Dans le champ de la santé, l'économie traditionnelle de la prévention s'articule autour d'une logique de la demande. Si elle est riche d'enseignements sur les comportements individuels de prévention et les interventions publiques en la matière, elle est muette quant au rôle de l'offre de prévention. Cette thèse vise à enrichir l'analyse économique de la prévention d'une logique de l'offre et particulièrement celle du médecin de ville, à étudier les incitations à cette offre et les préférences de ce producteur de services médicaux. Une analyse institutionnelle de l'offre de prévention du médecin français souligne ses lacunes, liées à l'environnement institutionnel, et montre la nécessité d'inciter cet acteur, en particulier lorsque le mode dominant de rémunération est le paiement à l'acte. L'analyse des incitations à la prévention précise qu'un paiement complémentaire à la performance est opérant sous conditions, et que les incitations ne se limitent pas au seul levier monétaire, des incitations non financières et organisationnelles étant des instruments pertinents. L'efficacité des incitations dépend néanmoins des motivations des médecins et de leur perception de ces dispositifs. Ces perceptions sont approchées empiriquement en révélant les préférences des médecins libéraux face à différents dispositifs incitatifs. Une approche novatrice d'évaluation économique, la méthode des choix discrets, fonde une enquête et l'exploitation économétrique des données collectées. Les résultats d'une grande richesse soulignent la complexité et l'hétérogénéité des préférences des offreurs. Ils contribuent à la réflexion sur les modélisations des comportements des médecins et les politiques publiques d'incitation à la prévention.

Environmental indicators were developed and evaluated to assess the impact of mobile sources on emissions, air quality, exposure and health. Different levels of indicators are discussed, from single species to multipollutant indicators. Carbon monoxide (CO), Nitrogen oxides (NOx) and elemental carbon (EC) were chosen as indicators of mobile sources because emissions of these pollutants are largely attributed to mobile sources and ambient concentrations have a close response to the change in mobile source emissions. These pollutants were used in the construction of the integrated mobile source indicators (IMSI). The IMSI have larger spatial representativeness and stronger associations with cardiovascular diseases (CVD) than single pollutants. The use of IMSI in epidemiologic modeling constitutes an alternative approach to assess the health impact of pollutant mixtures and can provide support for the setting of multipollutant air quality standards. The human health benefits of reducing mobile sources emissions were more consistent using multipollutant indicators. Indicator values and uncertainties, in the form of indicator sets, are presented with their associated outcomes and attributes to be useful for policy makers who are interested not only in the value of the indicators, but also in their associated uncertainties and their applicability at other times and other regions.

Dans ce travail nous nous intéressons à l'analyse et l'extraction de l'information 3D (orientation et forme) contenue dans les images de scènes naturelles et des textures homogènes. Pour cela nous adoptons une approche pluridisciplinaire de la modélisation du système visuel.<br /><br /> Nous présentons d'abord des expérimentations psychophysiques où nous avons cherché à évaluer la contribution relative des indices de variation de fréquence et de perspective linéaire pour la perception 3D.<br />Pour cela nous avons créé des stimuli spécifiques représentant des textures homogènes composées de masques de Gabor disposés sur une surface plane.<br />Le plan est vu en projection perspective suivant une inclinaison (slant) et une orientation (tilt) particulière.<br />La fréquence et l'orientation de chaque masque de Gabor sont déterminées en fonction du gradient de fréquence local et de la perspective linéaire locale définis par la projection.<br />Nous synthétisons ainsi des textures présentant uniquement une variation de fréquence ou une variation d'orientation ou les deux types de variation (en combinaison ou en conflit).<br /><br /> Pour chaque texture, une tâche de discrimination du slant et du tilt est effectuée. L'indice de variation de fréquence apparaît prépondérant dans l'estimation de l'inclinaison d'une surface par rapport à la perspective linéaire.<br /> Par contre les deux indices jouent un role dans l'estimation de l'orientation.<br /> Ces résultats valident l'utilisation de nos stimuli pour la perception 3D et permettent de préciser la décomposition de l'indice de texture en composantes élémentaires.<br /><br /> Basé sur cette approche, nous présentons un modèle biologiquement plausible d'analyse de la variation de fréquence au niveau de V1.<br /> Nous modélisons la réponse des cellules complexes par des filtres log-normaux à variables séparables présentant différents avantages théoriques et pratiques par rapport aux filtres de Gabor classiquement utilisés.i<br /> L'algorithme se compose d'une étape de prétraitement composé d'un filtrage rétinien pour ne conserver que les informations de texture et d'une décomposition de l'image en un ensemble d'imagettes similairement aux champs récepteurs des cellules corticales.<br /> Une technique robuste d'estimation de la fréquence moyenne locale, indépendante de l'information d'orientation et correspondant à une combinaison simple de lensemble des filtres est appliquée à chaque imagette.<br /> La mesure de la variation locale de fréquence entre chaque imagette permet d'estimer le tilt et le slant de la surface étudiée ainsi que sa forme.<br /><br /> La méthode est évaluée sur différentes bases d'images et de textures. Elle s'avère comparable en précision aux autres techniques et s'applique à des textures irrégulières avec une moindre complexité calculatoire.

