A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a distrofia muscular mais comum e severa da infância, resultando em fraqueza e perda de massa muscular progressiva, que leva a múltiplas incapacidades e diminuição da sobrevivência. Os tratamentos disponíveis incluem corticoterapia e gerenciamento das funções ventilatória e motora com o objetivo de postergar os acometimentos provocados pela doença. Objetivo: Avaliar a função respiratória de crianças com DMD. Método: Foi realizado um estudo do tipo transversal, sendo coletados dados referentes a avaliações de função respiratória realizadas em 101 pacientes com DMD. Foram considerados elegíveis, todos os pacientes, do sexo masculino, que estavam em seguimento clínico pelo Ambulatório de DMD e com diagnóstico confirmado por método molecular ou por análise imunohistoquímica da distrofina na biópsia muscular e que tivessem passado por avaliação da função respiratória durante as visitas de seguimento clínico entre janeiro de 2012 e junho de 2013. Resultados: Os pacientes avaliados tinham em média 14,4 anos (dp=4,4 anos), 147cm de altura (dp=17,1), com mediana de peso de 45kg e capacidade vital forçada de 65,1 por cento (dp=24,6) em média em relação ao predito e aproximadamente 45 por cento dos avaliados possuiam entre 60 a 89 por cento de capacidade vital forçada em relação ao seu predito. Sobre as demais variáveis espirométricas, os valores mais altos foram obtidos na faixa etária de 13 e 15 anos, seguida de um declínio da função respiratória. Após os 18 anos de idade, todos os parâmetros foram menores do que 50 por cento em relação ao predito. Conclusão: a casuística estudada apresentou resultados de avaliação da função respiratória semelhantes aos de grandes centros de pesquisa e seguimento de pacientes com DMD em países desenvolvidos, demonstrando a boa qualidade do serviço oferecido aos pacientes. / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most common and severe muscular dystrophy of childhood, resulting in weakness and progressive loss of muscle mass, which leads to multiple disabilities and decrease of the survival. The available treatments include corticosteroids and management of respiratory and motor functions in order to postpone the damages caused by the disease. Objective: To evaluate the respiratory function of children with DMD. Method: A cross-sectional study was made in order to collect data based on the evaluation of the respiratory function applied in 101 patients with DMD. It was considered eligible all the patients, males, who were being followed up by the clinical ambulatory DMD, with the diagnosis confirmed by molecular method or by the immunohistochemical analysis of dystrophin in muscle biopsy and for the once who had passed by an evaluation of the respiratory function during the visits between January 2012 and June 2013. Results : All patients had an average of 14.4 years ( SD = 4.4 years ) , height 147cm ( SD = 17.1 ) with a median weight of 45kg and forced vital capacity of 65.1 per cent (SD = 24.6) related to the predicted and approximately 45 per cent of the evaluated had 60 per cent to 89 per cent FVC related to its predicted. About the other spirometric variables, the highest values were obtained from the age of 13 to 15 years, followed by a decline in respiratory function. After the age of 18, all parameters were lower than 50 per cent compared to predicted. Conclusion: the population studied showed similar results of respiratory function assessment with major centers of research and follow-up of patients with DMD in developed countries, showing the good quality of the service offered to the patients

Normalmente, quando um avião é certificado para condições de "ditching" segundo o FAR25, ou é feito um teste com modelo em escala ou é usado dados de um outro avião similar já certificado para mostrar o atendimento aos requisitos. Às vezes, não há dado disponível para provar por similaridade e, portanto, o teste com modelo em escala se faz necessário, mas é bem conhecido que um teste de "ditching" custa tempo e dinheiro. Então, para evitar ou minimizar estes custos, decidiu-se por utilizar um programa de fluido-estrutura (Dytran) para simular um avião em condições de "ditching". Baseado em experiência anterior, o primeiro resultado da simulação estava coerente uma vez que o avião apresentou o comportamento de levantar o nariz. Porém as acelerações e a distribuição de pressão não estavam totalmente usáveis devido a um certo ruído numérico nos resultados. Como os resultados puros no CG - deslocamentos e rotações - estavam consistentes, foi aplicado o método de mínimos quadrados com restrições para encontrar as novas velocidades e acelerações suavizadas e, conseqüentemente, as forças e os momentos de contato teóricos no CG. Depois, foi elaborado um procedimento usando técnicas de suavização para tratar a distribuição de pressão original para todos os painéis do avião de tal forma que os esforços de contato resultantes fossem iguais aos teóricos. Finalmente, com os resultados filtrados, foram obtidos diagramas de esforços mais realísticos para alguns componentes do avião (fuselagem, asa e motor) e, assim, eles puderam ser comparados com os seus envelopes de carga final. Desta forma, será possível prever a seqüência de eventos, ou seja, qual componente vai quebrar primeiro ou ainda, com análises adicionais, será possível estabelecer a melhor combinação entre velocidade e ângulo de ataque para um procedimento de "ditching" mais seguro.

