La capacité de régénération des foies de mammifères est considérable. Suite à une hépatectomie partielle, les hépatocytes entrent de façon synchrone dans un état de prolifération dans lequel ils quittent simultanément la phase G0 pour entrer en phase G1. Nous nous sommes intéressés aux changements épigénétiques et transcriptionnels qui surviennent durant ce processus. Pour ce faire, nous avons généré des données de ChIP-seq pour différents temps suivant cette chirurgie pour : - la polymérase II (pol II), - la polymérase III (pol III), - les marqueurs épigénétiques H3K4me3 et H3K36me3, - ainsi que le cofacteur de transcription HCF-1. Ces données nous ont permis de suivre et d’explorer les modifications dans la transcription et les changements à travers le génome durant la régénération hépatique. La chromatine a été préparée à partir de huit points dans le temps différents suivant l'hépatectomie partielle (1h, 10h, 20h, 28h, 36h, 44h, 48h et 60h). Les échantillons ont été séquencés avec la technologie dite "paired-end" (chaque fragment donne lieu à deux lectures de 50 ou 100 nucléotides, une pour chaque bout) permettant la localisation précise et la longueur exacte de chaque fragment séquencé sur le génome. En moyenne, 225 millions de séquences ont été obtenues pour chaque échantillon, puis cartographiées sur le génome murin (C57BL6/J, assemblage MGSCv37/mm9, juillet 2007). De façon consistante avec une synchronisation robuste du cycle de division cellulaire, les patrons de transcription des gènes du cycle cellulaire (par exemple, les cdks et les cyclines) révèlent un état actif ou inactif bien défini qui corrèle avec l'activité attendue du gène. Nous avons effectué une première analyse globale de l'occupation par la pol II à travers les différents points dans le temps et avons identifié 9 423 gènes montrant un changement significatif dans la fixation de la polymérase au promoteur. En groupant les gènes ayant un profil similaire, nous avons remarqué une concordance significative entre le point dans le temps du cycle cellulaire pendant lequel la pol II est présente de façon maximale au promoteur des gènes et la fonction qui leur est reliée. Nous continuons d’explorer gène par gène, les variations au niveau des marqueurs épigénétiques, en fonction du profil de fixation de la pol II. Aucune analyse n’a cependant encore débuté en ce qui concerne la pol III et le facteur de transcription HCF-1. L'analyse continue de la transcription des gènes du cycle de division cellulaire durant ce processus de régénération hépatique vous sera présentée.

Les hépatectomies majeures et la transplantation hépatique sont des procédures bien codifiées, qui induisent d'importantes modifications hémodynamiques au niveau du territoire splanchnique. Ces modifications surviennent pendant ainsi qu'après l'intervention, conséquence d'une augmentation importante du débit sanguin porte associé à une diminution du lit vasculaire du foie restant, aboutissant au syndrome small-for-size qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Le but de ce travail était d'étudier les variations hémodynamiques splanchniques au cours des hépatectomies majeures et de la transplantation hépatique, à partir d'une étude clinique et expérimentale.Sur le plan expérimental, nous avons mis au point 2 modèles porcins d'hépatectomie étendue à 70% et 90% et 1 modèle de transplantation hépatique, ce qui nous a permis d'étudier les variations hémodynamiques splanchniques observées après ces procédures. Nous avons par la suite étudié et démontré les effets potentiellement bénéfiques de la perfusion de somatostatine au cours des hépatectomies étendues. Enfin, nous avons développé une nomenclature standardisée pour les modèles porcins de syndrome small-for-size.Sur le plan clinique, nous avons mis en évidence l'intérêt de l'évaluation peropératoire des variations hémodynamiques splanchniques par débitmétrie au cours de la transplantation hépatique pour la gestion des shunts splanchnico-systémiques. Nous avons développé un protocole de gestion des anomalies Doppler du flux artériel hépatique après transplantation hépatique, consistant en l'administration de vasodilatateurs systémiques chez les patients ayant une baisse des index de résistance hépatiques artériels dans les 6 mois après transplantation. Enfin, nous avons développé un protocole d'étude randomisée visant à évaluer l'intérêt de la somatostatine pour la prévention de la survenue d'ascite après hépatectomie pour carcinome hépatocellulaire / Major hepatectomies and liver transplantation represent well-established procedures, which induce dramatic hemodynamic changes at the splanchnic level. These changes occur during and after the procedure and are related to a major increase