Orientador: Yara Marcondes Machado Castiglia / Banca: Maria Rita Parisi Fortes / Banca: Luiz Vicente Garcia / Resumo: Fármacos antiinflamatórios, inibidores da síntese de prostaglandinas, são muitas vezes administrados imediatamente antes da cirurgia, ou durante a mesma, para tratamento de dor pós-operatória. Se ocorrer hemorragia intraoperatória, o rim estaria sem a ação protetora das prostaglandinas, com possibilidade de pior lesão isquêmica. Entretanto, estudo mostrou menor lesão com o antiinflamatório cetoprofeno nessa situação. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi pesquisar a expressão renal de citocinas TNFα e IL-1, em ratos que receberam cetoprofeno antes de serem submetidos à hemorragia aguda sem ressuscitação fluídica, relacionando esta expressão com o resultado histológico. Método. Este trabalho foi desenvolvido com 20 ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, 50 mg. kg-1 por via intraperitoneal, e divididos em dois grupos submetidos a sangria de 30% da volemia, realizada em três momentos com tempo de 10 minutos entre eles. No grupo G1, 10 animais permaneceram apenas com infusão venosa contínua de solução de Ringer com lactato para reposição de perdas mínimas. No grupo G2, 10 animais também receberam, por via venosa, cetoprofeno 1,5 mg. kg-1, 60 minutos antes da hemorragia. Os atributos estudados foram: pressão arterial média, temperatura retal, hematócrito, concentrações séricas de TNF-α e IL-1, análise histológica do rim, imunomarcações teciduais renais de TNF-α e IL-1. Resultados. Os animais foram homogêneos quanto ao peso. Em G1, a redução da pressão arterial média foi intensa e em G2 houve redução, porém não significativa. Ambos os grupos já antes da hemorragia apresentaram animais com hipotermia, a qual foi mais intensa em G2. Em G2, o hematócrito foi significativamente maior que em G1. Os valores séricos de TNF-α já estavam elevados quando da hemorragia, em G1 e G2, porém muito mais neste último... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandins synthesis, are several times administered immediately before or during surgery for postoperative pain relief. In case of intraoperative hemorrhage, the kidney would lose the protective action of the prostaglandin, with the possibility of a worse ischemic lesion. In this case, however, study has shown a smaller lesion with the use of the antiinflammatory drug ketoprofen. The aim of this study was to research the renal expression of cytokines TNF- and IL-1 in rats which have received ketoprofen before being submitted to acute hemorrhage without fluid resuscitation, connecting this expression with the histological result. Method: This study was developed with 20 male Wistars rats, anesthetized with 50 mg.kg-1 of sodium pentobarbital intraperitoneal, and divided in two groups submitted to a 30% volemia bleeding, performed in three moments with a 10 minutes lapse between them. In the group G1, 10 animals remained only with continuous venous infusion of lactated Ringer solution to replace the minimum loss. In the group G2, 10 animals received 1,5 mg.kg-1 of ketoprofen intravenously as well, 60 minutes before the hemorrhage. The attributes studied were: medium artery blood pressure, rectal temperature, hematocrit, serum concentration of cytokines TNF- and IL-1, histological analysis of the kidney, immunostaining of TNF- and IL-1 in renal tissues. Results: The animals were homogeneous in weight. The group G1 showed an intense reduction of the medium artery blood pressure while the group G2 showed a non significative reduction. The animals in both groups had already presented hypothermia before the hemorrhage, which was more intense in group G2. Also in this group, the hematocrit was considerably larger than in group G1. The serum values of TNF- were already high at the time of first hemorrhage... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Os resultados tardios com os stents farmacológicos são melhores do que com stents convencionais, principalmente no que se refere à reestenose. Entretanto, no mundo real, os stents farmacológicos são implantados em pacientes de maior complexidade, o que teoricamente já diminui a diferença dos resultados. Comparar resultados da utilização de stents com paclitaxel (Grupo I) em pacientes complexos com stents convencionais (Grupo II) implantados em pacientes menos graves. A partir dos resultados realizar análise para estimar a razão de custo-efetividade nos dois grupos. Foram analisados 220 pacientes prospectivamente durante aproximadamente dois anos (média de 17 meses): 111 do Grupo 1 (GI) e 109 do Grupo II (GII). Foram avaliadas a sobrevida e a sobrevida livre de eventos através do método de Kaplan-Meier. Usando-se os critérios da Organização Mundial de Saúde, calculou-se a razão custo-efetividade incremental (RCEI) para cada reestenose evitada. O escore de propensão foi usado para reduzir diferenças entre os dois grupos. Foi observado predomínio do sexo masculino nos dois grupos (n=174 66,8%), mas sem diferenças entre eles. Também não houve diferenças em relação à idade, que variou de 42 anos a 91 anos (65,9 anos). As diferenças que ocorreram, com maior incidência no GI foram: diabetes: GI=60 (50,4%) e GII=19 (17,4%), p=0,0001; história familiar para doença arterial coronariana (DAC): GI=43 (38,7%) e GII=24 (22,1%), p=0,007; infarto prévio: GI=54 (48,6%) e GII=31 (28,4%), p=0,002; cirurgia de revascularização prévia: GI=24 (21,7%) e GII=6 (5,5%), p=0,0005; angioplastia prévia: GI=28 (25,2%) e GII=17 (15,5%), p=0,077; síndromes coronarianas agudas: GI=48 (43,3%) e GII=35 (32,0%), p=0,088. Os pacientes triarteriais foram mais presentes no GI=21 (18,9%) do que no