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème de santé publique majeur qui doit être aujourd'hui considérée comme une maladie générale. Parmi les atteintes systémiques, la dysfonction musculaire est un élément central de la physiopathologie de la BPCO dominant l'évolution de la maladie. En effet, la faiblesse musculaire périphérique est associée à une survie moindre, à des coûts de santé élevés et, est un facteur de mauvais pronostic indépendant de l'atteinte respiratoire. La place de l'entraînement en force du muscle périphérique dans la réhabilitation des patients BPCO est au cœur de nombreuses études scientifiques récentes. En effet, bien que l'entraînement en endurance ait fait la preuve de son efficacité sur le métabolisme musculaire périphérique et la capacité à l'effort des patients modérés à sévères son impact sur la force musculaire périphérique est plus modéré. D'autre part, son application est difficile chez les patients très sévères qui présentent une intolérance à l'effort marquée. <br /><br />Notre travail de recherche s'est inscrit dans la compréhension du rôle de la faiblesse musculaire dans la tolérance à l'effort et la qualité de vie des patients BPCO sévères et très déconditionnés avec pour cible un début d'individualisation des programmes de réentraînement à l'effort chez ces patients. <br /><br />Après avoir évalué et confirmé la fiabilité et la sensibilité de l'évaluation de la force musculaire non coopérante du quadriceps par stimulation magnétique du nerf fémoral, nous avons montré qu'il existe une faiblesse musculaire marquée chez certains patients BPCO très sévères et hypoxémiques et qu'elle joue un rôle indépendant dans leur intolérance à l'effort. La démonstration que cette faiblesse musculaire est en particulier liée à un déficit d'activation centrale constitue un résultat original de nos travaux. Chez les patients sévères, nous avons montré que toute intervention visant à ré-augmenter le niveau d'activité physique, conduit à une amélioration de la force musculaire qui, à son tour, diminue les symptômes à l'effort. Parmi les stratégies d'amélioration de la force musculaire périphérique utilisées dans nos travaux, l'électrostimulation apparaît comme un outil particulièrement adapté chez les patients BPCO les plus sévères inaptes à la pratique du cycloergomètre. Nos résultats suggèrent que des adaptations centrales nerveuses sont impliquées dans l'amélioration de la force musculaire faisant suite au réentraînement. D'autre part, l'amélioration de la force musculaire induite par le réentraînement pourrait induire une réduction des symptômes respiratoires au cours des activités quotidiennes chez des patients transplantés pulmonaires qui ont retrouvé une capacité respiratoire quasi normale, favorisant leur tolérance à ce type d'effort et ainsi leur qualité de vie. <br /><br />Ainsi, nous pensons que le réentraînement spécifique de la force musculaire a aujourd'hui sa place dans la réhabilitation à l'effort des patients très sévèrement déconditionnés et que la sévérité de la faiblesse musculaire devrait être considérée sur un même plan que la sévérité de l'atteinte pulmonaire lors de l'adaptation des programmes de réentraînement à l'effort chez les patients BPCO.