A técnica de transformada integral generalizada é utilizada para a obtenção de soluções analíticas do problema de convecção forçada em regime laminar, na região de entrada de dutos de geometria simples, tais como canais de placas paralelas e dutos circulares. Nessa região as camadas limites hidrodinâmica e térmica estão se desenvolvendo simultaneamente. O fluido é considerado como newtoniano e suas propriedades físicas como constantes. São utilizadas distribuições de velocidades longitudinais na forma analítica, as quais estão disponíveis na literatura e foram obtidas por métodos de linearização da equação de qualidade de movimento na direção axial. A partir da distribuição de velocidade axial obtém-se a distribuição de velocidade normal e analisa-se a influência desta velocidade sobre os parâmetros de transferência de calor: temperatura média de mistura e números de Nusselt local e médio. Analisa-se também a influência de dois perfis de velocidades diferentes sobre os resultados. Obtém-se resultados numéricos para a temperatura média de mistura e números de Nusselt local e médio considerando-se a geometria de um canal de placas planas paralelas, resolvendo-se um sistema completo de equações diferenciais ordinárias acopladas, para vários números de Prandtl. Implementam-se também, soluções aproximadas para um cálculo mais rápido dos resultados, verificando-se a precisão de tais soluções. Quando possível os resultados são comparados com resultados existentes na literatura.

A doença de Chagas afeta aproximadamente 8 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sendo o benznidazol, o único fármaco disponível para o tratamento. Por outro lado, as ciclodextrinas têm se mostrado como grande aliada para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis, tendo sido utilizadas, inclusive, para o benznidazol. Entretanto, o comportamento químico dos complexos benznidazol-βCD e a aplicação ou formulação de um produto final com referido composto não foi ainda estudada e o objetivo do presente trabalho foi investigar a estabilidade química do fármaco e de seus complexos com betaciclodextrinas através de estudos de degradação forçada e propor uma formulação multiparticulada (minicomprimidos) com um perfil de dissolução adequado e de fácil produção para o benznidazol. Estudos de degradação do benznidazol em solução e no estado sólido foram conduzidos em meio ácido (HCl 0,1 M), alcalino (NaOH 0,1 M), em pH neutro (água), na presença de peróxido e sob ação da luz. O benznidazol na forma não complexada mostrou-se instável em meio alcalino, na presença de peróxido e sob a ação da luz, quando em solução. Porém, os complexos benznidazol-βciclodextrina e benznidazol-βciclodextrina-copovidona, não foram capazes de proteger o fármaco nas condições de estresse estudadas. Adicionalmente, foram produzidas oito formulações de benznidazol utilizando um planejamento fatorial completo com três fatores, sendo o ganho de peso, a adição da βciclodextrina e da crospovidona, em dois níveis cada (fatorial 23). O fármaco, a ciclodextrina e o desintegrante foram aplicados diretamente na superfície dos minicomprimidos inertes com auxílio da hidroxipropilmetilcelulose utilizando a tecnologia de leito fluidizado, obtendo-se formulações com mais de 80% de dissolução do fármaco em 30 minutos. A avaliação estatística dos resultados proporcionou o entendimento da influência do ganho de peso, da adição da βciclodextrina e crospovidona na dissolução do benznidazol. / Chagas disease (a.k.a. American trypanosomiasis) affects approximately 8 to 10 million people worldwide. Currently, benznidazole is the only drug available for treatment. Cyclodextrins have proven to be a valuable resource for improving the solubility of poorly-soluble drugs, and they have also been used with benznidazole. However, the chemical behavior of benznidazole-βCD complexes and the application or formulation of a final product with the aforementioned compound has still not been studied, and so the purpose of this study was to investigate the chemical stability of the drug and its complexes with β-cyclodextrins through forced degradation studies, and to propose a multi-particulate formulation with a satisfactory dissolution profile in the form of mini-tablets that are easy to produce for benznidazole. Degradation studies of benznidazole in solution and solid form were conducted using a variety of media, including acidic (HCl 0.1 M), alkaline (NaOH 0.1 M), pH-neutral (water), as well as in the presence of peroxide and under the action of light. Benznidazole, in solution form and in its uncomplexed state, proved to be unstable