GII=11 (10,1%), p=0,029. No entanto, os pacientes do GII apresentaram mais frequentemente função normal do VE: GI=51 (45,9%) e GII=85 (77,9%), p=0,0001. Não houve diferença no número de lesões tratadas e entre o número de artérias por paciente, entre os dois grupos. O grupo dos stents convencionais abordou lesões mais simples: Tipo A GI=43 (25,6%); GII=65 (45,5%), p=0,0002; Tipo B: B1 GI=50 (29,7%) e GII=35 (24,5%), p=0,30; e B2 GI=51 (30,4%) GII=26 (18,1%), p=0,53; e Tipo C: GI=24 (14,3%) e GII=17 (11,9%), p=0,53. O número de reestenoses por paciente foi menor no GI=7 (6,3%) vs GII=14 (12,8%), mas sem significância estatística (p=0,099). Entretanto, a reestenose por lesão foi menor no GI=7 (4,1%) vs GII=14 (9,8%) p=0,0489. A sobrevida geral em dois anos foi 96,2% no GI e 89,3% no GII (p=0,76) e as sobrevidas livres de eventos foram similares: eventos maiores (p=0,35) e livre de reestenose (p=0,82). O escore de propensão demonstrou que pacientes com idade >72 anos, os diabéticos, as lesões com diâmetro <3,2mm e com o comprimento >18mm foram as variáveis que melhor classificaram pacientes para receber SF. Avaliando-se todos os fatores clínicos, angiográficos e técnicos através da curva de regressão logística, o único item de destaque foi o tamanho dos stents (OR=6,75 e RR=4,37). Com valor corrigido o GII tem 4,3 vezes maior chance de reestenose do que o GI. No que se refere aos custos, a árvore de decisão foi modelada na reestenose dos dois grupos GI=6,3% vs GII=12,8% em 17 meses (média). O benefício líquido do implante do stent com paclitaxel foi 6,3% de redução de reestenose, com incremento de custo de R$9.590,00. A razão custo-efetividade incremental (RCEI) foi R$147.538,00 por reestenose evitada, cujo valor incremental encontra-se acima do limiar sugerido pela OMS. Conclusões: Os resultados foram similares no GI e GII, mesmo o GI atendendo uma população mais grave, com mais diabéticos e outras comorbidades. A reestenose por lesão foi maior no GII. O tamanho do stent foi a única variável importante para a reestenose. O implante dos stents farmacológicos, em pacientes do mundo real, revelou-se uma estratégia não custo-efetiva. / Long term outcomes for drug eluting stents are better than those for bare metal stents, especially for restenosis. However, drug eluting stents are usually implanted in more complex patients, theoretically lessening the difference in the outcomes. To compare the outcomes of paclitaxel stents (GI) in complex patients and bare metal stents (GII), in less complex patients. For some two years (mean: 17 months), 220 patients were analyzed prospectively: 111 in GI and 109 in GII. Their general survival and cardiovascular event-free survival rates were assessed through the Kaplan-Meier method. Using the criteria of the World Health Organization (WHO), the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was calculated for each restenosis avoided. Propensity scores was used to reduce selection bias by equating both groups based on these covariates. Men predominated in both groups (n=174 66.8%), with no differences between them, including age, ranging from 42 to 91 years (65.9 years). The main differences, with higher rates in GI, were diabetes: GI=60 (50.4%) and GII=19 (17.4%), p=0.0001; family history: GI=43 (38.7%) and GII=24 (22.1%), p=0.007; previous acute myocardial infarction: GI=54 (48.6%) and GII=31 (28.4%), p=0.002; previous coronary artery bypass graft: GI=24 (21.7%) and GII=6 (5.5%), p=0.0005; previous angioplasty: GI=28 (25.2%) and GII=17 (15.5%), p=0.077; acute coronary syndrome: GI=48 (43.3%) and GII=35 (32.0%), p=0.088. Multivessel patients were more frequent in GI=21 (18.9%) than in GII=11 (10.1%), p=0.029. However, the GII patients presented normal left ventricle functions more frequently: GI=51 (45.9%) and GII=85 (77.9%), p=0.0001. There were no differences between the groups for the number of lesions treated and number of arteries per patient. The bare metal stent group presented simpler lesions: Type A GI=43 (25.6%); GII=65 (45.5%), p=0.0002; Type B: B1 GI=50 (29.7%) and GII=35 (24.5%), p=0.30; and B2 GI=51 (30.4%) GII=26 (18.1%), p=0.53; and Type C: GI=24 (14.3%) and GII=17 (11.9%), p=0.53. The restenosis per patient was lower in GI=7 (6.3%) than in GII=14 (12.8%), but without statistical significance (p=0.099). However, restenosis by lesion was lower in GI=7 (4.1%) than in GII=14 (9.8%) p=0.0489. The general two-year survival rate was 96.2% in GI and 89.3% in GII (p=0.76) with similar event-free survival rates: major events (p=0.35) and restenosis (p=0.82). The propensity score showed that it was better to receive SF in patients: age >72, diabetics and lesions with diameter <3,2mm and length >18mm. Assessing all the clinical, angiographic and technical factors through the logistic regression curve, the only the major predictor was stent size. With the value corrected, GII has 4.3 times more chances of restenosis than GI. In terms of costs, the decision tree was modeled on the restenosis in the two groups: GI=6.3% versus GII=12.8% in 17 months (mean). The net benefit of implanting of paclitaxel stents was a 6.3% reduction in restenosis, with a cost increase of R$ 9,590.00. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was R$ 147,538.00 for avoided restenosis, whose incremental value exceeds the threshold suggested by the WHO (World Health Organization). The results were similar in GI and GII, despite more diabetes and other co-morbidities in GI. Restenosis by lesion was higher in GII. The size of the stent was the only important variable for restenosis. The use of drug eluting stents in patients is not a cost-effective strategy in actual practice.

