Nous nous intéressons ici à la génération de programmes certifiés<br />corrects par construction. Ces programmes sont obtenus en<br />extrayant l'information pertinente de preuves constructives réalisées<br />dans l'assistant de preuves Coq.<br /><br />Une telle traduction, ou "extraction", des preuves constructives<br />en programmes fonctionnels n'est pas nouvelle, elle correspond <br />à un isomorphisme bien connu sous le nom de Curry-Howard. Et<br />l'assistant Coq comporte depuis longtemps un tel outil d'extraction. <br />Mais l'outil précédent présentait d'importantes limitations. Certaines <br />preuves Coq étaient ainsi hors de son champ d'application, alors que <br />d'autres engendraient des programmes incorrects.<br /><br />Afin de résoudre ces limitations, nous avons effectué une refonte<br />complète de l'extraction dans Coq, tant du point de vue de la théorie<br />que de l'implantation. Au niveau théorique, cette refonte a entraîné<br />la réalisation de nouvelles preuves de correction de ce mécanisme<br />d'extraction, preuves à la fois complexes et originales. Concernant<br />l'implantation, nous nous sommes efforcés d'engendrer du code <br />extrait efficace et réaliste, pouvant en particulier être intégré dans des<br />développement logiciels de plus grande échelle, par le biais de<br />modules et d'interfaces.<br /><br />Enfin, nous présentons également plusieurs études de cas illustrant<br />les possibilités de notre nouvelle extraction. Nous décrivons ainsi la<br />certification d'une bibliothèque modulaire d'ensembles finis, et <br />l'obtention de programmes d'arithmétique réelle exacte à partir d'une <br />formalisation d'analyse réelle constructive. Même si des progrès <br />restent encore à obtenir, surtout dans ce dernier cas, ces exemples <br />mettent en évidence le chemin déjà parcouru.

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Langue de tradition orale parlée par 1800 personnes au nord du Vanuatu (Mélanésie, Pacifique), le mwotlap [motlav] appartient à la branche océanienne de la famille austronésienne. Au fil d'une description grammaticale aussi complète que possible, le mwotlap nous permet d'aborder diverses problématiques dans l'esprit de la linguistique générale et typologique : phonologie, morphologie ; catégories syntaxiques, opposition verbo-nominale ; construction de la référence, déixis, possession et quantification ; valence, diathèse et séries verbales ; opérations aspecto-modales ; pragmatique du discours et argumentation. Chaque fait de langue est à la fois décrit en synchronie, et replacé dans son contexte historique. Se dessinent ainsi de multiples parcours de grammaticalisation, des processus de réanalyses formelles ou sémantiques ; et parfois, sous la pression des diverses contraintes cognitives ou structurelles, la puissance de l'innovation conduit à de spectaculaires bouleversements.

Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans le cadre du<br />développement d'une filière technologique flexible pour la réalisation de nouvelles fonctions de<br />puissance intégrées, basées sur le mode d'intégration fonctionnelle. La fonctionnalité et les<br />caractéristiques électriques de ces dispositifs dépendent non seulement de la topologie et des<br />différentes connexions réalisées en surface mais également des caractéristiques internes de la structure<br />telles que le type et les paramètres physiques des couches. Dans ce contexte, deux dispositifs<br />présentant des fonctionnalités distinctes se différencient tant au niveau du procédé technologique<br />(température de recuit, dose et énergie d'implantation...) que de la géométrie des masques. Les filières<br />technologiques figées n'étant pas adaptées, nous avons développé une filière technologique composée<br />d'étapes technologiques de base et d'étapes spécifiques optimisées et compatibles entre elles. Après<br />avoir présenté cette filière basée sur un processus de fabrication permettant un autoalignement par<br />rapport à une grille en polysilicium, nous avons optimisé les différentes étapes technologiques. Nous<br />nous sommes basé sur des structures MOS (N et P, à enrichissement et à déplétion) pour optimiser les<br />étapes relatives aux caissons P et aux canaux préformés. Les caractérisations électriques effectuées sur<br />ces dispositifs ont permis de valider ces étapes d'optimisation. L'ensemble des étapes spécifiques a<br />ensuite été optimisé tout en préservant la compatibilité technologique de l'ensemble. La dernière partie<br />a été consacrée à la validation de cette filière en réalisant des structures tests procédant du mode<br />d'intégration fonctionnelle. Les différentes étapes de conception, réalisation technologique et<br />caractérisation électrique sont détaillées afin de mettre en évidence l'intérêt de cette nouvelle filière<br />technologique.