L'ostéoclaste est une cellule spécialisée dans la résorption de la matrice osseuse. Elle présente une organisation différente de l'actine selon les substrats sur lesquels elle est ensemencée. Sur verre ou plastique, l'actine est sous forme de "podosomes", alors que sur un substrat résorbable, elle se ré-organise en une ceinture conttinue, la zone de scellement (SZ). L'étude de cellules déficientes en WIP nous a permis de démontrer qu'un ostéoclaste sur verre forme 2 domaines d'actine distincts: les coeurs de podosomes et le nuage. Ces 2 domaines sont induits par différents récepteurs, CD44 et Beta3, polymérisés par des voies distinctes, et ont pour fonction l'adhérence et la contraction. Ils se ré-organisent en une unique structure, la SZ, quand l'ostéoclaste est transféré sur un substrat résorbable. Nous avons également démontré que le maintien de la ceinture de podosomes dépend d'un réseau de microtubules intact.

Dans les cellules acineuses du pancréas exocrine, les agonistes acétylcholine (ACh) et Cholécystokinine (CCK) déclenchent des oscillations calciques via les messagers libérant du calcium IP3 et cADPR pour l'ACh, et NAADP et cADPR pour la CCK. L'existence de plusieurs messagers et de plusieurs réserves intracellulaires de Ca2+ pose la question d'une possible coopération de ces messagers, et du recrutement sélectif des différentes réserves de Ca2+.<br />Notre travail montre que lors de l'initiation des oscillations calciques induites par la CCK, le NAADP recrute le Ca2+ du lysosome et de l'endosome, tandis que dans le cas de l'ACh, l'IP3 recrute le Ca2+ des granules de zymogène. Cette réponse calcique est ensuite maintenue et amplifiée par le réticulum endoplasmique (RE) sous contrôle du cADPR. <br />Nous proposons que les messagers déterminent les signatures calciques des agonistes en contrôlant la contribution de chaque réserve acide et du RE.<br />Notre travail montre que la principale enzyme de synthèse de NAADP chez la souris est l'antigène de surface CD38, bien qu'une autre enzyme de synthèse existe dans le cerveau. Nos résultats montrent aussi pour la première fois que dans les muscles squelettiques, le monoxyde d'azote inhibe la synthèse de NAADP.

La leptine est une hormone adipocytaire impliquée notamment dans le contrôle de la balance énergétique et de la sécrétion d'hormone de croissance (GH). Ses récepteurs ObRa et ObRb sont exprimés dans les cellules somatotropes de rat, et elle régule l'expression hypophysaire du récepteur de la ghréline. Dans notre modèle de rats obèses DIO, l'altération des taux plasmatiques de GH caractéristique de cette pathologie n'est pas liée à la résistance hypophysaire à la leptine. Chez les rats Lou/C, la GH participe à la résistance à l'obésité, les hormones ghréline et leptine jouant un rôle prépondérant dans le contrôle hypophysaire de sa sécrétion. In vitro, l'internalisation de ObRb est constitutive mais la leptine inhibe l'adressage de ce récepteur de l'appareil de Golgi vers la membrane plasmique. Cette internalisation est indispensable pour l'activation de STAT3 et ce processus pourrait donc participer à l'établissement de la résistance à la leptine.

L'agriculture a besoin de fongicides ayant la propriété d'être transportés par le phloème pour contrôler des pathogènes vasculaires et racinaires. Jusqu'à présent, les tentatives de modulation structurale de fongicides pour les rendre phloème mobiles ont généralement eu comme conséquence une perte d'activité biologique.<br />La première approche de notre travail reprend la stratégie utilisée avec succès pour le développement d'herbicides auxiniques. Nous avons choisi comme molécule modèle le fenpiclonil en raison de la possibilité d'ajouter un groupe acide carboxylique en divers sites de la molécule. L'un de ces dérivés, le N-(1-carboxyéthyl)-3-cyano-4-(2,3-dichlorophényl)pyrrole possède une mobilité phloémienne modérée et montre une activité fongicide contre une souche d'Eutypa lata comparable à celle du fenpiclonil.<br />La deuxième stratégie a consisté à synthétiser des propesticides mobiles dans le phloème en greffant un acide aminé à divers xénobiontes ou à des composés naturels impliqués dans la défense des plantes. Ces conjugués avec une fonction a-aminoacide sont manipulés par des perméases de la membrane plasmique et sont nettement phloème mobiles. Toutefois, les enzymes qui peuvent libérer le composé initial peuvent être plus spécifiques que le système de transport.<br />Enfin, la capacité du phloème de ricin à charger l'acide salicylique (AS) a été étudiée pour deux raisons : 1- l'AS est une molécule signal importante impliquée dans la résistance systémique acquise 2- dans les cellules animales, l'AS est manipulé par un système de transport qui manipule aussi des médicaments de taille importante. L'AS s'accumule fortement dans le phloème et est ambimobile. Quelques résultats conduisent à l'hypothèse de l'intervention d'un système de transporteurs dépendant du pH et contribuant au chargement phloémien de l'AS, outre le phénomène de piégeage d'acide.