Introdução: o transplante renal é o tratamento de escolha para uma significativa porção dos pacientes com perda crônica terminal da função renal. A rejeição aguda é uma importante complicação pós-transplante e entre outras disfunções agudas tem na biópsia do enxerto o padrão ouro para o seu diagnóstico. No entanto as biópsias apresentam uma série de limitações e riscos sendo necessário que se desenvolva biomarcadores não invasivos capazes de identificar disfunções do enxerto. Objetivos: analisar e quantificar a expressão dos microRNAs miR-142-3p, miR-155 e miR-210 em amostras de sangue periférico, urina e tecido renal coletadas de pacientes que submetidos à transplante renal que desenvolveram disfunção do enxerto. Métodos: estudo com delineamento transversal e executado no Laboratório de Biologia Molecular aplicado à Nefrologia (LABMAN), do Centro de Pesquisa Experimental do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As amostras são de pacientes submetidos a transplante renal que necessitaram de biópsia, por critério clínico. A expressão dos miRNAs miR-142-3p, miR-155 e miR-210 nos materiais biológicos (tecido renal, sangue periférico e células do sedimento urinário) foi avaliada através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativo em tempo real. Resultados: foi encontrada, no sangue periférico uma diminuição estatisticamente significativa na expressão do miR-142-3p no grupo de pacientes com rejeição aguda (n=23) quando comparado ao grupo com outras causas de disfunção do enxerto (n=68) (P = 0,01). Não houve diferença entre os grupos na expressão do miR-155 e do miR-210, tampouco para o miR142-3p nos demais compartimentos. Conclusão: miR-142-3p mostra uma expressão diferenciada de rejeição aguda de enxertos renais, há um envolvimento deste marcador no grupo de biomarcadores moleculares em potencial para a disfunção do enxerto renal. / Background: kidney transplantation is the treatment of choice for a significant portion of patients with end-stage kidney disease. Acute rejection is a major post-transplant complication among other acute disorders and has on graft biopsy the gold standard for diagnosis. Biopsy, however it is an invasive and potentially harmful procedure so it is desirable to develop new noninvasive markers for diagnosing graft dysfunction. Objective: to analyze and quantify the expression of microRNAs miR-142-3p, miR-155 and miR-210 in the peripheral blood, urinary sediment and kidney tissue obtained from patients who developed graft dysfunction after kidney transplantation. Methods: crosssectional study performed at the Laboratory of Molecular Biology applied to Nephrology (Labman), Center of Experimental Research from Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The samples are from kidney transplant patients who undertook indication biopsies as a part of investigation of graft dysfunction. Micro-RNAs expression was evaluated by quantitative real-time polymerase chain reaction. Results: it was found that in peripheral blood, a significant decrease in the expression of miR-142-3p occurred in patients with acute rejection (n = 23) as compared to the group of patients with other causes of graft dysfunction (n = 68), (P = 0.01). No other significant differences were found in gene expression of miR-155 and miR-210, neither for miR142-3p in the other urine or kidney tissue. Conclusion: miR-142-3p presents differential expression in the peripheral blood of patients with rejecting kidney grafts. The role of miRNAs as biomarkers for kidney graft dysfunction is worth be further explored.