Longtemps considéré comme un composé toxique, le sélénium est maintenant<br />largement reconnu comme oligo-élément essentiel. Des carences alimentaires ont été<br />associées à de nombreuses pathologies.<br />La sélénocystéine est la forme biologique principale du sélénium. Cet acide aminé particulier<br />est spécifiquement incorporé dans les sélénoprotéines grâce à une machinerie traductionnelle<br />dédiée en réponse à un codon UGA, traditionnellement reconnu comme un codon stop.<br />A ce jour, la fonction moléculaire de la plupart des sélénoprotéines demeure inconnue. Parmi<br />celles-ci figure la sélénoprotéine N (SePN), une nouvelle protéine à sélénium identifiée en<br />1999 dans notre laboratoire par une approche bioinformatique.<br />En 2001, il a été démontré que des mutations dans le gène SEPN1 codant pour SePN étaient<br />responsables de différentes pathologies musculaires regroupées dorénavant sous le terme de<br />myopathies apparentées à la sélénoprotéine N.<br />Au début de ma thèse, peu de choses étaient connues sur la fonction de SePN. Pour<br />comprendre son rôle, nous avons entrepris son étude selon différentes approches.<br />Dans un premier temps, j'ai contribué à montrer que SePN est une glycoprotéine de 65kDa,<br />associée aux membranes du réticulum endoplasmique. Ensuite, des approches biochimiques<br />successives ont permis de mettre en évidence son interaction avec différentes protéines de la<br />membrane, et dont l'identification est en cours.<br />Dans un deuxième temps, nous avons mis au point deux modèles animaux des pathologies<br />musculaires associées à un dysfonctionnement de SePN. Par une approche antisens, il a été<br />observé que l'inhibition de l'expression de SePN au cours du développement embryonnaire<br />chez le poisson zèbre entraînait une altération de l'organisation du tissu musculaire.<br />Parallèlement, tirant avantage du système Cre-Lox, nous avons obtenu des souris invalidées<br />pour SEPN1 dans tout l'organisme ou de façon tissu spécifique dans le muscle. De façon<br />surprenante, les animaux ainsi obtenus ne présentent pas de phénotype apparent, même si les<br />analyses histologiques préliminaires permettent d'observer un profil dystrophique classique<br />des fibres musculaires. En outre, les animaux semblent présenter une sensibilité accrue au<br />stress oxydatif induit. L'exploration fonctionnelle de ce modèle est poursuivie au laboratoire<br />et fait l'objet de plusieurs collaborations.<br />Enfin, une autre étude entreprise au cours de ma thèse concerne une mutation pathologique du<br />gène SEPN1 conduisant à l'apparition de myopathies chez l'homme. Par une approche<br />originale déduite du mécanisme atypique de traduction des sélénoprotéines, une stratégie qui<br />pourrait aboutir à terme à une thérapie génique pour certains patients a été mise au point.<br />L'ensemble de ces travaux va permettre d'augmenter nos connaissances sur le rôle de<br />la sélénoprotéine N dans le muscle ainsi que sur la fonction biologique de l'oligo-élément<br />sélénium dans ce tissu. Le but ultime de l'ensemble de ces travaux est de développer des<br />outils de diagnostic ainsi que des approches thérapeutiques ciblées.

La métropole parisienne est exposée à un risque de crue centennale, considéré<br />par les gestionnaires comme le risque naturel principal pour l'agglomération. À<br />partir du scénario catastrophe envisagé par les pouvoirs publics, complété par<br />des entretiens auprès des acteurs concernés, cette étude cherche à dégager la<br />vulnérabilité spécifique à une métropole. Elle développe une démarche<br />synthétique, qui examine à la fois le potentiel d'endommagement et la capacité à<br />faire face de la société, et propose une nouvelle grille de lecture de la vulnérabilité.<br />Elle met en évidence l'impact de la dynamique spatiale métropolitaine sur le risque.<br />Enfin, une approche territoriale permet d'appréhender les difficultés propres à la<br />gestion du risque métropolitain et d'envisager des solutions plus adaptées. Au<br />total, ce travail met en exergue la dimension spatiale de la vulnérabilité et insiste<br />sur le concept d'"espace géographique" et de "territoire" comme clé de<br />compréhension du risque.

