e queixa de prejuízo escolar sugere uma melhor investigação diagnóstica nestes casos. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Mouth Breathing have distinct etiologies, but they can generate similar symptoms and lead to school underachievement. Sleep-related breathing disorders can cause or intensify behavioral modifications related to attention and discipline, directly impacting on school results. Few researches study all these topics jointly. This research had the general objective of characterizing symptoms and signs of Mouth Breathing on children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder and with complaints about school underachievement. The specific objectives were to relate the characteristics found to the Attention Deficit Hyperactivity Disorder types, gender and age of this population. Data was collected on ADOLESCENTRO a public institution of Secretary of State of Health of the Distrito Federal - Brazil. Nocturne and daytime symptoms that appeared in the age ranging between two and twelve-years-old were reported by the parents and were analyzed, as well as some signs cited on literature as being common characteristics of Mouth Breathing. In the conclusion, it was found a high frequency of Mouth Breathing characteristics associated with snoring, nocturne mouth breathing, rhinitis, sialorrhoea, dark undereye circles and dry lips. Related to the symptoms, it was found an association between tonsillitis and Attention Deficit Hyperactivity Disorder types; sialorrhoea on the pillow with gender and daytime mouth breathing; nocturne mouth breathing, sialorrhoea on the pillow with age. It was found an association between malfunctional lips with age and malfunctional tongue with age. The possibility of simultaneous existence of Mouth Breathing on children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder and complaints about school underachievement requires a deeper diagnostic investigation.