O exercício físico vem sendo cada vez mais utilizado como uma intervenção terapêutica para a depressão. Diversos estudos mostram a sua eficácia em episódios depressivos mais leves. Sua eficácia em episódios mais graves como em indivíduos hospitalizados ainda não foi suficientemente estudada. Faltam informações também sobre a existência de fatores que possam predizer ou moderar o efeito antidepressivo do exercício como também informações sobre os potenciais mecanismos ou correlatos biológicos que possam estar associados aos efeitos antidepressivos do exercício em indivíduos deprimidos. A presente tese consiste de quatro artigos, sendo o primeiro uma revisão sistemática sobre os potenciais fatores preditores ou moderadores do efeito antidepressivo do exercício, o segundo, uma revisão sistemática sobre os potenciais mecanismos ou correlatos biológicos do exercício, o terceiro, um ensaio clínico randomizado avaliando os efeitos do exercício físico em pacientes internados com depressão grave, e o ultimo, uma análise dos efeitos do exercício em marcadores de neurogênese e estresse oxidativo. Os resultados encontrados na primeira revisão sugerem que existem vários potenciais candidatos a preditor ou moderador do efeito antidepressivo do exercício físico; entretanto, a literatura não é suficientemente robusta para sugerir de forma consistente sua existência. De acordo com a segunda revisão, o exercício pode potencialmente promover respostas agudas em diversos biomarcadores. No entanto, as respostas crônicas em adaptação ao treinamento parecem ser menos consistentes. Cabe ressaltar que a literatura apresenta diversas limitações importantes, impedindo conclusões mais sólidas, tanto para as respostas agudas quanto para as crônicas. Com o ensaio clinico, evidenciamos que o exercício físico pode ser uma intervenção terapêutica eficaz na redução dos sintomas depressivos e na melhora de alguns domínios da qualidade de vida de participantes hospitalizados com depressão grave. Enquanto no ultimo artigo, utilizando uma amostra do ensaio clinico, foram encontradas diminuições nos níveis séricos de marcadores de stress oxidativo, porem, não houve alterações nos níveis de marcadores de neurogênese. A presente tese avança no entendimento do fenômeno do efeito antidepressivo do exercício, achando pontos a serem explorados em futuras investigações. Demonstra, também, a eficácia do exercício em pacientes hospitalizados com depressão grave. Por ultimo, mostra que existem diversos potenciais mecanismos e correlatos biológicos que possam vir a explicar ou estar associados a este efeito antidepressivo. / Physical exercise has been increasingly exploited as a therapeutic intervention for depression. Several studies have shown its effectiveness in milder severity of depression, however, their effectiveness in severe episodes in hospitalized individuals still needs further investigation. There is also a lack of information about factors that can predict or moderate the antidepressant effect of exercise and the potential mechanisms or biological correlates that are associated with antidepressant effects of exercise in depressed individuals. This thesis consists of four articles. The first is a systematic review of potential predictors or antidepressant effect of exercise moderators. The second is a systematic review of the potential biological mechanisms or correlates of exercise. The third is a randomized clinical trial evaluating the effects of physical exercise in patients hospitalized with severe depression. The last one, is an analysis of the effects of exercise on neurogenesis markers and oxidative stress. The findings of the first review suggest that there are several potential candidates predictors and moderators. However, the literature is not robust enough to suggest any predictor or moderator with greater consistency. According to the second review, exercise can potentially promote acute responses in several biomarkers. On the other hand, the chronic adaptations to exercise training appear to be less consistent. The literature contains several important limitations, preventing more solid conclusions regards the acute and chronic responses. According to the clinical trial, we observed that exercise can be an effective therapeutic intervention in reducing depressive symptoms and improving some domains of quality of life of participants hospitalized with severe depression. Finally, in the fourth article, using a sample of the clinical trial, serum levels of oxidative stress markers decreases were found., However, no changes in the levels of neurogenesis markers were found. This thesis advances in the understanding of the antidepressant effect of exercise phenomenon, finding points to be further explored regarding the predictors and moderators. It also demonstrates the antidepressant effectiveness of physical exercise in hospitalized patients with severe depression. Finally, shows that there are several potential mechanisms and biological correlates that may explain or be associated with this antidepressant effect.

O exercício físico vem sendo cada vez mais utilizado como uma intervenção terapêutica para a depressão. Diversos estudos mostram a sua eficácia em episódios depressivos mais leves. Sua eficácia em episódios mais graves como em indivíduos hospitalizados ainda não foi suficientemente estudada. Faltam informações também sobre a existência de fatores que possam predizer ou moderar o efeito antidepressivo do exercício como também informações sobre os potenciais mecanismos ou correlatos biológicos que possam estar associados aos efeitos antidepressivos do exercício em indivíduos deprimidos. A presente tese consiste de quatro artigos, sendo o primeiro uma revisão sistemática sobre os potenciais fatores preditores ou moderadores do efeito antidepressivo do exercício, o segundo, uma revisão sistemática sobre os potenciais mecanismos ou correlatos biológicos do exercício, o terceiro, um ensaio clínico randomizado avaliando os efeitos do exercício físico em pacientes internados com depressão grave, e o ultimo, uma análise dos efeitos do exercício em marcadores de neurogênese e estresse oxidativo. Os resultados encontrados na primeira revisão sugerem que existem vários potenciais candidatos a preditor ou moderador do efeito antidepressivo do exercício físico; entretanto, a literatura não é suficientemente robusta para sugerir de forma consistente sua existência. De acordo com a segunda revisão, o exercício pode potencialmente promover respostas agudas em diversos biomarcadores. No entanto, as respostas crônicas em adaptação ao treinamento parecem ser menos consistentes. Cabe ressaltar que a literatura apresenta diversas limitações importantes, impedindo conclusões mais sólidas, tanto para as respostas agudas quanto para as crônicas. Com o ensaio clinico, evidenciamos que o exercício físico pode ser uma intervenção terapêutica eficaz na redução dos sintomas depressivos e na melhora de alguns domínios da qualidade de vida de participantes hospitalizados com depressão grave. Enquanto no ultimo artigo, utilizando uma amostra do ensaio clinico, foram encontradas diminuições nos níveis séricos de marcadores de stress oxidativo, porem, não houve alterações nos níveis de marcadores de neurogênese. A presente tese avança no entendimento do