of portal blood flow combined with a decrease of downstream vascular bed, resulting in the small-for-size syndrome, which represents a life-threatening issue. The aim of the present work was to study the hemodynamic changes after major hepatectomy and liver transplantation from a clinical and experimental point of view. During our experimental study, we developed 2 porcine models of extended 70% and 90% hepatectomy and 1 model of liver transplant, which allowed us to study the hemodynamic changes that occurred after those procedures. We further studied and showed the potentially beneficial effects of somatostatin infusion after extended hepatectomy. Finally, we developed a standardized nomenclature for porcine models of small-for-size syndrome. During our clinical study, we raised the interest of an intraoperative assessment of splanchnic hemodynamic changes using flowmeter for the management of portosystemic shunts. We also developed a protocol for the management of hepatic arterial flow abnormalities following liver transplantation, consisting of the administration of systemic vasodilators in patients with decreased resistive index within 6 months after transplant. Finally, we developed a randomized trial protocol aiming to assess the interest of somatostatin for preventing postoperative ascites after hepatectomy for hepatocellular carcinoma

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cancer colorectal est un enjeu majeur de Santé publique. Près de la moitié des patients porteurs d’un cancer colorectal va développer des métastases hépatiques. La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif. Tout doit donc être mis en oeuvre pour que ces patients accèdent à un geste chirurgical. Le volume de foie restant après hépatectomie est un des principaux facteurs limitant en chirurgie hépatique. Des techniques innovantes ont été développées dans l’optique d’une épargne parenchymateuse : l’utilisation conjointe des techniques de destruction focalisée et la chirurgie hépatique en deux temps. La chirurgie hépatique en deux temps est efficace d’un point de vue carcinologique, mais reste une procédure complexe techniquement avec une morbidité non négligeable, notamment à cause des adhérences péri-hépatiques post-opératoires. Ces adhérences sont systématiques après chirurgie hépatique mais peuvent être prévenues par l’utilisation de membranes antiadhérences après la première hépatectomie. Dans cette indication, l’étude de phase II multicentrique, présentée dans ce travail, retrouvait une diminution de l’incidence et de la sévérité de ces adhérences après utilisation de seprafilm®, ce qui facilitait la seconde hépatectomie. Les techniques de destruction focalisée peuvent dans certains cas se substituer à la chirurgie en cas de métastases résécables. Elles permettent également d’augmenter le nombre de patients candidats à une prise en charge à visée curative, lorsqu’elles sont associées à la chirurgie, en cas de métastases non résécables. Ces techniques présentent néanmoins plusieurs inconvénients qui limitent leur utilisation. Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont une technique récente, non ionisante, de destruction focalisée dont les avantages théoriques sont particulièrement adaptés au traitement des tumeurs hépatiques. La technologie HIFU actuelle repose sur un dispositif de traitement extra-corporel, dont la limite principale est la faible taille des ablations, qui doivent être juxtaposées pour traiter des tumeurs de quelques centimètres, ce qui nécessite des temps de traitement de plusieurs dizaines de minutes. Le développement d’une sonde HIFU per-opératoire, à géométrie torique, a permis d’obtenir des ablations d’environ 7 cm3 en 40 secondes sur un modèle porcin. Nous avons pu montrer, lors de l’étude de phase I-IIa présentée dans ce travail, que ces résultats étaient reproduits chez l’homme sur foie sain destiné à être réséqué. Les résultats positifs de ces deux études prospectives nous ont permis d’envisager une étude de phase III sur la prévention des adhérences péri-hépatiques, la poursuite de l’étude HIFU en ciblant cette fois les métastases hépatiques, et la réalisation d’une étude de phase II sur la résection hépatique assistée par HIFU comme aide à l’hémostase / Colorectal cancer is a major health problem. Almost half of patients will develop liver metastasis. Surgery is the only potentially curative treatment. Everything possible must be done for these patients to perform liver surgery. Remnant liver volume after hepatectomy is the main limit of liver surgery. Innovative techniques have been developed to spare liver parenchyma: concomitant use of focal destruction and two-stage hepatectomy. Two-stage hepatectomy is oncologically effective