La première étude porte sur les conditions de l'acceptabilité des politiques de l'Etat face aux drogues: 225 sujets tout-venant ont jugé du degré d'acceptabilité dans 28 scénarios issus de la combinaison de trois facteurs: campagnes d'information, demande intérieure en drogue, action de l'État (du laissez-faire à l'interdiction). La seconde étude porte sur les conditions de la responsabilité de l'État dans le cas d'un décès lié à la consommation de substance: 234 sujets ont jugé du degré de responsabilité dans 80 scénarios issus de la combinaison de cinq facteurs: relation consommation/maladie, temps depuis lequel la nocivité est connue, généralité du risque, consommation, action de l'État (du monopole à l'interdiction des ventes). Nos études s'appuient sur une méthode issue de la théorie fonctionnelle de la cognition (Anderson, 1981). La première étude permet d'identifier trois clusters: les régulationnistes (42%), en faveur d'une réglementation totale par l'État, les radicaux (32%), pour qui aucune des politiques n'est acceptable, les prohibitionnistes (26%), en faveur d'une interdiction totale à condition que des campagnes soient menées. La politique du laissez-faire est jugée par tous comme étant la plus inacceptable. La seconde étude fait apparaître trois clusters: un plus au centre (44%), un plus à gauche (38%), un plus à droite (17%). Celui de droite a tendance à attribuer moins de responsabilité à l'État et est plus sensible aux preuves scientifiques. Un consensus montre que l'État se dégage de toute responsabilité seulement s'il interdit totalement les ventes. Dans les autres cas, l'État est perçu comme partiellement responsable quand la santé d'un consommateur se détériore.

Actuellement, les circuits numériques nécessitent d'être de plus en plus performants. Aussi, les produits doivent être conçus le plus rapidement possible afin de gagner les précieuses parts de marché. Les méthodes rapides de conception et l'utilisation de MPSoC ont permis de satisfaire à ces exigences, mais sans tenir compte précisément de l'impact du vieillissement des circuits sur la conception. Or les MPSoC utilisent les technologies de fabrication les plus récentes et sont de plus en plus soumis aux défaillances matérielles. De nos jours, les principaux mécanismes de défaillance observés dans les transistors des MPSoC sont le HCI et le NBTI. Des marges sont alors ajoutées pour que le circuit soit fonctionnel pendant son utilisation, en considérant le cas le plus défavorable pour chaque mécanisme. Ces marges deviennent de plus en plus importantes et diminuent les performances attendues. C'est pourquoi les futures méthodes de conception nécessitent de tenir compte des dégradations matérielles en fonction de l'utilisation du circuit. Dans cette thèse, nous proposons une méthode originale pour simuler le vieillissement des MPSoC à haut niveau d'abstraction. Cette méthode s'applique lors de la conception du système c.-à-d. entre l'étape de définition des spécifications et la mise en production. Un modèle empirique permet d'estimer les dégradations temporelles en fin de vie d'un circuit. Un exemple d'application est donné pour un processeur embarqué et les résultats pour un ensemble d'applications sont reportés. La solution proposée permet d'explorer différentes configurations d'une architecture MPSoC pour comparer le vieillissement. Aussi, l'application la plus sévère pour le vieillissement peut être identifiée.

