L’aide fournie aux lymphocytes B par les lymphocytes T CD4+ est cruciale pour une réponse humorale de qualité. Les lymphocytes T helper folliculaires (Tfh) jouent un rôle majeur dans l’aide apportée aux lymphocytes B au sein des centres germinatifs et peu de choses sont connues sur la capacité d’aide des autres populations de cellules T CD4+. Le but de notre étude est d’évaluer la capacité d’aide aux lymphocytes B des lymphocytes T helper de type 2 (Th2), une population considérée, à l’origine, comme responsable de l’aide apportée aux lymphocytes B in vivo ainsi que d’analyser le rôle de l’axe IL6 / STAT3 dans la différenciation des lymphocytes Tfh et leur plasticité phénotypique. Nous montrons que les lymphocytes Th2 co-expriment des formes actives des facteurs de transcription STAT6 et STAT3 et que l’expression de STAT3 est requise pour la fonction d’aide aux lymphocytes B des lymphocytes Th2. Nous avons également pu montrer que la voie de signalisation IL-6 / STAT3 durant le développement des lymphocytes Tfh s’oppose à l’expression des gènes associés au programme de différenciation Th2. / Option Biologie moléculaire du Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Humane Antikörper sind aufgrund ihrer spezifischen, zielgerichteten Eigenschaften die idealen therapeutischen Waffen unserer modernen Medizin. Schon im ausgehenden letzen Jahrhundert gelang es dem pathologischen Institut der Universität Würzburg einige rein humane monoklonale Antikörper aus Geweben sowohl gesunder, als auch an einem Tumorleiden erkrankter Patienten zu isolieren. Zwei dieser Antikörper galt es im Rahmen dieser Arbeit näher zu untersuchen: LM-1 und PAM-1 , beides rein humane monoklonale IgM-Antikörper. Mithilfe immunhistochemischer Färbungen auf Paraffinschnitten von Adenocarcinomen des Colons, Carcinomen des Pancreas und Adeno- und Plattenepithelcarcinomen der Lunge ließ sich eindeutig demonstrieren, daß bei beiden Antikörpern eine tumorspezifische Reaktivität ohne Kreuzreaktion mit den umgebenden gesunden Geweben auf fast allen der ausgewählten Fälle der begutachteten Tumorarten vorlag. Daraus lässt sich eine zuverlässige und selektive Expression der jeweiligen Antigene auf den maligne entarteten Zellen folgern, die sich auch bei Betrachtung der Stadien der Tumoren und des Gradings der Zellen konstant zeigte. Damit scheint soweit keinen Zusammenhang zwischen der Entdifferenzierung der tumorösen Zellen, als auch der Größe und des Fortschreiten des Tumors erkennbar. Die hier demonstrierten Ergebnisse lassen sowohl PAM-1 als auch LM-1 als verlässliche Marker für multiple epitheliale Tumoren und deren Vorstufen erscheinen und können somit als wertvolles diagnostisches und wahrscheinlich auch therapeutisches Mittel eingestuft werden, doch muss die Diskussion dieser Aspekte weiterführenden Untersuchungen überlassen werden. / Human antibodies are ideal therapeutic agents in modern medicine because of their specific and determined abilities. In the end of the last century, the institute of Pathology at the University of Wuerzburg had been successful in isolating several fully human monoclonal antibodies from different tissues of cancer patients as well as from healthy human beings. In this piece of work, two of these had been looked at more closely: PAM-1 and LM-1, both completely human monoclonal IgM antibodies. Immunohistochemical stainings on paraffin sections of tissues of adenocarcinoma of the colon, carcinomas of the pancreas and adeno- and squamous cell carcinomas of the lung clearly demonstrated the tumor specific reactivity of both antibodies without interaction with healthy tissues surrounding the malignant cells in nearly all of the selected cases. We have seen a constant and exclusive expression of the corresponding antigens on the neoplastic cells that appears to be a steady characteristic on all malign cells, no matter which stadium the tumor already reached or which state of grading had been shown by the cells. So far there seems to be any correlation between the de-differentiation of the tumor cells as well as the size and the progression of the tumor. The demonstrated results show PAM-1 and LM-1 as reliable markers on multiple epithelial tumors and their precursor lesions. With their exclusive tumor specific affinity to their corresponding antigens and their ability of initiating ADCC and CDC as well as inducing apoptosis, these antibodies have to be measured as precious diagnostic agents and perhaps as cancer immunotherapeutics. But these aspects of possible future cancer therapy have to be postponed on further discussions and investigations.

