Dans les études longitudinales en cancer, une problématique majeure est la description de l’évolution de la maladie d’un patient ou la prédiction de son état futur, à partir de mesures répétées d’un marqueur biologique. La modélisation conjointe permet de répondre à ces objectifs, mais elle a principalement été développée pour l’étude simultanée d’un marqueur longitudinal Gaussien et d’un unique temps d’événement. Afin de caractériser les transitions entre événements successifs qu’un patient peut connaître, nous étendons la méthodologie classique en introduisant un modèle conjoint pour un processus longitudinal Gaussien et un processus multi-états Markovien non homogène. Le modèle suppose que les temps de transition individuels sont indépendants conditionnellement aux covariables incluses. Nous proposons aussi un score test afin de tester cette hypothèse. Ces développements sont appliqués à deux cohortes d’hommes avec un cancer de la prostate localisé traité par radiothérapie. Le modèle permet de quantifier l’impact des dynamiques de l’antigène spécifique de la prostate, et d’autres facteurs pronostiques mesurés à la fin du traitement, sur chaque intensité de transition entre états cliniques prédéfinis. Cette thèse fournit ensuite des outils statistiques et des lignes directrices pour le calcul de prédictions dynamiques individuelles d’événements cliniques, dans le cadre de risques compétitifs. Enfin, un dernier travail amène une réflexion sur la modélisation conjointe de données longitudinales ordinales et de données de survie, avec une technique d’inférence innovante. Ainsi, ce travail introduit des méthodes statistiques adaptées à divers types de données longitudinales et d’histoire d’événements, qui permettent de répondre aux besoins des cliniciens. Des recommandations méthodologiques et des outils logiciels sont associés à chaque développement, pour une utilisation pratique par les communautés clinique et statistique. / In longitudinal studies in cancer, a major problem is the description of the patient’s disease evolution or the prediction of his future state, based on repeated measurements of a biological marker. Joint modelling enables to meet these objectives but it has mainlybeen developed for the simultaneous study of a Gaussian longitudinal marker and a single event time. In order to characterize the transitions between successive events that a patient may experience, we extend the classical methodology by introducing a joint model for a Gaussian longitudinal process and a non-homogeneous Markovian multi-state process. The model assumes that individual transition times are independent conditionally to included covariates. We also propose a score test to assess this assumption. These developments are applied on two cohorts of men with localized prostate cancer treated with radiotherapy. The model quantifies the impact of prostate specific antigen dynamics, and other prognostic factors measured at the end of treatment, on each transition intensity between predefined clinical states. This thesis then provides statistical tools and guidelines for the computation of individual dynamic predictions of clinical events in the context of competitive risks. Finally, a last work leads to a reflection on joint modelling of longitudinal ordinal data and survival data with an innovative inference technique. To conclude, this work introduces statistical methods adapted to various types of longitudinal data and event history data, which meet the needs of clinicians. Methodological recommendations and software tools are associated with each development, for practical use by the clinical and statistical communities.

La Communauté Economique des Etats d’Afrique de l’Ouest est une organisation internationale qui s’est très tôt impliquée dans le maintien de la paix et de la sécurité. Elle a entrepris des interventions militaires dans certains Etats ouest-africains, comme le Libéria, la Sierra Léone, la Guinée Bissau, dans les années 1990. A partir de 1999, la CEDEAO a procédé à une réorientation stratégique en matière de sécurité. Celle-ci s’est manifestée par l’adoption d’un nouveau mécanisme de sécurité visant à placer l’individu au cœur des préoccupations sécuritaires. Le nouvel objectif de la CEDEAO est de réaliser la sécurité humaine au profit des citoyens ouest-africains. Il se trouve que la réalisation de la sécurité humaine nécessite des moyens économiques et financiers, or les Etats ouest-africains sont parmi les plus pauvres du monde. Aussi, depuis l’adoption du nouveau mécanisme de sécurité, la CEDEAO rencontre de plus en plus de difficultés à concrétiser les nobles recommandations et principes contenus dans son ordonnancement juridique, dans un contexte marqué par l’accroissement des menaces militaires contemporaines et des menaces non militaires.Après plus de 30 ans d’expériences dans le processus d’intégration, n’est t-il pas désormais évident que la réussite de l’organisation dans le maintien de la paix et de la sécurité est intimement liée au progrès accompli dans l’intégration économique ? La faiblesse des perspectives économiques des Etats de la CEDEAO n’appelle-t-elle pas à modifier la stratégie d’intégration de la CEDEAO ? L’adoption du fédéralisme à l’échelle ouest-africaine ne peut-elle pas constituer une voie salvatrice pour la CEDEAO ? / The Economic Community of West Africa is an international organization that was involved very early in the peacekeeping and security. It undertook military intervention in some West African states, like Liberia, Sierra Leone, and Guinea Bissau. In 1999, ECOWAS has made a strategic shift in security. This was manifested by the adoption of a new security mechanism to place the human at the heart of security concerns. The new objective of ECOWAS is to achieve human security for the citizens of West Africa. It turns out that the realization of human security requires economic and financial means, or the West African states are among the poorest in the world. Also, since the adoption of the new security mechanism, ECOWAS meeting more and more difficult to achieve the noble principles and recommendations contained in its legal system, in a context of increased of contemporary military and non military threats. After over 30 years of experience in the integration process, is there not now clear that the success of the organization in peacekeeping and security is closely linked to progress in the economic integration? The weak economic outlook states of ECOWAS calls does not change the strategy of integration of ECOWAS? The adoptions of federalism across West Africa cannot it be a way of salvation for ECOWAS?