Les personnes non-voyantes montrent dans les différents aspects de leurs vies qu’elles sont capables de s’adapter à la privation visuelle en utilisant les capacités intactes comme l’ouï ou le toucher. Elles montrent qu’elles peuvent bien évoluer dans leur environnement en absence de vision et démontrent même des fois des habiletés supérieures à celles des personnes voyantes. La recherche de ces dernières décennies s’est beaucoup intéressée aux capacités adaptatives des non-voyants surtout avec l’avènement des nouvelles techniques d’imagerie qui ont permis d’investiguer des domaines qui ne l’étaient pas ou l’étaient difficilement avant. Les capacités supérieures des non voyants dans l’utilisation plus efficace des informations auditives et tactiles semblent avoir leur base neuronale dans le dans le cortex visuel désafférenté, qui continu à être fonctionnel après la privation sensorielle et s’en trouve recruté pour le traitement de stimulations dites intermodales : auditives, tactiles et même montre une implication dans des processus de plus haut niveau, comme la mémoire ou le langage. Cette implication fonctionnelle intermodale résulte de la plasticité du cortex visuel c'est-à-dire sa capacité à changer sa structure, sa fonction et d’adapter ses interactions avec les autres systèmes en l’absence de vision. La plasticité corticale n’est pas exclusive au cortex visuel mais est un état permanent de tout le cerveau. Pour mesurer l’activité du cortex visuel des non voyants, une mesure d’excitabilité de ses neurones consiste à mesurer le temps de recouvrement de l’onde N1 en potentiels évoqués, qui est plus rapide chez les non voyants dans la modalité auditive. En effet, les réponses en potentiels et champs évoqués ont été utilisés en EEG/MEG pour mettre en évidence des changements plastiques dans le cortex visuel des non-voyants pour le traitement de stimuli dans les modalités auditives et tactiles. Ces réponses étaient localisées dans les régions postérieures chez les non voyants contrairement aux contrôles voyants. Un autre type de réponse auditive a reçu moins d’intérêt dans la recherche concernant la réorganisation fonctionnelle en relation avec la privation sensorielle, il s’agit de la réponse auditive oscillatoire (Auditory Steady-State Response ASSR). C’est une réponse qui a l’avantage d’osciller au rythme de stimulation et d’être caractérisé par une réponse des aires auditives étiquetée à la fréquence de stimulation. Cette étiquette se présente sous la forme qu’un pic d’énergie spectrale important qui culmine aux fréquences présentes dans la stimulation. Elle a également l’avantage d’être localisée dans les régions auditives primaires, de là tout changement de localisation de cette réponse chez des non voyants en faveur des régions visuelles pourrait être considéré comme une évidence de la réorganisation fonctionnelle qui s’opère après une privation sensorielle précoce. Le but de cette thèse est donc d’utiliser la réponse oscillatoire à l’écoute des sons modulés en amplitude (MA) pour mettre en évidence les corrélats de la réorganisation fonctionnelle dans le cortex visuel des non-voyants précoces. La modulation de la réponse auditive dans les régions visuelles nous permettra de montrer qu’une réorganisation est possible chez les non-voyants pour ce traitement intermodal. La première étude est une validation du paradigme expérimental «frequency tagged sounds». Il s’agit de montrer qu’une tâche de détection de changement dans la stimulation, permet de moduler la réponse ASSR aux sons modulés en amplitude en vue de l’utiliser dans les études chez les non voyants et dans les conditions d’une privation visuelle transitoire (avec les yeux bandés). Un groupe de sujets voyants ont réalisé une tâche de détection de changement dans la stimulation les yeux ouverts dans deux conditions : écoute active qui consiste à détecter un changement dans la fréquence porteuse de la modulation en appuyant avec l’index droit sur un bouton de réponse et une condition d’écoute passive. Les sons étaient présentés en écoute monaurale et dichotique. Les résultats ont montré une différence significative à l’occurrence du changement dans la stimulation en écoute dichotique seulement. Les schémas de plus grande réponse controlatérale et de suppression binaurale décrit dans la littérature ont été confirmés. La deuxième étude avait pour but de mettre en évidence une réorganisation rapide de la réponse ASSR chez un groupe de sujets voyants dans les conditions de privation visuelle transitoire de courte durée, par bandage des yeux pendant six heures. Le même protocole expérimental que la première étude a été utilisé en écoute active seulement. Les résultats montrent que dans ces conditions une modulation de la réponse corticale en écoute dichotique dans les régions visuelles est possible. Ces sources d’activité occipitale adoptent une propriété du cortex auditif qui est le battement binaural, c'est-à-dire l’oscillation de la réponse ASSR à la différence des fréquences présentées dans chaque oreille. Cet effet est présent chez la moitié des sujets testés. La représentation corticale des sources occipitales évolue durant la période de privation et montre un déplacement des sources d’activité dans la direction antéropostérieure à la fin de la période de privation. La troisième étude a permis de comparer le traitement de la réponse ASSR dans un groupe de non-voyants congénitaux à un groupe de voyants contrôles, pour investiguer