in the alkaline medium, in the presence of peroxide and under the action of light. Furthermore, the benznidazole-βcyclodextrin and benznidazole-βcyclodextrin-crospovidone complexes were not capable of protecting the drug under the stress conditions studied. Eight formulations of benznidazole were produced using a complete factorial design involving three factors, which were weight gain, the addition of the βcyclodextrin and the addition of crospovidone, on two levels each (23 design). The drug, the cyclodextrin and the excipient were applied directly to the surface of the inert minitablets with the aid of hydroxypropylmethyl cellulose, using fluid bed technology. Formulations with more than 80% of drug dissolution in 30 minutes were obtained. Statistical evaluation of the results provided understanding of the influence of weight gain, the addition of βcyclodextrin and crospovidone on the benznidazole dissolution

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a distrofia muscular mais comum e severa da infância, resultando em fraqueza e perda de massa muscular progressiva, que leva a múltiplas incapacidades e diminuição da sobrevivência. Os tratamentos disponíveis incluem corticoterapia e gerenciamento das funções ventilatória e motora com o objetivo de postergar os acometimentos provocados pela doença. Objetivo: Avaliar a função respiratória de crianças com DMD. Método: Foi realizado um estudo do tipo transversal, sendo coletados dados referentes a avaliações de função respiratória realizadas em 101 pacientes com DMD. Foram considerados elegíveis, todos os pacientes, do sexo masculino, que estavam em seguimento clínico pelo Ambulatório de DMD e com diagnóstico confirmado por método molecular ou por análise imunohistoquímica da distrofina na biópsia muscular e que tivessem passado por avaliação da função respiratória durante as visitas de seguimento clínico entre janeiro de 2012 e junho de 2013. Resultados: Os pacientes avaliados tinham em média 14,4 anos (dp=4,4 anos), 147cm de altura (dp=17,1), com mediana de peso de 45kg e capacidade vital forçada de 65,1 por cento (dp=24,6) em média em relação ao predito e aproximadamente 45 por cento dos avaliados possuiam entre 60 a 89 por cento de capacidade vital forçada em relação ao seu predito. Sobre as demais variáveis espirométricas, os valores mais altos foram obtidos na faixa etária de 13 e 15 anos, seguida de um declínio da função respiratória. Após os 18 anos de idade, todos os parâmetros foram menores do que 50 por cento em relação ao predito. Conclusão: a casuística estudada apresentou resultados de avaliação da função respiratória semelhantes aos de grandes centros de pesquisa e seguimento de pacientes com DMD em países desenvolvidos, demonstrando a boa qualidade do serviço oferecido aos pacientes. / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most common and severe muscular dystrophy of childhood, resulting in weakness and progressive loss of muscle mass, which leads to multiple disabilities and decrease of the survival. The available treatments include corticosteroids and management of respiratory and motor functions in order to postpone the damages caused by the disease. Objective: To evaluate the respiratory function of children with DMD. Method: A cross-sectional study was made in order to collect data based on the evaluation of the respiratory function applied in 101 patients with DMD. It was considered eligible all the patients, males, who were being followed up by the clinical ambulatory DMD, with the diagnosis confirmed by molecular method or by the immunohistochemical analysis of dystrophin in muscle biopsy and for the once who had passed by an evaluation of the respiratory function during the visits between January 2012 and June 2013. Results : All patients had an average of 14.4 years ( SD = 4.4 years ) , height 147cm ( SD = 17.1 ) with a median weight of 45kg and forced vital capacity of 65.1 per cent (SD = 24.6) related to the predicted and approximately 45 per cent of the evaluated had 60 per cent to 89 per cent FVC related to its predicted. About the other spirometric variables, the highest values were obtained from the age of 13 to 15 years, followed by a decline in respiratory function. After the age of 18, all parameters were lower than 50 per cent compared to predicted. Conclusion: the population studied showed similar results of respiratory function assessment with major centers of research and follow-up of patients with DMD in developed countries, showing the good quality of the service offered to the patients

