La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel. Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.

Résumé : Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause de déficience intellectuelle héréditaire et résulte de mutations dans le gène FMR1 menant à l’absence d’expression de la protéine FMRP. Chez la souris déficiente en FMRP (KO-fmr1), des travaux récents ont montré une suractivation de la voie ERK qui jouerait un rôle important dans la physiopathologie du SXF. La lovastatine est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, utilisée pour traiter l’hypercholestérolémie. Parmi ses effets pléiotropes, elle inhiberait également ERK. Nous avons émis l’hypothèse que la lovastatine pourrait compenser en partie l’absence de FMRP et avoir des effets cognitifs positifs chez les individus avec SXF. Objectifs: Évaluer l’efficacité de la lovastatine à réduire le score global de l’ABC-C (Aberrant Behavior Checklist-Community), ainsi que le score de chaque sous-domaine d’ABC-C. Vérifier l’innocuité de la lovastatine pendant le traitement. Méthodes : Une étude prospective, non-randomisée a été réalisée sur une période de 12 semaines. Seize participants avec SXF (âgés de 10 à 31 ans), ont reçu des doses croissantes de la lovastatine (20 mg et 40 mg). Résultats : Des améliorations ont été observées au niveau du comportement aberrant soit le score total de l’ABC-C (p=0.005), ainsi que les sousdomaines: Hyperactivité (p=0.002), Léthargie(p=0.011), Stéréotypie (p=0.025) et Retrait social (p=0.003). Comme attendu, la lovastatine a été bien toléré sans aucun effet indésirable grave observé. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la lovastatine peut avoir des effets bénéfices chez les individus avec le SXF. Une étude randomisée, placébocontrôlée est nécessaire pour valider nos trouvailles. / Abstract : Background: Fragile X Syndrome (FXS) results from dynamic mutations leading ultimately to the absence of expression of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). It is characterized by synaptic upregulated protein synthesis and immature dendritic spines associated with altered brain plasticity and cognitive functions. Recent work in Fmr1 knockout mice has shown that lovastatin, an inhibitor of Ras-ERK1/2, normalized hippocampus protein synthesis. We hypothesize that lovastatin, as a diseasemodifying drug, would counterweigh the absence of FMRP and improve brain development and learning abilities. Here we report a phase I study to assess the safety and efficacy of lovastatin in individuals with FXS. Methods: A total of 15 subjects (13 males, 6-31 years old) were treated with escalating doses of lovastatin (up to 40 mg) for three months. Their behaviour were assessed before and after treatment using the Aberrant Behavioral Checklist – Community (ABC-C) total score (primary outcome), as well as domains of the FXS validated version of the ABC-C (secondary outcomes). Results: The treatment was well tolerated and minimal adverse effects were reported. Significant improvement in the primary outcome (P < 0.005), as well as in secondary outcomes, were observed in the majority of the subjects (12/15). Conclusions: We believe long-term sustained treatment with diseased-modifying drugs would be necessary in order to improve behaviour and learning. Lovastatin, well known for its long-term security profile, reveals itself as a strong candidate to that purposes. Nevertheless, a larger placebo-controlled trial of lovastatin in this population is warranted in order to confirm its efficacy.