les corrélats de la réorganisation fonctionnelle de cette réponse après une privation sensorielle de longue durée c'est-à-dire chez des non voyants congénitaux. Les résultats montrent des différences significatives dans la représentation spectrale de la réponse entre les deux groupes avec néanmoins des activations temporales importantes aussi bien chez les non voyants que chez les contrôles voyants. Des sources distribuées ont été localisées dans les régions associatives auditives dans les deux groupes à la différence des non voyants où il y avait en plus l’implication des régions temporales inférieures, connues comme étant activées par la vision des objets chez les voyants et font partie de la voie visuelle du quoi. Les résultats présentés dans le cadre de cette thèse vont dans le sens d’une réorganisation rapide de la réponse auditive oscillatoire après une privation visuelle transitoire de courte durée par l’implication des régions visuelles dans le traitement de la réponse ASSR par l’intermédiaire du démasquage de connections existantes entre le cortex visuel et le cortex auditif. La privation visuelle de longue durée, elle conduit à des changements plastiques, d’une part intra modaux par l’extension de l’activité aux régions temporales supérieures et médianes. D’autre part, elle induit des changements inter modaux par l’implication fonctionnelle des régions temporales inférieures visuelles dans le traitement des sons modulés en amplitude comme objets auditifs alors qu’elles sont normalement dédiées au traitement des objets visuels. Cette réorganisation passe probablement par les connections cortico-corticales. / Blind persons show in their everyday life that they can efficiently adapt to visual deprivation by relying on their spared senses like touch or the sense of hearing. They also show they can challenge their environment without vision and sometimes even demonstrate superior abilities compared to sighted counterparts. In the last decades, research got more interested in adaptive capabilities of the blinds especially with the advent of new imaging techniques which made it possible to make giant steps investigating new avenues in the field of brain plasticity after sensory loss. The superior abilities of blind individuals take the form of a more efficient use of auditory and tactile information and find their neuronal correlates in the deafferented visual cortex. The visual cortex of the blind is still highly functional after visual deprivation and is recruited for the processing of cross modal auditory and tactile stimulations. It can even show implication in higher level memory or language processes. This functional involvement results from the plasticity of the visual cortex which is its ability to change its structure, its function and to adapt its interactions with the other systems in the absence of vision. Cortical plasticity is not exclusive to the visual cortex of the blind but is a permanent state of the brain. To appreciate cortical activity in the visual cortex of blind individuals, a measure of excitability of its neurons is used. This measure is represented by the recovery of the N1 component in ERPs to target detection, which is shorter in the auditory modality for the blind. Evoked potentials and evoked fields components in EEG and MEG have been shown to be reorganized in favour of the visual cortex of blind individuals compared to sighted ones for the auditory and tactile modalities. Posterior location for such components was found in the blind. The auditory steady-state response is another brain response that received less interest in the study of cortical reorganization after sensory loss. The ASSR has the advantage of oscillating at the stimulation rhythm and is characterized by a response in the auditory cortices tagged to the stimulation frequencies. The tag takes the form of an important spectral energy peak at the frequencies of stimulation in auditory areas. The ASSR is localized in left and right primary auditory areas, with this regard any posterior shift in the location of source activity in blind individuals also tagged to stimulation frequencies would be considered as an evidence of functional reorganization following sensory deprivation. The objectives of this work are to make use of the characteristics of the ASSR to amplitude modulated tones (AM) to investigate neural correlates of cross modal functional reorganization in the visual cortex of the blind for the processing of AM tones. The first study is a validation of the frequency tagging paradigm. A change detection auditory task can modulate the envelope amplitude of the ASSR response. The same paradigm is used to investigate cross modal reorganisation after long and short term visual deprivation. In this first study a group of healthy sighted individuals detected a change in the carrier frequency of AM tones, with eyes opened during monaural and dichotic listening. Two conditions were tested an active condition where they had to press a button each time they hear the change and a passive condition. Results show a significant increase in the envelope amplitude of the ASSR to the onset of the carrier frequency change, only for dichotic presentation. Patterns of activations of the ASSR were maintained, with larger responses in the hemisphere contralateral to the stimulated ear and binaural suppression for the ipsilateral inputs for the dichotic presentation. The second study was aimed to show that rapid