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme. / Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.

IntroductionLes chutes et les blessures dues aux chutes représentent un véritable enjeu de santé publique. Les programmes d’exercices physiques axés sur l’équilibre permettent de réduire de 30 à 40% le taux de chutes chez les personnes âgées vivant à leur domicile. Cependant, leur efficacité sur la prévention des traumatismes dus aux chutes n’a pas été établie.Ce travail comporte 2 parties :- Une revue systématique de la littérature et méta-analyse des résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR) qui évaluent l’efficacité de l’exercice sur différents types de chutes traumatiques chez les personnes âgées en milieu communautaire. - L’analyse des données de l’ECR multicentrique ‘Ossébo’, qui évalue l’efficacité d’un programme d’exercice physique de prévention de chutes traumatiques chez des femmes âgées.MéthodesRevue systématiqueDes recherches bibliographiques ont été effectuées pour repérer les ECR de prévention des chutes par l’exercice physique, réalisés chez des personnes âgées vivant à leur domicile, et présentant des données sur les chutes traumatiques.Ensuite, on a regroupé les définitions des chutes traumatiques trouvées dans les études sélectionnées en 4 catégories :A/ avec conséquence.B/ avec recours à des soins médicaux. C/ ayant entraîné un traumatisme grave.D/ avec fracture.On a réalisé une méta-analyse (MA) pour chaque catégorie, donc on a calculé un effet global (effet poolé) de l’exercice correspondant au ratio des taux d’incidence dans les 2 groupes par un modèle à effet aléatoire.L’essai OsséboLes participantes à l’essai sont des femmes âgées de 75 à 85 ans, vivant à leur domicile, et ayant des capacités physiques diminuées. Au total, 706 femmes, dans 20 centres en France, ont été randomisées en 2 groupes : le groupe intervention (GI), et le groupe contrôle (GC).L’intervention comprend des ateliers hebdomadaires d’exercice en petits groupes pendant 2 ans, et des exercices au domicile.La survenue de chutes a été enregistrée à l’aide des cartes-calendriers. Les circonstances et les conséquences de la chute étaient demandées en cas de signalement d’une chute, afin de classer la chute (sans conséquence, traumatisme modéré, traumatisme grave).Des bilans ont été effectués à 1 an et 2 ans après l’inclusion, selon le même protocole que le bilan initial, qui comprenait notamment des tests fonctionnels simples.Le critère principal est le taux d’incidence des ‘chutes traumatiques’ (modérée et graves). Des modèles à fragilité (modèles de survie avec un effet aléatoire) ont été utilisés pour modéliser ce taux dans les 2 groupes.L’évolution au cours du temps des capacités physiques, et d’autres facteurs ont été comparés grâce à un modèle marginal avec un effet aléatoire au niveau du centre.RésultatsRevue systématique17 essais totalisant 4305 participants ont été sélectionnés. Toutes les interventions évaluées comprenaient des exercices de l’équilibre. Les résultats de la MA montrent que l’exercice est associé à une réduction du taux de chutes traumatiques dans chacune des catégories considérées, avec un effet poolé de 0.63 (IC95% : 0.51-0.77) pour la catégorie A(10 essais). Le RaR poolé était de 0.70 (0.54-0.92) pour la catégorie B (8 essais), de 0.57 (0.36-0.90) pour la catégorie C (7 essais), et de 0.39 (IC 95% : 0.22-0.66) pour la catégorie C (6 essais). L’essai OsséboOn a recensé 397 chutes traumatiques dans le GC, et 305 dans le GI, correspondant à une réduction significative de 19% du taux de chutes traumatiques (‘hazard ratios’ HR= 0.81 IC95% : (0.67 - 0.99). A 2 ans, les femmes du GI ont des performances significativement meilleures que les femmes du GC sur l’ensemble des tests physiquesDiscussionLes programmes d’exercice destinés à prévenir les chutes sont également efficaces pour réduire les traumatismes dus à la chute, y compris les plus graves. Aussi, il est possible de mettre en place à large échelle un programme efficace d’exercice de prévention des chutes traumatiques de longue durée chez des personnes âgées / Context: Exercise programmes can prevent falls in older community-dwellers. However, evidence that these programmes can also prevent injurious falls was poor.Objectives : Systematic review of evidence of the effect of exercise interventions on injurious fall prevention from randomised controlled trials (RCT).Evaluate the effectiveness of ‘Ossébo’, a multi-centre RCT assessing the effectiveness of a 2-year injurious fall prevention balance training programme.Methods:Systematic reviewThe definitions of injurious falls from included studies were classified into more homogeneous categories. This allowed the estimation of a pooled rate ratio for each injurious falls category based on random effects models. Ossébo trial706 women aged 75-85 years ; home-living with diminished functional capacities were included. The 2 groups were compared for rates of injurious falls with a frailty model. Other outcomes included physical functional capacities, and quality of life indicators. Results:Systematic review17 trials involving 4305 participants were included. Four categories were identified: all injurious falls, falls resulting in medical care, severe injurious falls, and falls resulting in fractures. Exercise had a significant preventive effect in all categories.OsséboThere were 305 injurious falls in the intervention group and 397 in the control group, for a HR of 0.81 (0.67 to 0.99). At 2 years, women in the intervention group had significantly better performances on all physical tests and a better perception of their overall physical function. Conclusion:Fall prevention exercise programmes are effective in preventing injurious falls, and are feasible for long-term, wide-spread dissemination