Um corpo imerso em movimento arbitrário interage com o fluido ao redor. As partículas fluidas próximas ao corpo exercem certa resistência inercial quando o corpo acelera ou desacelera, devido ao acoplamento dinâmico entre corpo e fluido. Este trabalho resolve as equações de Navier-Stokes, discretizadas pelo método dos elementos finitos, usando o programa de código aberto (LGPL) FreeFem++, e avalia as forças do escoamento que agem sobre um cilindro circular, o qual oscila harmonicamente em um fluido em repouso para números de Keulegan-Carpenter (KC) entre 0,5 e 10, mantendo o parâmetro da frequência constante e igual a 35. Os números de KC selecionados visam entender os conceitos de inércia adicional em fluido viscoso, desde em escoamentos simples até em escoamento mais complexos. O escoamento é bidimensional, laminar e não estacionário. A força em linha com o movimento é então decomposta, conforme equação de Morison, como a soma de uma força inercial e outra de arrasto. Os resultados possuem boa aderência com trabalhos analíticos, experimentais e numéricos anteriores disponíveis na literatura. A dinâmica do escoamento induzido pelo cilindro em movimento harmônico é rica. Para baixo KC, o escoamento é simétrico e estável. Para valores intermediários de KC, a camada limite descola da superfície do cilindro e vórtices são emitidos a cada meio-ciclo. Para elevado KC, certa assimetria se desenvolve e vórtices são emitidos obliquamente a cada meio-ciclo. / An immersed body in arbitrary motion interacts with the surrounding fluid. The fluid particles close to the body impart their inertial resistance when the body accelerates or decelerates, due to the dynamic coupling between body and fluid. This work solves the incompressible Navier-Stokes equation, discretized by the finite element method, using the open source (LGPL) software FreeFem++, and evaluates the flow forces that act on a circular cylinder which oscillates harmonically in a resting fluid for Keulegan- Carpenter (KC) number between 0.5 and 10, with a constant frequency parameter equal to 35. The selected KC numbers aims to understand the concepts of added inertia in viscous fluid, from simpler to more complex flows. The flow is two dimensional, laminar and unsteady. The in-line force is then decomposed, according to Morison equation, as a sum of an inertial force and a drag force. The results agree with former analytical, experimental and numerical works available in the literature. The dynamics of the flow induced by the harmonically moving cylinder is rich. For low KC, the flow is symmetric and stable. For intermediate KC, the boundary layer detaches from the cylinder surface and vortices are shed at each half cycle. For higher KC, certain asymmetry develops and vortices are shed obliquely at each half cycle.

Made available in DSpace on 2017-07-21T20:42:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Juliana de Oliveira Pimenta.pdf: 2102034 bytes, checksum: c49b6619822775178bcdf4c3da21de3c (MD5) Previous issue date: 2011-01-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work presents a study on the preparation of titanium dioxide thin films (TiO2) on a substrate of glass slides using the forced impregnation method for control of pressure and temperature. A temperature of 320 ° C with a constant pressure of 1,80 MPa was used to prepare the films; the samples were exposed for 24 hours at this condition. The films were characterized by X-ray diffraction which confirmed the presence of TiO2 on the surface of the substrate and the morphology was analyzed by conventional and field-emission gun scanning electron microscopy. The films of titanium dioxide were used for bacteriological testing. The controlled variables in the bacteriological tests were: the temperature for bacterial growth, growth time, sterilization of the environment and materials and quality of bacterial medium cultures. The bioactivity of TiO2 was tested with Escherichia coli by standard method, with growth in an oven for 24h at 37 °C and analyzed by absorption spectrophotometry with readings in the range of 600nm. The films showed effective bacteriostatic by growth inhibiting the growth of Escherichia coli compared to substrates without film. (Σlog Abs = 73,7 with film against Σlog Abs = 75,0 without thin film E ±10-1). / Neste trabalho foi desenvolvido um estudo sobre a preparação de filmes finos de dióxido de titânio (TiO2) em substrato de lamínulas de vidro utilizando o método de impregnação forçada por controle de pressão e de temperatura. Para a preparação dos filmes, utilizou-se a temperatura de 320ºC com pressão constante de 1,80 MPa exposto por período de 24 horas. Os filmes obtidos foram