fenômeno do efeito antidepressivo do exercício, achando pontos a serem explorados em futuras investigações. Demonstra, também, a eficácia do exercício em pacientes hospitalizados com depressão grave. Por ultimo, mostra que existem diversos potenciais mecanismos e correlatos biológicos que possam vir a explicar ou estar associados a este efeito antidepressivo. / Physical exercise has been increasingly exploited as a therapeutic intervention for depression. Several studies have shown its effectiveness in milder severity of depression, however, their effectiveness in severe episodes in hospitalized individuals still needs further investigation. There is also a lack of information about factors that can predict or moderate the antidepressant effect of exercise and the potential mechanisms or biological correlates that are associated with antidepressant effects of exercise in depressed individuals. This thesis consists of four articles. The first is a systematic review of potential predictors or antidepressant effect of exercise moderators. The second is a systematic review of the potential biological mechanisms or correlates of exercise. The third is a randomized clinical trial evaluating the effects of physical exercise in patients hospitalized with severe depression. The last one, is an analysis of the effects of exercise on neurogenesis markers and oxidative stress. The findings of the first review suggest that there are several potential candidates predictors and moderators. However, the literature is not robust enough to suggest any predictor or moderator with greater consistency. According to the second review, exercise can potentially promote acute responses in several biomarkers. On the other hand, the chronic adaptations to exercise training appear to be less consistent. The literature contains several important limitations, preventing more solid conclusions regards the acute and chronic responses. According to the clinical trial, we observed that exercise can be an effective therapeutic intervention in reducing depressive symptoms and improving some domains of quality of life of participants hospitalized with severe depression. Finally, in the fourth article, using a sample of the clinical trial, serum levels of oxidative stress markers decreases were found., However, no changes in the levels of neurogenesis markers were found. This thesis advances in the understanding of the antidepressant effect of exercise phenomenon, finding points to be further explored regarding the predictors and moderators. It also demonstrates the antidepressant effectiveness of physical exercise in hospitalized patients with severe depression. Finally, shows that there are several potential mechanisms and biological correlates that may explain or be associated with this antidepressant effect.

Os vasos de fino calibre apresentam maior risco para reestenose e revascularização da lesão alvo. Limitações relacionadas com a navegabilidade dos sistemas de dilatação por balão e menor capacidade de acomodação da neoíntima podem contribuir para isto. O stent autoexpansível de nitinol Sparrow® dedicado a vaso de calibre < 2,75 mm, resultou num conjunto com perfil de um fio-guia 0,014\". Testado na forma de stent de metal puro no estudo CARE I, revelou-se seguro e eficaz em vasos de fino calibre. Este estudo avaliou, de forma pioneira, o despenho de um stent autoexpansível farmacológico neste cenário. O objetivo primário foi comparar a perda luminal tardia no vaso-alvo pela angiografia coronária quantitativa ao final de oito meses, entre os stents Sparrow® farmacológico e não farmacológico, em coronárias com diâmetro de referência < 2,75 mm. Casuística e métodos: Os pacientes foram randomizados de forma prospectiva em dois grupos para procedimento de angioplastia: um grupo com o emprego o stent Sparrow® farmacológico (sirolimus), e ou outro grupo com o stent Sparrow® na versão não farmacológica. Análise pela angiografia coronária quantitativa foi realizada imediatamente antes e após o procedimento e aos oito meses, com seguimento clínico de 24 meses. Foi utilizado o programa IBM SPSS Statistics® para análise estatística e foi considerado nível de significância de 5% e poder de 80% para o cálculo do tamanho da amostra. Resultados: 24 pacientes foram randomizados, 12 no grupo com stent farmacológico Sparrow® e 12 no grupo com a versão não farmacológica. Na avaliação angiográfica aos oito meses verificou-se significativa redução de perda luminal tardia no grupo com o stent farmacológico Sparrow® em comparação com grupo com a versão não farmacológica (0,25 + 0,16 mm versus 0,97 + 0,76 mm, p = 0,008, IC 95% de -1,19 ; -0,22). No seguimento clínico de 12 meses, não foram observados eventos cardíacos adversos maiores (morte, infarto ou necessidade de revascularização do vaso alvo) no grupo com stent farmacológico. Não ocorreu trombose intrastent. Conclusão: Em pacientes submetidos à angioplastia transluminal percutânea em artérias coronárias com diâmetro de referência < 2,75 mm, o emprego do stent farmacológico autoexpansível Sparrow®, em comparação com a versão não farmacológica do mesmo stent, resultou em significativa redução de perda luminal tardia, sem ocorrência de eventos clínicos que deponham contra a segurança do dispositivo pesquisado. / Small vessels represent a group with high risk for restenosis and target lesion revascularization. Limitations associated with navigability of balloon dilation systems and less accommodating of the neointima may contribute to this. The self-expanding Sparrow® stent system dedicated to the vessel size <2.75 mm resulted in a profile similar to a 0.014\" guide wire angioplasty. Tested as bare metal stent in the CARE trial I, the Sparrow® stent system has proved to be safe and effective in small vessels. This study evaluated, for the first time, the performance of a self-expanding drug eluting stent in this scenario. The primary objective was to compare the in-stent late lumen loss by quantitative coronary angiography at the end of eight months between the Sparrow® drug-elutig stent and Sparrow® bare metal stent in coronary arteries with reference diameter <=2.75 mm. Materials and methods: Patients were prospectively randomized (1:1) Analysis by quantitative coronary angiography was performed immediately before and after the procedure and at eight months with clinical follow-up to 12 months. We used the IBM® SPSS for statistical analysis and was considered a significance level of 5% and 80% power for the calculation of sample size. Results: 24 patients were randomized, 12 in each group. At Eight months follow-up there was significant reduction in late lumen loss in the Sparrow® drug-eluting stent group compared to the Sparrow® bare metal stent group (0.25 ± 0.16 mm vs. 0.97 + 0.76 mm, p = 0.008, 95% CI -1.19 to -0.22). Up to 12 months of clinical follow-up there no cases of death, myocardial infarction and target vessel revascularization Of note, there was no stent thrombosis. Conclusion: In patients undergoing percutaneous transluminal angioplasty in coronary arteries with reference diameter <= 2.75 mm, the use of Sparrow® drug-eluting stent, compared to the Sparrow® bare metal stent, resulted in significant less late loss without occurrence of clinical events that weigh against the security of device.