Quatre études épidémiologiques menées en Afrique ont montré que les enfants issus de mères ayant un placenta infecté par Plasmodium falciparum lors de l’accouchement font des infections palustres plus précocement que les autres enfants. Le fœtus serait sensibilisé in utero par les parasites infectants et développerait par la suite une tolérance aux infections palustres. Cette hypothèse nous conduit à supposer que i) la réponse anticorps spécifique de P. falciparum est différente chez les enfants en fonction du statut infectieux du placenta des mères à l’accouchement et ii) que cette sensibilité ne pourrait être induite que par les antigènes parasitaires porteurs des mêmes polymorphismes que ceux rencontrés in utero. Un troisième projet a consisté au développement d’une méthodologie permettant de distinguer les anticorps maternels de ceux néo-synthétisés par l’enfant dans le but de mesurer précisément l’acquisition de la réponse anticorps élaborée par l’enfant dès son plus jeune âge. Nous avons mis en place le suivi régulier et rapproché d’une cohorte de 620 nouveau-nés de la naissance à 18 mois au Bénin. Nous avons mesuré leurs réponses anticorps dirigées contre sept antigènes de P. falciparum candidats vaccins et constaté que le processus de maturation immunitaire commence à être mis en place à l’âge de 18 mois. L’infection palustre placentaire ne semble pas influer sur l’acquisition de la réponse anticorps spécifique jusqu’à 18 mois de vie. La méthodologie de distinction des anticorps maternels et néo-synthétisés a été validée. La caractérisation des polymorphismes des antigènes parasitaires présents à l’accouchement et pendant le suivi des enfants, mis en relation avec les données environnementales, a permis de valider en partie l’hypothèse de tolérance immunitaire. / Four epidemiological studies showed that infants born from mothers with Plasmodium falciparum placental malaria at delivery present a higher susceptibility to plasmodial infections than others. In connection with this observation, we hypothesized that i) the infants’ P. falciparum specific antibody responses are different according to presence or absence of placental malaria at delivery in their mothers and ii) susceptibility could only be induced by antigens that bring the same polymorphisms as those found in infected mothers. Another project consisted to develop a new methodology to distinguish maternal and neonatal antibodies in order to measure accurately neo-synthesized antibodies in the first months of life. A birth cohort of 620 newborns was established in an area endemic for malaria. Infants were followed-up until 18 months of age and their antibody responses specific for 7 P. falciparum antigens were quarterly measured. The emergence of the immune maturation process was observed in 18-months-infants. The acquisition of specific antibody responses was not impacted by placental malaria. The new methodological approach leading to distinguish maternal and neonatal antibodies was validated. The genetic characterization of the parasite antigen polymorphisms in mothers at delivery and their infants during the follow-up, in link to environmental data, led partially to the validation of the immune tolerance hypothesis.