but is a challenging procedure with high morbidity, in part because of peri-hepatic adhesions. These adhesions occur systematically after liver surgery but can be prevented by the use of anti-adhesion membranes at the end of the first hepatectomy. In this indication, the multicentre phase II study presented herein, showed a decrease in extent and severity of adhesions with use of seprafilm®. It facilitated the dissection and so the second hepatectomy. Techniques involving focal destruction can replace surgery in selected cases of resectable metastases. They also increase the number of patients candidates to curative liver-directed therapy in unresectable metastases. These techniques have however several disadvantages, which limit their use. High intensity focused ultrasound (HIFU) is a recent, non-ionizing, technology of focal destruction. Theoretical advantages make HIFU a promising technique for focal ablation of liver tumours. Current technology is based on extra-corporeal treatment. The main limit is that elementary ablations are small and must be juxtaposed to treat supra-centimetric tumours, resulting in long-time treatment. A new and powerful HIFU device enabling destruction of larger liver volumes (7 cm3 in 40 seconds) has been developed based on toroidal transducers. We showed, in a phase I-IIa study presented herein, that preclinical results could be reproduced on healthy liver of patients undergoing hepatectomy. Positive results of these two prospective studies have allowed to design a phase III trial on prevention of peri-hepatic adhesions, to continue the evaluation of HIFU by targeting liver metastases and by assisting liver resection, in a phase II study, as a sealing device

Les données cliniques supportent le concept et offrent l’espoir que la thérapie cellulaire trouvera sa place parmi les stratégies thérapeutiques des pathologies hépatiques. Cependant deux obstacles majeurs limitent l'étendue de son application clinique: la faible disponibilité d’hépatocytes humains de qualité et en quantité importante, et une faible efficacité de greffe conduisant à une survie et une fonctionnalité seulement à court terme. L’objectif de ce travail était de développer des modèles animaux d’insuffisance hépatique après hépatectomie et d’analyser la réponse régénérative après transplantation de progéniteurs hépatiques humains isolés et caractérisés dans 2 laboratoires de recherche (INSERM U1040 Montpellier et laboratoire PEDI UCL Bruxelles), en comparaison à des hépatocytes fraichement isolés.Le premier modèle consistait à réaliser une hépatectomie de 30% chez des souris NOD SCID, associée à l’injection préalable de rétrorsine (blocage de la prolifération cellulaire endogène) et d’injecter dans le même temps directement dans le parenchyme 1 million de cellules progénitrices exprimant constitutivement le gène rapporteur Luciférase. Les résultats ont montré la bonne implantation des cellules jusqu’à 1 mois après l’injection avec une différenciation fonctionnelle des cellules mise en évidence par la sécrétion d’albumine humaine dans le sang circulant des animaux.Le deuxième modèle consistait à réaliser une hépatectomie large de 70% chez des souris immunodéprimées RAG 2-/- γ-/- pour augmenter la souffrance hépatocellulaire et à comparer deux timing d’injection (voie intrasplénique) des cellules progénitrices génétiquement marquées avec la Green Fluorescent Protein. Les résultats ont montré une meilleure tolérance clinique (moins de mortalité) et une plus grande quantité de cellules implantées lorsque l’injection était réalisée 48h après l’hépatectomie. La régénération hépatique endogène était plus importante et plus rapide chez les souris injectées avec les progéniteurs qu’avec les hépatocytes primaires, suggérant un effet paracrine bénéfique de ces cellules.Ces travaux ont mis en évidence la possibilité d’utiliser ces cellules progénitrices comme alternative aux hépatocytes avec des propriétés régénératrices certaines mais soulèvent les problèmes d’implantation de ces cellules qui reste faible dans des foies hépatectomisés remaniés. Définir le meilleur environnement pour favoriser la survie, la fonctionnalité et éventuellement l’intégration effective des cellules transplantées reste une question clé pour avancer dans cette voie.En parallèle de ces travaux de recherche, un projet de recherche clinique de biothérapie a été développé et accepté pour transplanter des hépatocytes frais humains en intrahépatique chez des patients ayant une insuffisance hépatocellulaire terminale (hépatite alcoolique aigue, cirrhose grave, après résection hépatique large). Il devrait débuter fin 2013. / Clinical data support the concept and offer the hope that cell therapy will find its place among