L’autisme est un trouble envahissant du développement défini uniquement sur des critères comportementaux et l’âge d’apparition. Le X fragile est une pathologie d’origine monogénique dont 15-25% des patients présente le diagnostique complet de l’autisme et dont de nombreux symptômes chevauchent avec l’autisme. Une souris Fmr1 KO a été créée et validée comme modèle pour le X fragile. A l’instar de la variabilité des phénotypes du X fragile chez l’humain, les données préliminaires montrent que la mutation nulle Fmr1 chez la souris interagit avec l'arrière fond génétique. Les travaux présentés visaient à déterminer les caractéristiques autistiques exprimées par les souris Fmr1 KO, ainsi que l’interaction de la mutation nulle avec le fond génétique (souches C57BL/6J, FVB.129P2tm1Cgr /J et leurs hybrides). Les résultats de ces travaux montrent notamment que les souris Fmr1 KO présentent un évitement initial d’approche sociale, des altérations principalement qualitatives des vocalisations, de l’hyperactivité et une augmentation de l’activité diurne. La mutation interagit avec le fond génétique et les résultats actuels indiquent que les KO de fond FVB.129P2tm1Cgr /J ont le phénotype le plus marqué. / Autism is a pervasive developmental disorder defined by behavioural criteria and age of onset. Fragile X is a disorder due to the silencing of the Fmr1 gene. About 15-25% of Fragile X patients are diagnosed as autistic and many symptoms overlap between the two disorders. A mouse Fmr1 KO was created and validated as a model for Fragile X Syndrome. Preliminary data also show that the null mutation interacts with the genetic background. The work presented in this thesis aimed to determine the autistic features expressed in Fmr1 KO mice, as well as the influence of the genetic background (C57BL/6J and FVB.129P2tm1Cgr/J strains, and their reciprocal hybrids) on the expression of the Fmr1 mutation. Our results show an initial inhibition of social approach in Fmr1 KO mice and a qualitative alteration of ultrasonic vocalizations in isolated pups, as well as an increase in activity, especially during the diurnal period. The Fmr1 mutation interacts with the genetic background and the results indicate that KO on the FVB.129P2tm1Cgr/J background show the most marked phenotype.

Coudre le poids des matériaux modestes est l’enjeu plastique de mon travail depuis plusieurs années. Par une extraction et une exploration du modeste au sein d’assemblages cousus, s’est ouvert un questionnement sur la sculpture. La thèse Du silence à l’ouvrage, témoigne de leur passage de futiles à surfaces planes au sein de suspensions et interroge leur fragilité et poids théorique. En détournant les usages traditionnels, je couds des assemblages qui silencieusement interroge le quotidien, le savoir-faire, l’ordre apparent des choses et des représentations. Je tisse une constellation d’interprétations, de formes et de références dont la force symbolique et politique se révèle dans le modeste. Les formes sculpturales découlent de ce préexistant, négocient avec lui et l’agencent. Elles ne naissent pas d’une modification provenant de l’extérieur mais de la matérialité des matériaux les composant. Une chute où les matières racontent leur tragédie et épuisent leur possible, pour devenir des formes empathiques aux poids symboliques. Mes recherches exposent les assemblages cousus pour révéler les tensions inhérentes à la matière et sa provenance. / Stitching the weight of modest materials is the fundamental question; it is the heart of my research these past several years. Modest mediums are able to raise questions about sculpture by extraction and exploration of their materiality in stitched assemblies. The thesis Du silence à l’ouvrage shows their passage from futile object to flat surface in suspensions and tell their fragility and their theoretical weight. Turning away from traditional uses, I sew assemblies that silently asks every day, knowledge, the apparent order of things and representations. I weave a constellation of interpretations, shapes and items whose symbolic and political force is revealed in the modest. Sculptural forms derive from the pre-existing, negotiates with it and arranges it. The sculpture is born more from an external change than from the materiality of its components. It is a fall where materials recount their tragedy and deplete their potential becoming empathetic forms of symbolic weight. My research demonstrates stitched assemblies and reveals the tensions inherent in the material and its provenance.