changes in the ASSR to amplitude modulated tones (MA) are possible after short term sensory deprivation, by blindfolding sighted individuals for six hours. The same detection task was used but not the passive condition. Results show a modulation of the dichotic response in visual areas. The occipital source activity found, showed an auditory property as a binaural beat, which means an oscillating ASSR at a frequency equal to the difference of the frequencies presented to each ear. This effect was present in half of the participants and took place at the end of the blindfolding time. Cortical representation of the occipital sources showed a displacement of source activities in the antero-posterior direction at the end of transitory deprivation period. In the third study we compared the ASSR processing between early blind individuals (congenitally blind) group and healthy sighted controls group, to investigate the neural correlates of functional reorganization of this response after long term visual deprivation. Results show significant differences in the spectral representation of the response between the two groups. Important auditory temporal activations were found in the two groups. Distributed sources were localized in primary and secondary auditory areas for the two groups. A difference was found in blind individuals who showed additional activations of inferior temporal areas, known to be activated by objects vision in sighted individuals and being part of the what visual pathway. The results presented here are in line with a rapid reorganization of the ASSR after short term visual deprivation, and the implication of visual areas in the processing of AM tones for long term sensory deprivation in the congenitally blind. This was made possible by the unmasking of existing connections between auditory and visual cortices. Long term deprivation leads to plastic changes, in the auditory modality as a first step by the extension of activity to superior and middle temporal areas, then to cross modal changes with the functional involvement of inferior temporal areas in the processing of AM tones, considered as visual objects. This reorganization is likely to be mediated through lateral cortico-cortical connections.

Les opiacés figurent parmi les analgésiques les plus puissants pour le traitement des douleurs sévères. Les agonistes du DOR (récepteur delta opiacé) induisent moins d'effets secondaires que ceux du mu, ce qui les rend une cible d'intérêt pour le traitement des douleurs chroniques. Cependant, ils induisent la tolérance à l'analgésie. Des hypothèses récentes proposent que le potentiel des drogues à induire la tolérance soit la conséquence de la stabilisation de différentes conformations du récepteur induites par la liaison avec différents ligands, chacune ayant différentes propriétés de trafic. Dans ce contexte, nous avons déterminé si différents ligands du DOR différaient dans leur capacité à induire la signalisation et le trafic du récepteur. Nos résultats indiquent que DPDPE et SNC-80 sont les drogues les plus efficaces à inhiber la production d’AMPc, suivis par UFP-512, morphine et TIPP. DPDPE et SNC-80 induisent à eux seuls l’internalisation du DOR dans les cellules HEK-293 de façon dépendante de la β-arrestine mais pas de la GRK2 ni PKC. Ces deux drogues induisent également l’internalisation du DOR dans les neurones corticaux et c’est seulement le DPDPE qui permet au DOR de regagner la membrane des cellules HEK-293 et des neurones après récupération. Cette capacité de recyclage était suggérée comme un mécanisme protégeant contre la survenue de la tolérance. Ces observations indiquent que le DOR peut subir différentes régulations en fonction du ligand lui étant associé. Cette propriété de sélectivité fonctionnelle des ligands pourrait être utile pour le développement de nouveaux opiacés ayant une activité analgésique plus durable. / Opiates are among the most powerful painkillers to treat severe pain. Delta opioid receptor (DOR) agonists induce fewer side effects than mu opioid receptor agonists, which makes them a target of interest for the treatment of chronic pain. However, they induce tolerance to analgesia. Recent hypotheses suggest that drugs tolerance is the result of stabilization of ligand-specific conformations of the receptor, with distinct traffic properties such as internalization and/or recycling. In this context, we determined whether different DOR ligands differed with respect to their ability to induce signaling and receptor trafficking. Our results indicate that DPDPE and SNC-80 are the most effective drugs to inhibit the production of cAMP, followed by UFP-512, morphine and TIPP. Only DPDPE and SNC-80 manage to induce DOR internalization in HEK-293 cells. This effect is dependent on β-arrestin but not on GRK2 or PKC. Of these two internalizing agonists, only DPDPE allows the DOR to recycle back to the membrane of HEK-293 cells after recovery. DPDPE and SNC-80 also trigger similar DOR internalization in cortical neurons, and as observed in HEK293 cells only DPDPE allowed the receptor to recycle back to the membrane. This recycling capacity was suggested as a mechanism to protect against the onset of tolerance. These observations indicate that the DOR can undergo different regulations depending on the ligand bound to it. This property of functional selectivity of DOR ligands could be useful for the development of new opiates with longer lasting analgesic properties.