caracterizados por difração de raios X que confirmaram a presença de TiO2 na superfície dos substratos e, a morfologia, analisada por microscopia eletrônica de varredura convencional e por força de campo de emissão. Os filmes de dióxido de titânio foram utilizados para ensaios bacteriológicos. As variáveis controladas nos ensaios bacteriológicos foram à temperatura para o crescimento das bactérias, o tempo de crescimento, a esterilização do ambiente e materiais e a qualidade das culturas de bactérias e meio estéril. A bioatividade do TiO2 foi testada com Escherichia coli por um método padrão, com crescimento por 24 h a 37 ºC e analisada por espectrofotometria de absorção com leituras na faixa de 600 nm. Os filmes mostraram eficiente poder bacteriostático inibindo o crescimento da Escherichia coli se comparado com substratos sem o filme. (Σlog Abs = 73,7 com filme contra Σlog Abs = 75,0 sem filme fino E ±10-1).

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2017-01-10T11:31:14Z No. of bitstreams: 1 Antonio Rafael Marchezan Ferreira.pdf: 2575091 bytes, checksum: b1fd962a5db30e72939e9777c2e6a506 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T11:31:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Antonio Rafael Marchezan Ferreira.pdf: 2575091 bytes, checksum: b1fd962a5db30e72939e9777c2e6a506 (MD5) Previous issue date: 2016-12-14 / The present work analyzes forced evictions occurred in urban area, result of demands of judicial orders in re-possession actions and in ownership disputes, filed against population living in unplanned and unserviced settlements, with the aim of evaluating Brazilian jurisdictional management of such demands and mapping the ways to non-controversial adjust of conflicts. To that, we firstly present a panoramic view of forced eviction, approaching the terminology varieties and their respective semantic load; the forced eviction essential elements; its different levels of impact on affected population and respective instruments of evaluation of such impact and the main international normative references applicable to forced evictions, in order to detect its submission to juridical discipline of human rights, as well as the reception of these rules by Brazilian legal order. Secondly, we analyze the main features of the Brazilian urbanization process, so as to identify its responsibility concerning intensification of forced evictions practices in urban areas, pursuing, in this context, an examination on figures of forced eviction – quantitative data collected in reports which point to information on this practice in global scale – and the role of socio spatial segregations as a meaningful trait in Brazilian urbanization, being this reading performed with the contribution of literature about geographic space production. Thirdly, we evaluate how much Brazilian urban legal order contributes to establish a normative set applicable to forced eviction, by considering internationalization of rules related to forced eviction; urban law; and the re-reading of the right to property, with the break of the paradigms of classic civilism and the dialogue between urban legislation and socio spatial segregation. From then onwards, we study the jurisdictional management of forced evictions in urban areas, searching to detect gradual internalization of this urban-juridical order in the context of judicial decisions. To that, we approached juridical formalism of jurisdictional protection provided in tenure demands; the elements to build proper procedural technique to collective demand on tenure; the new Procedural Civil Law and the forced eviction, and the analysis of modern decisions in conflicts that can potentially promote forced eviction. We then identify ways of dialogue in conflicts of forced eviction in urban areas, as well as how certain theoretical assumptions are regarded, such as juridical pluralism and the consequent reorientation concerning the approach of conflicts of forced eviction; conflict management under the so called paradigm of complexity and its analysis from certain structural elements and juridical efforts to actualize the non-controversial management of conflicts of forced eviction. Finally, we propose methodological ways to non-controversial jurisdictional management of such conflicts, under the transformative perspective, discussing the following themes: social actors; multiple possibilities of consensual practices; the third-party facilitator and the procedural steps to build spaces for dialogues / O presente trabalho analisa a remoção forçada praticada em área urbana, fruto de demandas de reintegração de posse e