by Zhao Zheng. / Thesis (M.Phil.)--Chinese University of Hong Kong, 1995. / Includes bibliographical references (leaves 87-98). / Acknowledgements --- p.i / Abstract --- p.ii / List of Tables --- p.iii / List of Figures --- p.iv / Chapter Chapter 1 --- Introduction --- p.i / Chapter 1.1 --- History --- p.1 / Chapter 1.2 --- Chromosomal Fragile Sites --- p.2 / Chapter 1.3 --- Cytogenetics of the Fragile Site at Xq27.3 --- p.3 / Chapter 1.4 --- Clinical Findings in Fragile X --- p.5 / Chapter 1.5 --- Prevalence --- p.6 / Chapter 1.6 --- The Mode of Inheritance and the Sherman Paradox --- p.8 / Chapter 1.7 --- Molecular Genetics of the FMR-1 Gene --- p.11 / Chapter 1.7.1 --- The Mutation Locus and Linkage Analysis --- p.11 / Chapter 1.7.2 --- Abnormal DNA Methylation in the CpG Island --- p.12 / Chapter 1.7.3 --- Isolation of the FMR-1 Gene --- p.13 / Chapter 1.7.4 --- CGG Trinucleotide Repeats in FMR-1 --- p.13 / Chapter 1.7.5 --- DNA Instability and Mutational Mechanisms --- p.17 / Chapter 1.7.6 --- Gene Expression --- p.18 / Chapter 1.7.7 --- Resolution of the Sherman Paradox --- p.19 / Chapter 1.8 --- Methods of Detection for the Fragile X Mutation --- p.20 / Chapter 1.8.1 --- Cytogenetic Analysis --- p.20 / Chapter 1.8.2 --- Diagnosis by Direct DNA Analysis --- p.21 / Chapter 1.8.2.1 --- Southern Blot Analysis --- p.22 / Chapter 1.8.2.2 --- PCR Analysis --- p.27 / Chapter 1.9 --- Studies of the Fragile X Syndrome in Mainland China --- p.29 / Chapter Chapter 2 --- Objectives of the Project --- p.33 / Chapter Chapter 3 --- Materials and Methods --- p.34 / Chapter 3.1 --- Chemical Materials --- p.34 / Chapter 3.1.1 --- Enzymes --- p.34 / Chapter 3.1.2 --- DNA Markers --- p.34 / Chapter 3.1.3 --- Reagent Kits --- p.34 / Chapter 3.1.4 --- Primers for Polymerase Chain Reaction --- p.35 / Chapter 3.1.5 --- Chemical Reagents --- p.35 / Chapter 3.1.6 --- Nylon Membranes --- p.36 / Chapter 3.1.7 --- Radioisotopes --- p.36 / Chapter 3.1.8 --- Buffers and Solutions --- p.36 / Chapter 3.2 --- Clinical Materials --- p.38 / Chapter 3.2.1 --- Control Subjects --- p.38 / Chapter 3.2.2 --- Fragile X Patients --- p.39 / Chapter 3.2.3 --- Mentally Retarded Patients --- p.39 / Chapter 3.3 --- Methods --- p.40 / Chapter 3.3.1 --- Blood Collection --- p.40 / Chapter 3.3.2 --- DNA Isolation --- p.43 / Chapter 3.3.2.1 --- The Salting-out Method --- p.43 / Chapter 3.3.2.2 --- DNA Quantitation --- p.44 / Chapter 3.3.3 --- Labelling of StB12.3 Probe by [α-32P]-dCTP --- p.44 / Chapter 3.3.3.1 --- The Random Priming Method --- p.44 / Chapter 3.3.3.2 --- Purification of Radioactive StB12.3 Probe --- p.45 / Chapter 3.3.3.3 --- Assessment of [α-32P] Incorporation in StB12.3 --- p.45 / Chapter 3.3.4 --- Southern Blot Analysis --- p.46 / Chapter 3.3.4.1 --- Preparation of DNA Fragments --- p.46 / Chapter 3.3.4.2 --- Blotting by Capillary Action --- p.46 / Chapter 3.3.4.3 --- Southern Hybridization --- p.47 / Chapter 3.3.5 --- PCR Amplification and Detection of PCR Products --- p.48 / Chapter 3.3.5.1 --- PCR Amplification --- p.48 / Chapter 3.3.5.2 --- Labelling of (CGG)5 Probe and HpaII Digested pBR322 DNA Marker --- p.49 / Chapter 3.3.5.3 --- Detection of the PCR Products --- p.50 / Chapter Chapter 4 --- Results --- p.52 / Chapter 4.1 --- Amplification of the FMR-1 Gene --- p.52 / Chapter 4.2 --- Analysis of the FRAXA Site by Southern Hybridization --- p.52 / Chapter 4.3 --- Distribution of CGG Repeat Sizes in Normal Unrelated Chinese Subjects in Hong Kong --- p.55 / Chapter 4.4 --- Comparison of CGG Repeat Patterns Among Normal Subjects from Different Parts of China --- p.61 / Chapter 4.5 --- CGG Repeat Pattern in Mildly Mentally Retarded Children in Hong Kong --- p.65 / Chapter 4.6 --- Investigation of Suspected Fragile X Families --- p.69 / Chapter Chapter 5 --- Discussions --- p.73 / Chapter 5.1 --- Distribution of CGG Repeats in Normal Chinese Population --- p.73 / Chapter 5.2 --- Overlap Between the Normal and Premutation Alleles --- p.78 / Chapter 5.3 --- CGG Allele Distribution in Mildly MR Patients --- p.79 / Chapter 5.4 --- Molecular Analysis of Fragile X Syndrome Families --- p.80 / Chapter 5.5 --- Somatic Instability of CGG Repeats --- p.82 / Chapter Chapter 6 --- Conclusions --- p.85 / Bibliography --- p.87