A doença arterial coronariana vem sendo a maior causa de mortalidade no mundo, a angioplastia com implante de stent é uma estratégia importante nestes casos. Estudos apontam a biodegradabilidade, imobilização de antiproliferativos e moléculas bioativas nos stents, como características das futuras gerações destes dispositivos. Dentre estas, o ácido hialurônico contribui para a diminuição da agregação e proliferação de células entre as camadas da artéria e o dispositivo implantado. Foram desenvolvidos modelos de stents coronários biorreabsorvíveis de poli(-L-ácido láctico) (PLLA) com enxertia de ácido hialurônico (HA) em poli(-ácido lático co-ácido glicólico) (PLGA) e poli(L-D-ácido lático) (PLDLA). Os modelos foram caracterizados quanto suas propriedades térmicas, mecânicas e de superfície. O PLDLA e PLGA com enxertia de HA modificado com dihidrazida adípica (ADH) apresentaram características de superfície mais hidrofílicas, ideais para material de revestimento dos dispositivos. Desta forma, este trabalho possibilitou o desenvolvimento dos modelos físicos biorreabsorvíveis, com dimensões semelhantes aos stents coronários, feitos de PLLA, revestidos com PLGA e PLDLA com enxertia de HA e HAADH, e estáveis aos processos de esterilização por radiação ultravioleta e plasma de peróxido de hidrogênio. / Coronary artery disease has been world´s leading cause of death and angioplasty stent implantation is an important strategy in these cases. Studies indicate that the biodegradability, immobilization of antiproliferatives and bioactive molecules in stents are characteristics of future generations of these medical devices. Amongst them, hyaluronic acid (HA) contributes to the decrease of the aggregation and proliferation of cells between artery layers and implanted device. For this purpose, poly (L-lactic acid) (PLLA) bioresorbable coronary stents with HA grafting in poly (lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and poly (LD- (PLDLA) were developed. The models were characterized as their thermal, mechanical and surface properties. PLDLA and PLGA with adipic dihydrazide (ADH) modified HA grafting presented more hydrophilic surface characteristics, ideal as coating material of this devices. This project allowed the development of bioresorbable physical models with similar dimensions to coronary stents, made of PLLA, coated with PLGA and PLDLA with hyaluronic acid grafting, stable to ultraviolet radiation and plasma sterilization with hydrogen peroxide processes.

A disfunção endotelial é uma das possíveis causas relacionadas à taxa mais elevada de trombose após o implante da primeira geração de stents farmacológicos. Se a presença do polímero durável ou elevada dose de fármacos antiproliferativos, ou ambos, são responsáveis por este fenômeno não está definido. O Estudo VESTASYNC II comparou um novo stent farmacológico, com superfície revestida por uma camada porosa de hidroxiapatita e impregnado com baixa dose de sirolimus. (55?g - stent VestaSync®) com seu equivalente não farmacológico (Stent VestaCor® ). O Vestasync II é um estudo prospectivo, randomizado (2:1) e duplo-cego, que incluiu pacientes com lesões de novo em artérias nativas com extensão menor que 14mm, com diâmetro entre 3,0 e 3,5mm. Um subgrupo composto por 20 pacientes (10 em cada grupo) submeteu-se à avaliação da função endotelial, no seguimento angiográfico de oito meses. O objetivo primário foi a comparação da vasomotricidade após o implante de stents com a mesma plataforma, com e sem eluição de sirolimus, a fim de determinar o real impacto de baixa dose do sirolimus na função endotelial. O desfecho de eficácia foi a perda luminal tardia e o porcentual de obstrução intra-stent. A avaliação da função endothelial foi realizada através da estimulação atrial com marcapasso (20ppm acima da frequência cardiaca basal até alcançar 150ppm) e o diâmetro luminal foi mensurado nas extremidades proximal e distal do stent e em um segmento controle, em estágios diferentes (repouso, sucessivas fases do estímulo e após a infusão intracoronária de nitroglicerina). A eficácia deste novo dispositivo foi confirmada por angiografia coronária quantitativa (perda luminal tardia VestaSync = 0,39 mm vs. 0,78 mm, p=0,005) e ultrassom intravascular (% obstrução VestaSync 9,3% vs. 17,6%, p= 0,005). Houve variação negativa no diâmetro luminal, entre o repouso e o estímulo máximo, nas bordas proximal (10%) e distal (8%). Entre os segmentos controles esta variação não alcançou 3%. A eluição de dose baixa do sirolimus não parece interferir na função endotelial, oito meses após o implante do stent sem polímero revestido com hidroxiapatita. / Endothelium dysfunction is among the possible causes related to higher thrombosis rates after first generation drug-eluting stents implant. Whether the presence of durable polymer or high anti-proliferative drug dose, or both, can be responsible for this phenomenon is not clear. The VESTASYNC II trial compared a novel polymer-free drug-eluting stent with a nanothinmicroporous hydroxyapatite surface coating impregnated with a low-dose of sirolimus (55?g-VestaSyncTM stent) to a bare-metal equivalent also coated with a nanothin-microporous hydroxyapatite surface (VestaCorTM stent). This is a randomized (2:1), double-blinded trial which enrolled patients with