the therapeutic strategies in liver diseases. However, two major obstacles limit the scope of its clinical application: the limited availability of human hepatocytes quality and in large quantities, and low efficiency leading to graft survival and only a short-term functionality. The objective of this work was to develop animal models of liver failure after hepatectomy and analyze the regenerative response after transplantation of human hepatic progenitors isolated and characterized in two research laboratories (INSERM U1040 Montpellier laboratory PEDI UCL Brussels) compared to freshly isolated hepatocytes.The first model was to achieve a 30% hepatectomy in mice NOD SCID associated with prior injection retrorsine (blocking of endogenous cellular proliferation) and injected at the same time directly into the parenchyma 1 million progenitor cells constitutively expressing the luciferase reporter gene. The results showed good cell implantation until 1 month after injection with a functional differentiation as evidenced by secretion of human albumin in the circulating blood cells of animals.The second model was to achieve a wide 70% hepatectomy in mice immunocompromised RAG 2 - / - γ-/ - to increase the suffering hepatocellular comparing two injection timing (channel intrasplenically) progenitor cells genetically marked with the Green Fluorescent Protein. The results showed better clinical tolerance (less mortality) and a greater amount of implanted when the injection was performed 48 hours after hepatectomy cells. Endogenous hepatic regeneration was greater and faster in mice injected with the progenitors with primary hepatocytes, suggesting a beneficial paracrine effect of these cells.These studies have highlighted the possibility of using these progenitor cells as an alternative to hepatocytes with regenerative properties but raise some problems implementing these cells remains low in hepatectomized livers reworked. Define the Define the best environment to promote the survival, function and possibly the effective integration of transplanted cells remains a key issue for progress in this direction.In parallel with this research, a clinical research project biotherapy was developed and agreed to transplant human hepatocytes in intrahepatic costs in patients with terminal liver failure (acute alcoholic hepatitis, severe cirrhosis, after extensive liver resection). It should begin in late 2013.

La principale limite en chirurgie hépatobiliaire est représentée par l’insuffisance hépatocellulaire (IHC) posthépatectomie (Hx) ou la dysfonction du greffon (EAD) après transplantation (TH). Peu d’études ont évalué le métabolisme du foie dans son ensemble, du fait du manque de technique utilisable en clinique. La métabolomique HR-MAS-RMN pourrait pallier à ce manque. Le but de cette thèse était d’évaluer l’apport de cette technique en chirurgie hépatobiliaire.En TH (n=42), le profil métabolique (PM) prédisait le risque d’EAD et identifiait le lactate et la phosphocholine comme biomarqueurs permettant d’envisager un matching métabolique. Après Hx majeure (n=45), le PM prédisait la survenue d’un décès par IHC. Ce PM différait du profil cirrhotique en décompensation et était compatible avec celui de système cellulaire prolifératif. Une étude préliminaire montrait que le PM prédisait la récidive à 1 an après hépatectomie. Ce travail montre l’intérêt de la métabolomique par HR MAS RMN pour prédire l’issue d’une Hx ou d’une TH dans un temps compatible avec la clinique. Ces données orientent vers la piste de l’intervention métabolique en chirurgie hépatique. / One of the main limits in liver surgery is the risk of liver failure (LF) after hepatectomy (Hx) or graft dysfunction (EAD) after liver transplantation (LT). Few studies have evaluated global liver metabolism, probably due to the lack of clinically relevant techniques. HR-MAS-NMR metabolomics may fulfill this lack and the goal of this work was to evaluate its capacity to predict early outcomes after hepatectomy and LT. In LT (n=42), metabolic profile predicted EAD and lactate and phosphocholine were potent biomarkers providing means for metabolic matching. In liver biopsies harvested at the end of major Hx (n=45), metabolic profile predicted PHLF. The profile at risk of LF differed from that of decompensated cirrhosis but correlated to that of proliferative multicellular systems. A preliminary study showed that the metabolic profile predicted the risk of liver metastases recurrence at 1 year. This work underlines the potential value of HR-MAS-NMR metabolomics in the prediction of short-term outcomes in liver surgery. It provides clues to be further investigated for future evaluation of metabolic intervention in the field of liver surgery.