Cette thèse part de la proposition d\'une rencontre possible entre psychanalyse et génétique médicale par le biais des soins offerts aux enfants porteurs de syndromes génétiques, notamment le syndrome de l\'X fragile. Nous avons trouvé dans les recherches en épigénétique une voie de rapprochement de ces différents champs du savoir. L\'idée selon laquelle l\'environnement est capable de modifier l\'expression des gènes représente la rupture d\'un certain déterminisme génétique autrefois accepté, et ouvre un espace où penser la singularité. Notre travail propose d\'élargir le concept d\'environnement, en y considérant la relation de l\'enfant avec l\'Autre, lieu du langage, comme opérateur de marques sur son corps : marques symboliques, constituées dès le tout début de la rencontre de l\'infans et de ceux qui s\'occupent de lui. C\'est justement dans cet espace d\'échange avec l\'Autre qu\'a lieu l\'émergence d\'un sujet. Nous avons opté pour les concepts de sujet et de transfert pour soutenir l\'articulation de la clinique psychanalytique et de la génétique médicale en ce qui concerne le traitement. Nous avons donc exposé trois cas cliniques issus de notre pratique, d\'enfants traversés par le diagnostic de l\'X fragile afin d\'illustrer de quelle manière les conceptions de sujet et de transfert se reflètent dans la clinique. Tenant compte que la psychothérapie est également prise comme objet d\'étude de l\'épigénétique, et qu\'elle est donc considérée comme un environnement capable de provoquer, voire de renverser des marques épigénétiques, l\'enjeu de notre travail repose sur la proposition suivante : et pourquoi pas la psychanalyse également ? La psychothérapie psychanalytique, ancrée sur le transfert, ne peut-elle pas, elle aussi, laisser des marques sur le petit patient / The current thesis assumes a possible encounter between psychoanalysis and medical genetics based on the treatment applied to children carrying genetic syndromes such as the Fragile X Syndrome. Epigenetic studies are a way to approximate different knowledge fields. The assumption that the environment is able to change gene expression strays from the genetic determinism we once believed and opens the way for us to reason about singularity. The proposition in the present study lies on expanding the concept of environment, by taking into consideration the relation between the child and the Other in the environment in question, as well as the place of language as the operator marking the childs body. These symbolic marks start emerging in the first encounter between the infans and caregivers. The subject emerges precisely 3 within an environment of exchanges that is set with the Other. The concepts of subject and transference were chosen to support the treatment articulation between psychoanalytic clinic and medical genetics. Thus, the present study reports three clinical cases followed by the authors, which involved children diagnosed with fragile X syndrome. These cases illustrate how the aforementioned concepts affect the clinical practice. Since psychotherapy has also been taken as the object of epigenetic studies, and as it is considered an environment able to cause, and even reverse, epigenetic marks, the current study relies on the following proposition: why not psychoanalysis as well? Can the psychoanalytic psychotherapy, anchored in the concept of transference, leave marks on the little patient too?