single de novo lesions in native coronary arteries from 3.0 to 3.5mm diameter and less than 14mm in length. A subset of 20 patients (10 from each group) underwent to endothelial function assessment at eight-month angiographic follow-up. The primary objective was to compare the vasomotricity after implantation of stents with the same platform, with and without drug elution, to determine the real impact of low-dose sirolimus release in endothelial function. Efficacy endpoint was in-stent late loss and % of stent obstruction. Endothelial function was assessed with atrial pacemaker stimulation (20 ppm over basal cardiac frequency until reach 150 ppm) and the lumen diameter was measured at 5 mm of proximal and distal stent edges and in a control segment, in different stages (at rest, at successive phases of stimulli and after nitroglycerin intracoronary infusion). The efficacy of this new device was confirmed by means of quantitative coronary angiography (late loss VestaSync = 0.39 mm vs. 0.78 mm, p=0.005) and intravascular ultrasound (% obstruction VestaSync 9.3% vs. 17.6%, p= 0.005). There was a negative variation in luminal diameter between basal and maximum stimulli in proximal (10%) and distal (8%) edges of both groups. Among control segments this variation did not reach 3%. The elution of low-dose of sirolimus does not seem to interfere in endothelial function 8 months after polymer-free hydroxyapatite coating stent implantation.

&#946; Escina, o principal princípio ativo das sementes da Castanha-da-Índia, Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae), tem demonstrado evidências satisfatórias nas respostas clínicas significativas dos casos de insuficiência venosa crônica (IVC), hemorróidas e edemas pós-operatórios. (SIRTORI C.R., 2001). Suas características físico-químicas e farmacológicas permitem seu uso tanto medicamentoso quanto cosmético. Como produto de uso farmacêutico, possui grande utilidade e várias apresentações, em diferentes formas farmacêuticas. A &#946; Escina é uma mistura de saponinas, substâncias de elevado peso molecular, formada por uma parte hidrofóbica denominada aglicona ou sapogenina e uma parte hidrofílica constituída por um ou mais açúcares. (TREASE G.E. et al., 1996). Ocorre na natureza na forma beta, que é praticamente insolúvel em água e em óleo. (MARTINDALE, 2003). Por ser praticamente insolúvel em água, sua manipulação e incorporação em formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas são dificultadas. Além disso, esta característica pode ser responsável por uma redução da sua absorção e conseqüente biodisponibilidade. O trabalho proposto foi a modificação da molécula da &#946; escina, através da sua esterificação, processo químico que altera a estrutura molecular de uma droga, e conseqüentemente sua farmacocinética. (KOROLKOVAS A. et al., 1988). Através da reação com grupamentos anidridos: ftálico e succínico, aumentamos a solubilidade dos derivados da &#946; Escina em água, que pôde ser verificada através do estudo comparativo de solubilidades em vários solventes orgânicos, realizado entre as moléculas modificadas e a molécula original. O resultado deste estudo de solubilidade, aliado aos testes farmacotécnicos com bases aquosas, nos mostra uma melhora no comportamento dos produtos desenvolvidos, quando em solventes ou bases aquosas, apresentando-se como materiais de fácil incorporação, e formulações finais de maior transparência. Através de análise por eletroforese capilar micelar dos derivados desenvolvidos, pudemos verificar a ocorrência das reações com os anidridos succínico e ftálico, o que confirma a realização da síntese proposta. A avaliação por cromatografia em camada delgada teve como objetivo comparar qualitativamente as moléculas desenvolvidas com a molécula original. Esta análise confirma as alterações na &#946; Escina de partida. Para avaliação da eficácia farmacológica dos produtos desenvolvidos, foi utilizada a metodologia da dermatite induzida pelo óleo de cróton, que demonstra o efeito antiinflamatório das substâncias por comparação entre pesos de orelhas de camundongos (SERTIÉ J.A.A., et al 1991). O experimento realizado mostrou resultado satisfatório quando comparados os efeitos antiinflamatórios produzidos pelas moléculas desenvolvidas e pela molécula original, chegando a apresentar melhores resultados para os derivados ftálicos. / &#946; aescin, the major active from Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae), the Horse-Chestnut tree, has shown satisfactory evidence for a clinically significant activity in chronic venous insufficiency (CVI), hemorrhoids and post-operative oedema. (SIRTORI C.R., 2001). Its physico-chemical and pharmacological characteristics allow both cosmetic and pharmaceutical uses. As a pharmaceutical product, it has great utility in several presentations, on various pharmaceutical forms. The &#946; Aescin is a mixture of saponins, high molecular weight substances, composed by a hidrophobic chain, called aglicone or sapogenin, and a hydrophilic chain, that may contain one or more sugar molecules. (TREASE G.E. et al., 1996). It occurs as beta form that is practically insoluble in water and oils. (MARTINDALE, 2003). For being practically insoluble in water, its handling and incorporation in liquid and semi-solid pharmaceutical