reivindicatórias de propriedade, movidas em face de população ocupante de assentamentos precários ou informais, com o objetivo de avaliar a gestão jurisdicional pátria destas demandas e mapear os caminhos para o ajustamento não adversarial dos conflitos. Para tanto, a princípio apresenta-se uma visão panorâmica da remoção forçada, abordando as diversidades de variações terminológicas e as respectivas cargas semânticas; os elementos essenciais da remoção forçada; seus diferentes níveis de impacto sobre a população afetada e respectivos instrumentos de avaliação de tal impacto e as principais referências normativas internacionais aplicáveis à remoção forçada, com vista a detectar sua submissão à disciplina jurídica dos direitos humanos, bem com a recepção destes regramentos pela ordem jurídica pátria. Na sequência, busca-se avaliar os principais traços do processo de urbanização brasileiro, a fim de identificar sua responsabilidade quanto à intensificação de práticas de remoção forçada em área urbana, percorrendo-se, neste contexto, o exame quanto à remoção forçada em números – dados quantitativos coletados em relatórios que apontam informações acerca desta prática de forma global – e o papel da segregação sócio espacial como um traço marcante da urbanização brasileira, leitura esta realizada com a contribuição da literatura sobre a produção do espaço geográfico. No passo seguinte busca-se avaliar quanto a ordem jurídico-urbanística brasileira contribui para estabelecer um conjunto normativo aplicável à remoção forçada, sopesando-se quanto à internalização de normas relativas à remoção forçada; ao direito urbanístico e à releitura do direito de propriedade, com a ruptura aos paradigmas do civilismo clássico e ao diálogo entre a legislação urbanística e a segregação sócio espacial. A partir de então, detém-se na gestão jurisdicional da remoção forçada em áreas urbanas, buscando detectar a gradual internalização desta ordem jurídico-urbanística no contexto das decisões judiciais. Para tanto abordou-se o formalismo jurídico da prestação da tutela jurisdicional em ações possessórias; os elementos para a construção da técnica processual adequada às demandas possessórias coletivas; o novo Código de Processo Civil e a remoção forçada e a análise de decisões progressistas em conflitos potencialmente promotores de remoção forçada. Dirige-se então para a identificação das vias de diálogo em conflitos de remoção forçada em área urbana, bem como a leitura que se estabelece sob certos pressupostos teóricos, quais sejam: o pluralismo jurídico e a consequente reorientação quanto à abordagem de conflitos de remoção forçada; a gestão do conflito sob o denominado paradigma da complexidade e sua análise a partir de determinados elementos estruturais e os esforços jurídicos para se efetivar a gestão não adversarial de conflitos de remoção forçada. Por fim, propõem-se caminhos metodológicos para a gestão jurisdicional não adversarial destes conflitos, sob a perspectiva transformacional, debatendo quanto aos seguintes temas: os atores sociais atuantes; as múltiplas possibilidades de práticas consensuais; o terceiro facilitador e os passos procedimentais para a construção de espaços de diálogos

A doença de Chagas afeta aproximadamente 8 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sendo o benznidazol, o único fármaco disponível para o tratamento. Por outro lado, as ciclodextrinas têm se mostrado como grande aliada para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis, tendo sido utilizadas, inclusive, para o benznidazol. Entretanto, o comportamento químico dos complexos benznidazol-βCD e a aplicação ou formulação de um produto final com referido composto não foi ainda estudada e o objetivo do presente trabalho foi investigar a estabilidade química do fármaco e de seus complexos com betaciclodextrinas através de estudos de degradação forçada e propor uma formulação multiparticulada (minicomprimidos) com um perfil de dissolução adequado e de fácil produção para o benznidazol. Estudos de degradação do benznidazol em solução e no estado sólido foram conduzidos em meio ácido (HCl 0,1 M), alcalino (NaOH 0,1 M), em pH neutro (água), na presença de peróxido e sob ação da luz. O benznidazol na forma não complexada mostrou-se instável em meio alcalino, na presença de peróxido e sob a ação da luz, quando em solução. Porém, os complexos benznidazol-βciclodextrina e benznidazol-βciclodextrina-copovidona, não foram capazes de proteger o fármaco nas condições de estresse estudadas. Adicionalmente, foram produzidas oito formulações de benznidazol utilizando um planejamento fatorial completo com