Quatre études épidémiologiques menées en Afrique ont montré que les enfants issus de mères ayant un placenta infecté par Plasmodium falciparum lors de l'accouchement font des infections palustres plus précocement que les autres enfants. Le fœtus serait sensibilisé in utero par les parasites infectants et développerait par la suite une tolérance aux infections palustres. Cette hypothèse nous conduit à supposer que i) la réponse anticorps spécifique de P. falciparum est différente chez les enfants en fonction du statut infectieux du placenta des mères à l'accouchement et ii) que cette sensibilité ne pourrait être induite que par les antigènes parasitaires porteurs des mêmes polymorphismes que ceux rencontrés in utero. Un troisième projet a consisté au développement d'une méthodologie permettant de distinguer les anticorps maternels de ceux néo-synthétisés par l'enfant dans le but de mesurer précisément l'acquisition de la réponse anticorps élaborée par l'enfant dès son plus jeune âge. Nous avons mis en place le suivi régulier et rapproché d'une cohorte de 620 nouveau-nés de la naissance à 18 mois au Bénin. Nous avons mesuré leurs réponses anticorps dirigées contre sept antigènes de P. falciparum candidats vaccins et constaté que le processus de maturation immunitaire commence à être mis en place à l'âge de 18 mois. L'infection palustre placentaire ne semble pas influer sur l'acquisition de la réponse anticorps spécifique jusqu'à 18 mois de vie. La méthodologie de distinction des anticorps maternels et néo-synthétisés a été validée. La caractérisation des polymorphismes des antigènes parasitaires présents à l'accouchement et pendant le suivi des enfants, mis en relation avec les données environnementales, a permis de valider en partie l'hypothèse de tolérance immunitaire.

During my PhD, I have participated to the characterization of Pleurodeles waltl (urodele amphibian) antibody heavy chains and to the discovery of a new isotype that we named IgP. I have also demonstrated that each antibody heavy chain has its human counterpart. P. waltl IgM are the counterpart of human IgM. IgY are expressed in mucosa and are therefore the physiological counterpart of human IgA. Finally, IgP are predominantly expressed in larvae and are less diverse than IgM. These two characteristics are shared with antibodies produced by mammalian B1 cells. These studies allowed me to approach the effects of a long term spaceflight on the humoral immune response, i.e. the antibody mediated response, which up to now has been poorly studied. The Development and Immunogenetics team, JE 2537, has immunized adult P. waltl during their five month stay onboard the Mir space station and showed that heavy chain variable domains of specific IgM are encoded by genes belonging to the VHII and VHVI families. However, these families are used in different proportions in animals immunized onboard Mir by comparison to animals immunized on Earth. To better understand this difference, I have determined how these animals use their individual VHII and VHVI genes. My work revealed that only one VHII gene and four VHVI genes (A, B, C and D) are used by immunized animals. I observed an increase in the expression of IgM heavy chain mRNAs encoded by the VHII, VHVI.C and VHVI.D genes and a strong decrease in the expression of IgM heavy chain mRNAs encoded by the VHVI.A and VHVI.B genes in spaceflight animals, demonstrating that this environment affects the humoral response. These observations may be due to a change in B-cell selection under spaceflight conditions. Furthermore, I described for the first time the effects of spaceflight on somatic hypermutations. I isolated and characterized the P. waltl mRNA coding for the main effector of these mutations: the activation-induced cytidine deaminase (AID). I demonstrated that this protein is present and conserved in P. waltl. Then, I described somatic hypermutations in P. waltl. I mapped somatic hypermutations, studied their distribution and calculated their frequency in animals immunized on Earth and in animals immunized onboard the Mir space station. This work revealed a strong depression of somatic hypermutations in animals immunized onboard Mir. This observation does not result from a change in AID transcription. We believe that this may be the consequence of a lower B lymphocyte survival under spaceflight conditions. / Durant ma thèse, j'ai participé à la caractérisation des isotypes de chaînes lourdes d'anticorps chez le pleurodèle (Pleurodeles waltl, amphibien urodèle) et à la mise en évidence d'un nouvel isotype d'anticorps : les IgP. J'ai également montré que chaque chaîne lourde a son équivalent humain. Les IgM du pleurodèle sont l'équivalent des IgM humaines. Les IgY sont exprimées principalement au niveau des muqueuses tout comme les IgA humaines. Enfin, les IgP sont observées majoritairement chez les larves et ont une diversité plus faible que les IgM. Ces deux caractéristiques sont partagées avec les anticorps produits par les cellules B1. Ces travaux m'ont ensuite permis d'aborder l'impact d'un séjour de longue durée dans l'espace sur la réponse immunitaire humorale, c'est-à-dire la réponse médiée par les anticorps qui, jusqu'à présent, a été très peu étudiée. L'équipe Développement et Immunogénétique, JE 2537, a immunisé des pleurodèles lors d'un séjour de 5 mois à bord de la station spatiale Mir et a montré que les chaînes lourdes d'IgM produites en réponse à la stimulation antigénique sont fabriquées à partir de gènes des familles VHII et VHVI. Cependant ces familles sont utilisées dans des proportions différentes chez les animaux immunisés dans Mir. Mes travaux ont permis d'approfondir ces résultats par une étude des gènes VHII et VHVI utilisés dans ces chaînes lourdes. J'ai ainsi montré qu'un seul gène VHII et quatre gènes VHVI (A, B, C et D) sont utilisés par les animaux immunisés. Les gènes VHII, VHVI.C et VHVI.D sont plus exprimés chez les animaux immunisés dans Mir alors que l'expression des gènes VHVI.A et VHVI.B est fortement diminuée chez ces mêmes animaux. Ces résultats démontrent clairement que le séjour dans Mir a affecté la réponse immunitaire humorale de ces animaux. Ces observations pourraient résulter d'un changement de la distribution et de sélection des lymphocytes B dans l'espace. Par ailleurs, j'ai décrit pour la première fois les effets d'un séjour dans l'espace sur les hypermutations somatiques. Avant d'étudier ce phénomène, j'ai isolé et caractérisé chez le pleurodèle l'ARNm codant l'effecteur indispensable pour ces mutations : la protéine AID (activation-induced cytidine deaminase). J'ai ainsi montré que cette protéine est bien présente et conservée dans cette espèce. J'ai ensuite mis en évidence et caractérisé pour la première fois le phénomène des hypermutations somatiques chez le pleurodèle. Pour cela, j'ai étudié les profils des mutations observées, cartographié ces dernières et calculé leur fréquence. Ces différents critères ont été comparés entre les animaux immunisés sur Terre et les animaux immunisés à bord de la station Mir. Ainsi, j'ai pu montrer que la fréquence des hypermutations somatiques est diminuée chez les pleurodèles immunisés dans Mir. Cette diminution n'est pas due à un changement de la transcription d'AID mais pourrait être due à une diminution de la survie des lymphocytes B dans l'espace.

Le plasmocyte (PC), stade terminal de la différenciation du lymphocyte B induite par l'antigène, est la cellule effectrice de l'immunité humorale responsable de la production des anticorps. La population plasmocytaire se divise en deux grands sous-types différant par leur durée de vie et par leur localisation anatomique. On distingue ainsi les PC à durée de vie courte ou PC effecteurs (dans les tissus lymphoïdes secondaires) et les PC à longue durée de vi (LLPC ou PC à mémoire) localisés principalement dans la moelle osseuse. Ces derniers contribuent à la mémoire humorale en continuant à sécréter des anticorps protecteurs après résolution de l'infection. Nos résultats expérimentaux montrent que les Ags thymo-dépendants (TD) et les Ag thymo-indépendants (TI) induisent des PC médullaires exprimant des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles différentes. Ainsi, l'expression d'une forme membranaire fonctionnelle du récepteur antigénique (BCR) persiste sur les LLPC TI alors qu'elle est perdue sur les LLPC TD. Cette fonctionnalité nouvelle portée par les PC médullaires TI n'est pas dépendante de la sous population lymphocytaire B recrutée ni de la nature de l'Ag, mais de l'isotype IgM. Nos résultats montrent également que cette population de PC médullaires a les caractéristiques des LLPC : ces PC sont quiescents, ils demeurent dans la moelle osseuse jusqu'à 180 jours et sont phénotypiquement semblables aux LLPC. Nos travaux ont permis de montrer que les LLPC à IgM sont capables de reconnaître l'Ag et que l'engagement de leur BCR par l'Ag conduit à la production d'IL10 / Plasma cells (PC) represent the terminal differentiation stage of B lymphocytes. Their canonical function is to secrete antibodies (Abs). PC differentiation is driven by remodeling of the B cell transcriptional