forms are very difficult. Moreover, this feature can be responsible for a reduction in their absorption and consequent bioavailability. The present work has the purpose of doing chemical modifications to the &#946; Aescin molecule. The main chemical reaction used was the estherification, a chemical process that modifies the molecular structure of a drug, and consequently its pharmacokinetics. (KOROLKOVAS A. et al., 1988). The reaction with anhydride groups: phtalic and succinic, increased the solubility of the derivatives, which could be verified by a comparative study of solubility in various organic solvents, between the derivatives and the original molecule. The result of this study and the pharmacotecnic tests show us the improvement of the derivatives when solved in aqueous bases, showing up an easy incorporation material, and formulations of greater transparency. Through micellar capillary electrophoresis analysis of the derivatives developed, we could verify the occurrence of reactions with succinic and phtalic anhydrides, which confirms the proposed synthesis. A thin layer chromatography had the objective of qualitative comparison of developed molecules and the original. This analysis confirms the changes occurred at the &#946; Aescin. For pharmacological effectiveness evidence, the chosen methodology was the croton oil induced dermatitis, which demonstrates the anti-inflammatory effect of the substances by comparing weight of a tissue, such as ear tissue, of mice. (SERTIÉ J.A.A. et al., 1991). The experiment conducted showed satisfactory results, when compared the anti-inflammatory effects produced by the developed molecules and the original molecule, presenting better results for phtalic derivatives.

Introdução: o transplante renal é o tratamento de escolha para uma significativa porção dos pacientes com perda crônica terminal da função renal. A rejeição aguda é uma importante complicação pós-transplante e entre outras disfunções agudas tem na biópsia do enxerto o padrão ouro para o seu diagnóstico. No entanto as biópsias apresentam uma série de limitações e riscos sendo necessário que se desenvolva biomarcadores não invasivos capazes de identificar disfunções do enxerto. Objetivos: analisar e quantificar a expressão dos microRNAs miR-142-3p, miR-155 e miR-210 em amostras de sangue periférico, urina e tecido renal coletadas de pacientes que submetidos à transplante renal que desenvolveram disfunção do enxerto. Métodos: estudo com delineamento transversal e executado no Laboratório de Biologia Molecular aplicado à Nefrologia (LABMAN), do Centro de Pesquisa Experimental do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As amostras são de pacientes submetidos a transplante renal que necessitaram de biópsia, por critério clínico. A expressão dos miRNAs miR-142-3p, miR-155 e miR-210 nos materiais biológicos (tecido renal, sangue periférico e células do sedimento urinário) foi avaliada através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativo em tempo real. Resultados: foi encontrada, no sangue periférico uma diminuição estatisticamente significativa na expressão do miR-142-3p no grupo de pacientes com rejeição aguda (n=23) quando comparado ao grupo com outras causas de disfunção do enxerto (n=68) (P = 0,01). Não houve diferença entre os grupos na expressão do miR-155 e do miR-210, tampouco para o miR142-3p nos demais compartimentos. Conclusão: miR-142-3p mostra uma expressão diferenciada de rejeição aguda de enxertos renais, há um envolvimento deste marcador no grupo de biomarcadores moleculares em potencial para a disfunção do enxerto renal. / Background: kidney transplantation is the treatment of choice for a significant portion of patients with end-stage kidney disease. Acute rejection is a major post-transplant complication among other acute disorders and has on graft biopsy the gold standard for diagnosis. Biopsy, however it is an invasive and potentially harmful procedure so it is desirable to develop new noninvasive markers for diagnosing graft dysfunction. Objective: to analyze and quantify the expression of microRNAs miR-142-3p, miR-155 and miR-210 in the peripheral blood, urinary sediment and kidney tissue obtained from patients who developed graft dysfunction after kidney transplantation. Methods: crosssectional study performed at the Laboratory of Molecular Biology applied to Nephrology (Labman), Center of Experimental Research from Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The samples are from kidney transplant patients who undertook indication biopsies as a part of investigation of graft dysfunction. Micro-RNAs expression was evaluated by quantitative real-time polymerase chain reaction. Results: it was found that in peripheral blood, a significant decrease in the expression of miR-142-3p occurred in patients with acute rejection (n = 23) as compared to the group of patients with other causes of graft dysfunction (n = 68), (P = 0.01). No other significant differences were found in gene expression of miR-155 and miR-210, neither for miR142-3p in the other urine or kidney tissue. Conclusion: miR-142-3p presents differential expression in the peripheral blood of patients with rejecting kidney grafts. The role of miRNAs as biomarkers for kidney graft dysfunction is worth be further explored.