três fatores, sendo o ganho de peso, a adição da βciclodextrina e da crospovidona, em dois níveis cada (fatorial 23). O fármaco, a ciclodextrina e o desintegrante foram aplicados diretamente na superfície dos minicomprimidos inertes com auxílio da hidroxipropilmetilcelulose utilizando a tecnologia de leito fluidizado, obtendo-se formulações com mais de 80% de dissolução do fármaco em 30 minutos. A avaliação estatística dos resultados proporcionou o entendimento da influência do ganho de peso, da adição da βciclodextrina e crospovidona na dissolução do benznidazol. / Chagas disease (a.k.a. American trypanosomiasis) affects approximately 8 to 10 million people worldwide. Currently, benznidazole is the only drug available for treatment. Cyclodextrins have proven to be a valuable resource for improving the solubility of poorly-soluble drugs, and they have also been used with benznidazole. However, the chemical behavior of benznidazole-βCD complexes and the application or formulation of a final product with the aforementioned compound has still not been studied, and so the purpose of this study was to investigate the chemical stability of the drug and its complexes with β-cyclodextrins through forced degradation studies, and to propose a multi-particulate formulation with a satisfactory dissolution profile in the form of mini-tablets that are easy to produce for benznidazole. Degradation studies of benznidazole in solution and solid form were conducted using a variety of media, including acidic (HCl 0.1 M), alkaline (NaOH 0.1 M), pH-neutral (water), as well as in the presence of peroxide and under the action of light. Benznidazole, in solution form and in its uncomplexed state, proved to be unstable in the alkaline medium, in the presence of peroxide and under the action of light. Furthermore, the benznidazole-βcyclodextrin and benznidazole-βcyclodextrin-crospovidone complexes were not capable of protecting the drug under the stress conditions studied. Eight formulations of benznidazole were produced using a complete factorial design involving three factors, which were weight gain, the addition of the βcyclodextrin and the addition of crospovidone, on two levels each (23 design). The drug, the cyclodextrin and the excipient were applied directly to the surface of the inert minitablets with the aid of hydroxypropylmethyl cellulose, using fluid bed technology. Formulations with more than 80% of drug dissolution in 30 minutes were obtained. Statistical evaluation of the results provided understanding of the influence of weight gain, the addition of βcyclodextrin and crospovidone on the benznidazole dissolution

Made available in DSpace on 2016-06-23T12:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 13.pdf.txt: 358391 bytes, checksum: 4a43403217e6829dc1ae5000589499cf (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leflunomida (LF) é um pró-fármaco antireumático pertencente ao grupo de fármacos modificadores do curso da doença, sendo empregada no tratamento da artrite reumatóide. Encontram-se disponíveis no mercado e medicamentos referência ARAVA produzido pela empresa Sanofi Aventis e as versões genéricas fabricadas pelas indústrias farmacêuticas Aché, Biosintética, Cristália, Marinha do Brasil e Zodiac. Para registro de um produto farmacêutico no Brasil, deve-se seguir as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, que requer, dentre vários documentos, o estudo de estabilidade do medicamento e questão. Este estudo deve incluir diversos testes, sendo que a determinação do teor do fármaco e suas substâncias relacionadas são fundamentais para se compreender e determinar o prazo de validade de um produto. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia analítica de teor e substâncias que permitisse avaliar a estabilidade dos comprimidos de L.F. Foram realizados estudos de degradação forçada no insumo farmacêutico ativo e no protótipo de comprimidos de L.F. proposto pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED), empregando a hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, degradação térmica e fotolítica. As amostras degradadas deram subsídio para o desenvolvimento e validação de um método, por cromatografia a líquido de alta eficiência, para determinação do teor e suas substâncias relacionadas. Uma coluna C18 (125x4,0mm, 5µm, a 25° graus Celcius), uma fase móvel em eluição, gradiente de acetato de amônio 10mM:acetonitrila (0 min-70:30; 15min-20:80; 16min-70:30 e 20 min-70:30) e um detector no ultravioleta (261nm) foram empregados para se atingir uma resolução adequada na separação da L.F. e suas substâncias relacionadas. Foram