L'étude de la viabilité myocardique est prioritaire pour la prise en charge des patients coronariens. La connaissance des couplages entre la perfusion, le métabolisme et la fonction contractile permet l'appréciation précise de la pathophysiologie ischémique du myocarde et d'estimer au mieux la viabilité. Nous avons évalué, chez des patients coronariens (n=43), les couplages entre la perfusion (par tomographie d'émission de positons TEP avec H215O), le métabolisme glucidique (par TEP avec 18FDG) et la fonction contractile intramyocardique (par Imagerie par Résonance Magnétique IRM de « tatouage »).<br />Dans un premier temps, nous avons visé à l'étude du couplage entre la perfusion et le métabolisme glucidique régionale. L'étude de la perfusion myocardique a été réalisée au repos et sous stimulation avec Dipyridamole pour l'évaluation de la réserve coronaire. L'emploi d'un clamp euglycemique hyperinsulinemique a permis la standardisation des conditions métaboliques durant les mesures du métabolisme glucidique. Nous avons analysé la distribution régionale de la perfusion et la captation du glucose myocardique sur chaque patient, et nous avons montré que cette distribution présente d'importantes différences interindividuelles. L'étude de ces différences permet de conclure que les territoires hibernants (classiquement définis comme viables) avec un défaut de perfusion sous stimulation se trouvent chez des patients qui ont préservé leur perfusion et leur métabolisme glucidique.<br />Ensuite, nous avons ajouté l'évaluation quantitative de la fonction contractile intramyocardique au couplage entre la perfusion et le métabolisme glucidique régionale. L'étude de la fonction contractile a été réalisée au repos et sous stimulation béta-adrénergique avec Dobutamine pour l'évaluation de la réserve inotropique. Nos résultats montrent que la fonction contractile intramyocardique au repos corrèle avec la perfusion et le métabolisme glucidique régional. A l'inverse, la présence de réserve inotropique n'est pas en relation avec les niveaux de perfusion et de métabolisme glucidique.<br />Enfin, nous présentons en Annexe un travail visant à fournir un outil clinique pour l'évaluation de la perfusion en IRM. Chez 13 patients coronariens et 5 volontaires sains, nous avons montré l'utilité de l'analyse factorielle des séquences d'images dynamiques (AFSIM) appliquée à des séries d'images IRM du premier passage d'un agent de contraste, dans l'évaluation des troubles de la perfusion.

Dans cette thèse nous nous sommes intéressés aux relations entre ghreline (GHR) d'une part et sécrétion d'hormone de croissance (GH) et prise alimentaire (PA) d'autre part. Nous avons montré : a) que la sécrétion de GHR est rythmique ; b) que les pics de GHR, peu corrélés avec ceux de GH, sont en relation étroite avec les épisodes de PA. Néanmoins, un antagoniste du récepteur GHSR1a montre que la GHR endogène modulerait l'amplitude du pic de GH et que ses effets sur la PA mettraient en jeu soit le GHSR1a dans des états d'activation différente soit des récepteurs différents ; c) que les taux de GHR dépendent plus de l'état nutritionnel que de la masse grasse et seraient régulés par des facteurs présents dans l'intestin. Une dérégulation de ces derniers pourrait participer au développement de l'obésité ; d) que chez l'anorexique (AN) le polymorphisme Leu72Met présente un déséquilibre de transmission qui est plus marqué chez l'AN boulimique que chez l'AN restrictive.