L'étude porte sur le comportement à rupture des structures minces soudées dans le domaine de transition fragile/ductile. Elle a pour objectif de proposer un critère permettant de définir les conditions pour lesquelles le risque de rupture par clivage reste nul sur une structure fissurée.<br /><br />L'étude bibliographique montre que les difficultés de la prédiction du comportement à rupture d'une structure sont dues au fait que la probabilité de rupture dépend des champs mécaniques en pointe de fissure. Le domaine de transition fragile/ductile dépend donc de la géométrie étudiée.<br /><br />Une contrainte seuil, en-dessous de laquelle le clivage ne peut avoir lieu, est définie à partir d'essais sur éprouvettes entaillées rompues à très basse température.<br /><br />L'analyse numérique par éléments finis d'essais de rupture sur éprouvettes CT dans le domaine de transition fait apparaître une relation linéaire entre la probabilité de rupture et le volume de matière ayant dépassé la contrainte seuil, montrant ainsi la pertinence du critère proposé. De plus, plusieurs relations simplifiant l'identification des paramètres du critère sont établies.<br /><br />Le critère est appliqué à un acier C-Mn de construction nucléaire, en s'intéressant plus particulièrement à la limite supérieure du domaine de transition. Un essai de rupture sur un tube aux dimensions d'utilisation est conçu, développé, réalisé et interprété grâce à une simulation numérique. Les résultats montrent premièrement qu'il existe sur la structure un décalage important du domaine de transition, dû au faible confinement de plasticité rencontré dans les structures minces, deuxièmement que le critère en contrainte seuil permet d'estimer simplement ce décalage.

Cette thèse part de la proposition d\'une rencontre possible entre psychanalyse et génétique médicale par le biais des soins offerts aux enfants porteurs de syndromes génétiques, notamment le syndrome de l\'X fragile. Nous avons trouvé dans les recherches en épigénétique une voie de rapprochement de ces différents champs du savoir. L\'idée selon laquelle l\'environnement est capable de modifier l\'expression des gènes représente la rupture d\'un certain déterminisme génétique autrefois accepté, et ouvre un espace où penser la singularité. Notre travail propose d\'élargir le concept d\'environnement, en y considérant la relation de l\'enfant avec l\'Autre, lieu du langage, comme opérateur de marques sur son corps : marques symboliques, constituées dès le tout début de la rencontre de l\'infans et de ceux qui s\'occupent de lui. C\'est justement dans cet espace d\'échange avec l\'Autre qu\'a lieu l\'émergence d\'un sujet. Nous avons opté pour les concepts de sujet et de transfert pour soutenir l\'articulation de la clinique psychanalytique et de la génétique médicale en ce qui concerne le traitement. Nous avons donc exposé trois cas cliniques issus de notre pratique, d\'enfants traversés par le diagnostic de l\'X fragile afin d\'illustrer de quelle manière les conceptions de sujet et de transfert se reflètent dans la clinique. Tenant compte que la psychothérapie est également prise comme objet d\'étude de l\'épigénétique, et qu\'elle est donc considérée comme un environnement capable de provoquer, voire de renverser des marques épigénétiques, l\'enjeu de notre travail repose sur la proposition suivante : et pourquoi pas la psychanalyse également ? La psychothérapie psychanalytique, ancrée sur le transfert, ne peut-elle pas, elle aussi, laisser des marques sur le petit patient / The current thesis assumes a possible encounter between psychoanalysis and medical genetics based on the treatment applied to children carrying genetic syndromes such as the Fragile X Syndrome. Epigenetic studies are a way to approximate different knowledge fields. The assumption that the environment is able to change gene expression strays from the genetic determinism we once believed and opens the way for us to reason about singularity. The proposition in the present study lies on expanding the concept of environment, by taking into consideration the relation between the child and the Other in the environment in question, as well as the place of language as the operator marking the childs body. These symbolic marks start emerging in the first encounter between the infans and caregivers. The subject emerges precisely 3 within an environment of exchanges that is set with the Other. The concepts of subject and transference were chosen to support the treatment articulation between psychoanalytic clinic and medical genetics. Thus, the present study reports three clinical cases followed by the authors, which involved children diagnosed with fragile X syndrome. These cases illustrate how the aforementioned concepts affect the clinical practice. Since psychotherapy has also been taken as the object of epigenetic studies, and as it is considered an environment able to cause, and even reverse, epigenetic marks, the current study relies on the following proposition: why not psychoanalysis as well? Can the psychoanalytic psychotherapy, anchored in the concept of transference, leave marks on the little patient too?