realizados os testes de degradação forçada, sendo que a hidrólise básica gerou apenas um produto de degradação (r=0,33), enquanto a ácida proporcionou o surgimento de dois(r=0,33 e 0,77); onze substâncias surgiram após a oxidação (r=0,16; 0,21; 0,41; 0,48; 0,58; 0,64; 0,67; 0,73; 0,78; 0,82 e 0,86). O método em eluição gradiente foi então validado de acordo com as diretrizes da RE n° 899 de 05/2003 da ANVISA e do DOQ-CGCRE-008 do INMETRO. A linearidade, na faixa de 10-60 µg/mL, foi demonstrada utilizando ANOVA (Fcalculado < Fcrítico). Comprovou-se as precisões intra-corrida (DPR≤3,3%) e intra-corrida (DPR≤5,0%) nas concentrações de 20; 40 e 60 µg/mL aplicando ANOVA. A exatidão variou de 98, 30% a 102,36% e a robustez foi satisfatória em todas as condições avaliadas. Aestabilidade dos comprimidos de LF, nas embalagens blíster de cloreto de polivinilideno e frasco de polietileno, foi então avaliada utilizando o método validado, sendo que em ambas foram quantificados os produtos da hidrólise alcalina (r=0,33) e da hidrólise ácida (r=0,77). Os resultados do estudo de estabilidade da formulação foram insatisfatórios para a LF devido à queda no seu teor superior a 5% no estudo acelerado e de longa duração em ambas embalagens. Pode-se concluir que o método indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado com sucesso para a quantificação do teor e substâncias relacionadas. Portanto, este método pode ser empregado na indústria farmacêutica tanto para o controle de qualidade quanto para avaliação dos estudos de estabilidade de comprimidos de LF. / Leflunomide (LF) is a prodrug of the disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) used in rheumatoid arthritis. It is commercially available in tablet presentations of 10, 20 and 100 mg. The reference drug ARAVA reference manufactured by Sanofi Aventis and generic versions manufactured by pharmaceutical companies Aché, Biosintética, Cristália, Brazil's Navy and Zodiac are available in the market. For registration of a pharmaceutical product in Brazil it must follow the requirements of Agência Nacional de Vigilância Sanitária, which demands, among many documents, the stability study of the product concerned. This study should include several tests, and the determination of drug content and its related substances are fundamental to determine the shelf life of a product. The aim of this study was to develop and validate an assay and related substances analytical methodology that allow to evaluating the stability of the LF tablets. Forced degradation were perfomed on active pharmaceutical ingredient and LF tablets prototype proposed by FUNED, employing acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, oxidation, photolytic and thermal degradation. The degraded samples allowed the development and validation of a liquid chromatography high efficiency method to determine the drug and its related substances. A C18 column (125x4,0mm, 5μm, 25 ° Celcius), a gradiente mobile phase of 10mM ammonium acetate: acetonitrile (0 min-70: 30; 15 min, 20: 80; 16min-70: 30 and 20 min-70: 30), and a ultraviolet detector (261nm) were used to achieve adequate resolution in the separation of LF and its related substances. Forced degradation test waere performed, which generated only one basic hydrolysis degradation product (r = 0.33), while the acidic gave the rise of two (r = 0.33 and 0.77); eleven substances arose after oxidation (r = 0.16; 0.21; 0.41; 0.48; 0.58; 0.64; 0.67; 0.73; 0.78; 0.82 and 0 , 86). The gradient method was then validated accordance to ANVISA RE No. 899 05/2003 and INMETRO DOQ-CGCRE-008 guidelines. The linearity in the range of 10-60 mg / mL was demonstrated using ANOVA (Fcalculado <Fcrítico). Intra-run precisions (DPR≤3,3%) and intra-run (DPR≤5,0%) at concentrations of 20; 40 and 60 ug / ml were satisfatory by applying ANOVA. The accuracy ranged from 98, 30% to 102.36% and robustness was satisfactory in all conditions evaluated. The stability of LF tablets polyvinylidene chloride blister and polyethylene vial packaging was then assessed using the validated method. Degradation products were found from alkaline hydrolysis (r = 0.33) and acidic hydrolysis (r = 0.77). The stability results of the formulation were unsatisfactory for LF due to its content drop exceeding 5% in both packages on accelerated and long term studies. It can be concluded that stability indicating method has been successfully developed and validated for assay and related substances measurement. Therefore, this method can be used for both quality control and stability studies evaluation of LF tablets in the pharmaceutical industry.