program, highlighted by the induction of the transcriptional repressor Blimp-1 and repression of Pax5, considered as the guardian of B cell identity. The dogma holds that PC, as opposed to B cells, have lost the Ag recognition capacity because they have switched from expression of a membrane-bound Ag receptor (mBCR) to production of the secreted form of the BCR (Abs). Here, we have compared the phenotypical and functional attributes of memory PC generated by the T cell-dependent (TD) and T-cell independent (TI) forms of the hapten NP. Our data show that TI NP-specific bone marrow (BM) PC generated by NP-dextran retain an Ag-binding capacity comparable to that of B cells long after immunization while TD NP-specific BM PC do not. We found that this difference is not imputable to the structure of the immunogen but is a specific feature of IgM-expressing PC, which are prominent in response to TI Ag. Upon Ag recognition in vitro, the mBCR of IgM+ BM PC promotes: i) Ca++ mobilization, ii) phosphorylation of Syk and Blnk, iii) Ag internalization and phosphorylation of the late endosomal kinase Erk. Finally, we demonstrate that Ag recall in vivo induces significant changes in the gene expression profile of NP-specific IgM+ BM PC with evidence for activation of a cytokine production program characterized in particular by up-regulation of the CCL5 and IL10 transcripts. In conclusion, our data show that IgM-expressing BM PC can sense Ag and may be driven to express a regulatory function upon Ag recall

La nature des cellules dendritiques (DC) engagées lors d'une vaccination conditionne la qualité de la réponse immunitaire adaptative. L'immunisation par la peau est particulièrement efficace car elle cible de nombreuses sous-populations de DC cutanées telles que les cellules de Langerhans (LC). Cependant, les relations entre ces DC et les cellules effectrices associées à la réponse humorale ne sont pas connues. L'objectif de ma thèse est d'identifier les mécanismes cellulaires précoces impliqués dans l'initiation de la réponse humorale, dans un contexte de vaccination intradermique (i.d.) avec un antigène particulaire. En étudiant la distribution spatiale et temporelle des particules synthétiques de PLA adsorbées par la protéine p24 du VIH, nous avons observé leur prise en charge par les DC cutanées mais également par les DC résidentes des ganglions drainant de la peau. Cependant, l'étude de la réponse immunitaire a démontré que seules les cellules cutanées, et en particulier les LC, induisent la polarisation des lymphocytes T CD4+ folliculaires (TFH) et le développement des lymphocytes B sécrétant des IgA. L'immunisation i.d. a également généré l'infiltration de cellules inflammatoires au niveau du site d'injection et du ganglion. En utilisant un modèle murin Ccr2-/-, nous avons démontré que les cellules dépendantes de CCR2+ interfèrent avec la formation des TFH. Enfin, l'étude du micro-environnement ganglionnaire suggère que TNF est favorable à la polarisation des TFH. En conclusion, ces résultats soulignent l'importance de cibler les DC cutanées lors de la vaccination afin de proposer de nouvelles stratégies vaccinales. / The quality of the adaptive immune response to a vaccine is driven by the nature of dendritic cells (DCs) engaged during vaccination. Skin immunization is particularly efficient as it targets the numerous cutaneous DCs, including Langerhans cells (LCs). However, the relationship between DCs and effector cells associated with humoral immunity has not been elucidated. The main objective of my thesis was to identify cellular mechanisms implicated in the initialization of the humoral immune response, in the context of intradermal (i.d.) vaccination with particle-based antigens. In examining the spatial and temporal distribution of synthetic PLA particles adsorbed with the HIV-p24 protein, we observed their uptake by both cutaneous DCs and also skin-draining lymph node (dLNs) resident DCs. However, our immune response study highlighted that only skin cells, and in particular LCs, were able to stimulate polarization of follicular helper T cells (TFH) and the development of IgA-secreting B lymphocytes. I.d. vaccination also induced an inflammatory cell infiltration at both the injection site and in dLNs. Using a Ccr2-/- mouse model, we have shown the CCR2+ dependant cells can interfere in TFH polarization. Finally, the study of the dLN micro-environment suggested TNF can promote TFH formation. In conclusion, these findings highlight the importance of targeting skin DC in vaccination to propose new vaccine strategies.