Le principal frein au développement de la transplantation hépatique à donneur vivant est le risque de complication et de décès encourus par le donneur. Nous proposons une préparation du donneur par la réalisation d'un rétrécissement (sténose) de 20% de la veine d'un coté de son foie afin de faire grossir ce dernier sans altérer la viabilité du futur greffon. Pour cela, sur 32 porcs, nous avons recherché la plus petite sténose capable de déclencher le maintien du débit portal et étudié les déclenchements de la prolifération cellulaire et de l'atrophie. Des scanners associés à des scintigraphies hépatobiliaires à la mebrofénine ont été réalisés afin d'étudier les changements morphologiques et fonctionnels du foie. Nous démontrons que la sténose de 20% d'un coté du foie déclenche la régénération hépatique de l'autre coté et permet le gain d'une masse hépatique fonctionnelle. Conclusion : Notre pré-conditionnement est capable de préparer le foie d'un patient à l'hépatectomie majeure. / The main hindrance in promoting living donor liver transplantation remains the morbidity and mortality risk for the donor. We propose the realization of a 20% stenosis of the left portal vein (LPV) in order to induce an increase of the functional liver mass without altering the viability of the future graft.Materials and Methods: Thirty-two pigs were included in this program. The hemodynamic study identified the smallest stenosis capable of triggering mechanisms of maintenance of the hepatic blood flow. Cell proliferation and atrophy were studied. Scanners associated with Mebrofenin hepatobiliary scintigraphy were performed to study the morphological and functional changes of the liver.Results: A 20% LPV stenosis trigger liver regeneration in the contralateral lobe inducing a gain in hepatic functional hepatic mass.Conclusion: A 20% LPV stenosis is the effective preconditioning in order to get the remnant liver of living donor ready to take on graft harvesting.

La résection hépatique est le seul traitement curatif des tumeurs malignes du foie et l’insuffisance hépatique est la première cause de morbi-mortalité après hépatectomie. L’amélioration du traitement des tumeurs du foie inclut le dévelopement de statégies capables de prévenir ou de traiter cette complication. Sur une série prospective récente de 232 hépatectomies (avec 0,8 % de mortalité à 3 mois) pour métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR), une insuffisance hépatique était présente dans 7 % des cas d’hépatectomies majeures et était le facteur de plus mauvais pronostic pour la survie à 2 ans. Notre objectif a été d’évaluer de nouvelles approches thérapeutiques pour leur capacité à corriger l’insuffisance hépatique post-opératoire après hépatectomie élargie pour MHCCR. Un moyen mécanique de modulation pneumatique de l’hémodynamique portale et un moyen pharmacologique d’utilisation d’un facteur de survie des hépatocytes, la protéine recombinante HIP/PAP, ont été testés respectivement chez le porc et le rat. Nous montrons qu‘après hépatectomie (PHX) de 70 % sur foie normal, l’injection systémique de protéine HIP/PAP en péri-opératoire stimulait la régénération hépatique et améliorait la fonction hépatique chez le rat. En présence de MHCCR en place depuis 7 jours, la protéine HIP/PAP n’aggravait pas la maladie métastatique, et semblait au contraire diminuer la croissance tumorale après hépatectomie. In vitro, HIP/PAP n’augmentait pas la croissance tumorale de lignées cellulaires transformées dérivées de cancer du colon. Chez le porc, une sténose portale pneumatique pendant et après PHX majeure laissant en place moins de 0,5% du poids corporel entraînait une diminution de la pression portale intra-hépatique sans modifier le débit comparé au groupe sans anneau. Cette modulation de la pression était associée à une diminution significative de la bilirubine sérique et des lésions histologiques du foie restant au 7ème jour après chirurgie. Au total, il serait possible grâce à la protéine HIP/PAP et à l’anneau portal de corriger l’insuffisance hépatique post-hépatectomie en protégeant les cellules du foie de la mort et du stress secondaires aux modifications hémodynamiques et biochimiques. La question de leur association pour diminuer l’incidence de l’insuffisance hépatique reste entière. / Liver resection is the only curative treatment of tumoral liver malignancies and post-operative liver insufficiency is the 1st cause of post-operative mortality. Tumor liver treatment improvements must be associated to innovatives methods to prevent and cure this complication. On a recent prospective study including 232 hepatectomies (with a 3-month post-operative mortality of 0.8 %) for colorectal liver metastases (CRLM), post-operative liver insufficiency was present after 7 % of major hepatectomies and was the worst 2-year survival prognostic factor. To prevent this complication, we have evaluated a perioperative systemic injection of a recombinant anti-oxydant protein (HIP/PAP) before a major hepatectomy for CRLM in rats. In vitro then in model of implanted CLRM since 7 days, we have showed that HIP/PAP did not increased tumoral growth. After 70 % hepatectomy, perioperative systemic HIP/PAP injection improved liver function. After 70 % hepatectomy, HIP/PAP seemed decrease tumoral growth of implanted CRLM. On pig, we have assessed the consequences of a portal vein stenosis with pneumatic ring during and after a major hepatectomy that conserved a liver volume < 0.5 % of body weight. With this method, we have showed that the portal stenosis decreased intra-hepatic portal pressure wihout modify the portal flow by comparison with pigs without ring. This device was associated with a significant diminution of bilirubin plasmatic concentration and liver remnant histological lesions at sacrifice on post-operative day 7. Overall, chemical and physical methods and moreover their combination should allowed to decrease post-operative liver insufficicency.

Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d'invalidations géniques afin d'identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l'hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s'est donc intéressé à comprendre comment l'hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l'hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l'hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l'expression d'EGFR ainsi que l'activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l'hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l'Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l'analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l'existence d'une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l'expression de l'EGFR sur l'Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l'un génétique (ob/ob) l'autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D'autre part, l'étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l'hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l'EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l'implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l'altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l'hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l'injection sur une courte période d'hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l'EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l'axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie.

Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d’invalidations géniques afin d’identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l’hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s’est donc intéressé à comprendre comment l’hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l’hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l’hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l’expression d’EGFR ainsi que l’activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l’hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l’Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l’analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l’existence d’une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l’expression de l’EGFR sur l’Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l’un génétique (ob/ob) l’autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D’autre part, l’étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l’hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l’EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l’implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l’altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l’hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l’injection sur une courte période d’hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l’EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l’axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie. / This doctoral work focused on liver regeneration in physiological conditions and during steatosis. These last decades, several studies used gene invalidation models to identify important actors during the liver regeneration. In this context, it had been observed that animals displaying a defect of growth hormone pathway had a drastic defect of liver regeneration after partial hepatectomy. Initially, we started this work by focusing on understanding how growth hormone controls liver regeneration at the molecular level. To do so, we performed partial hepatectomies on animals deleted for the growth hormone receptor gene (GHrKO). These results showed that growth hormone plays a central role in the control of liver regeneration through the expression of EGFR and the activation of Erk1/2. Secondly, we focused our attention on a pathological situation showing a defect of growth hormone signaling : hepatic steatosis. Interestingly, many mice models of hepatic steatosis also present a drastic inhibition of hepatocytes proliferation after partial hepatectomy. In Humans, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) represents an important risk factor regarding liver transplantations and resections. Through quantified analysis of several parameters from obese patient biopsies, we showed the existence of a strong correlation between hepatic steatosis and decrease in EGFR expression on humans. We also performed partial hepatectomies on two models of hepatic steatosis, one being genetic (ob/ob) and the other one being induced by a methionine choline deficient diet (MCD). Kinetics of regeneration post hepatectomy led us to confirm the defect of liver regeneration in on ob/ob and MCD mice. Moreover, the study of these steatotic models allowed us to corroborate the downregulation of the growth hormone signaling and the transcriptional decrease of EGFR expression. We also underlight the importance of TGF-β, a signaling pathway inhibiting proliferation, in the liver regeneration defect observed in ob/ob mice. Indeed, many members of this pathway have been found to be upregulated after partial hepatectomy, possibly being involved in the drastic regeneration defect observed in ob/ob mice. To finish, we also showed that growth hormone injections on a small period of time in ob/ob mice were capable of rescuing hepatocyte proliferation post hepatectomy. This phenotypic rescue was associated with a reexpression of EGFR at the transcription and protein level. This work led us to propose that the defect of the growth hormone/EGFR pathway represents a general mechanism associated with hepatic steatosis and is responsible for the liver regeneration defect linked to this disease.