Les vibrisses ou moustaches, sont représentées de façon très précise au niveau cortical. Cette représentation forme une carte qui peut varier selon l’expérience ou l’apprentissage. La plasticité corticale est parfois altérée dans des maladies. C’est le cas du syndrome de l’X-fragile où la protéine FMRP n’est plus produite. Notre hypothèse est double : 1- La plasticité opérant dans le cortex somato-sensoriel primaire lors d’un conditionnement associatif est primordiale pour l’apprentissage. 2- FMRP peut perturber cette plasticité et altérer l’acquisition de la mémoire. Mon travail de thèse s’est déroulé sous la direction du Dr Ingrid Bureau, dans l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée UMR901, laboratoire de l’INSERM, sur le campus universitaire de Luminy (Aix-Marseille Université).Après un protocole de conditionnement, les souris ayant appris l’association présentent des réorganisations de la carte corticale sélective manifestées par une surreprésentation des vibrisses appariées au dépend des vibrisses voisines.L’étude a ensuite montré que déjà en condition naïve l’excitabilité des neurones glutamatergiques de la couche 4 est plus importante que chez les souris mutantes, dans lequel la synthèse de FMRP n’est inactivée que dans la couche 4 du cortex somato-sensoriel. Ceci est couplé à une baisse de la probabilité de libération de neurotransmetteur et une baisse de connectivité. Les cartes corticales sauvages et mutantes en condition naïve sont donc en apparence similaires. Après altération de l’expérience sensorielle, nous avons observé une forte augmentation de la force des projections ascendantes de la couche 4 vers la couche 2/3 chez les individus mutants / Whiskers representation is well defined at cortical level. This representation designs a map which can be modified with sensory experiece or learning. Cortical plasticity is sometime affected by diseases such as the fragile-X syndrome where protein FMRP is lacking. Two hypothesis : 1- Plasticity in primary somatosensory cortex play a major role in learning. 2- FMRP can disturb that plasticity and so memory acquisition.After playing an associtiative conditionning protocol, some mice learn the association and cortical map changes in a selective way with a gain of representation for the paired whiskers vs whiskers in neighbourghood.We’ve after shown that in naive conditions, layer 4 glutamatergic neurons present an increase of excitability in mutant mice, in which FMRP synthesis is inactivated only in layer 4 of somatosensory cortex. This phenotype comes with a decrease in neurotransmetor release probability and a decrease in connectivity. This way, WT and mutant cortical maps appear similar in naive conditions. But after sensory alteration we’ve seen a huge increase in strenght of ascending projections from layer 4 to layer 2/3 in mutants. We don’t know yet how to explain thoose deregulations.

<p> Fragile X Syndrome (FXS) is the most common inherited disease of mental impairment, typically caused by a mutation in the Fragile X mental retardation 1 (FMRJ) gene. The clinical features are thought to result from abnormal neurobiology due to a lack of the Fragile X mental retardation protein (FMRP). Previously, it was thought that FMRP was confined exclusively to neurons; however, our laboratory recently discovered that astrocytes also express FMRP. Consequently, it is possible that astrocytes also suffer abnormalities as a result of a lack of FMRP. Astrocytes play integral roles in the development and maintenance of communication in the central nervous system. Therefore, it is now important to determine the contribution of astrocytes to the abnormal neuronal phenotype seen in FXS. In these experiments, neurons and astrocytes were independently isolated from wild type (WT) or FMRJ null mice and grown in a coculture. Neurons were evaluated using immunocytochemistry in combination with computer-aided morphometric and synaptic protein analyses. The findings presented here provide convincing evidence that Fragile X astrocytes contribute to the abnormal neurobiology seen in FXS . Fragile X astrocytes alter the dendrite morphology and excitatory synaptic protein expression of WT neurons in culture; and, importantly, when Fragile X neurons are grown with WT astrocytes these changes are prevented. Interestingly, the Fragile X astrocytes appear to act by causing a delay in development; even WT neurons grown in the presence of Fragile X astrocytes, that displayed an abnormal phenotype at 7 days in culture, exhibited nearly normal dendrite morphology and expression of excitatory synapses at 21 days. Furthermore, the results suggest that the dendritic abnormalities induced by the Fragile X astrocytes specifically target neurons with a spiny stellate morphology. This research establishes a role for astrocytes in the development of the abnormal neurobiology seen in FXS, and as such, the results presented here have significant implications for Fragile X research. The novel prospect that astrocytes are key contributing components in the development of FXS provides an exciting new direction for investigations into the mechanisms underlying FXS, with many unexplored avenues for potential treatment strategies. </p> / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)