La notion de « bile », exprimée par le substantif χολή, représente l’un des plus importants et des plus célèbres concepts de la médecine hippocratique, inséparable dans la pensée moderne de la fameuse théorie humorale. Au premier abord, les choses semblent donc claires. Cependant, lorsqu’on se plonge dans la lecture des écrits hippocratiques, la notion de cholè s’avère moins simple et évidente. Notre analyse des textes hippocratiques montre, en effet, que la cholè diffère d’un traité à l’autre et que chaque auteur hippocratique élabore sa propre notion de cholè. Nous nous sommes posé alors la question de l’origine de ce concept médical, ainsi que de l’origine de son cadre, qui est la théorie humorale. Notre quête des origines nous a amenée jusqu’aux idées homérique de chólos et aristophanique de cholè, qui se présentent toutes les deux comme fondamentalement différentes de l’idée médicale de cholè, unissant en elles-mêmes les notions de substance et d’état d’esprit. C’est justement cet écart entre les concepts non-médicaux et les concepts médicaux qui nous a intéressée au plus haut point, car il permet de voir comment les médecins hippocratiques élaborent leurs idées et leur discours. L’essentiel de notre travail consiste, donc, en un examen approfondi des procédés par lesquels les hippocratiques s’approprient des idées non-médicales : ce qu’ils retranchent, ce qu’ils rajoutent et ce qu’ils remanient. Nous espérons ainsi mettre en évidence les chemins par lesquels passe la pensée médicale ancienne, dans son processus d’émancipation de la culture traditionnelle, mais aussi des autres « sciences » de l’époque, telle que la philosophie. / The notion of « gall », expressed by the noun χολή, is one of the most important as well as the most celebrated concepts of the hippocratic medicine, inseparable for the modern mind from the humoral theory. At first sight then, the idea of « gall » seems fairly obvious. However, reading hippocratic treatises in detail, one realizes that the notion of cholè turns out to be far more complex and intricate than expected. Our analysis of the most relevant hippocratic texts shows indeed that the concept of cholè varies according to the texts involved, as every author tends to develop his own concept of cholè. We tried to find out whether the complex nature of the medical concept known as cholè could be elucidated by a survey of its origins, and a survey of the origins of the humoral system as a whole. Our search for the origins of cholè has led us to the Homeric concept of chólos and to the Aristophanic concept of cholè. The prerequisites of both notions conspicuously differ from the medical concept of cholè, because they unite the substance with a state of mind. This discrepancy between medical and non-medical concepts was of utmost importance for us, since it helped to understand how hippocratic authors developed their ideas and their discourse. The main asset of our work consists, therefore, in an in-depth analysis of the ways in which hippocratic authors take over some non-medical ideas to frame concepts of their own : what are the components they cut out, add or modify. Our goal is to show how ancient medical thought proceeds, in its endeavour to emancipate itself from the tradition as well as from the other contemporary “sciences”, as philosophy.

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La réponse humorale aux antigènes (Ag) thymo-indépendants (TI) tels que les polysaccharides (PS) bactériens ne nécessite pas l’intervention des lymphocytes T mais requiert un dialogue entre lymphocytes B et cellules présentatrices d’Ag (APC). La singularité des Ag TI est qu’ils peuvent générer une réponse anticorps (Ac) in vivo en l’absence de signal danger exogène. Nous avons postulé que les PS bactériens sont capables d’induire un état de compétence des APC leur permettant d’exercer leur fonction auxiliaire vis à vis de la différenciation des lymphocytes B induite par les Ag TI. Notre travail a consisté, d’une part, à identifier la nature de l’APC et à documenter l’état de compétence des APC induit par un PS capsulaire d’une souche de pneumocoque (PS3). Nos résultats montrent que les macrophages et les cellules dendritiques peuvent tous deux exercer une fonction auxiliaire vis-à-vis de la réponse Ac aux Ag TI via la sécrétion de deux cytokines, BAFF et APRIL. Nos données montrent également que ce PS bactérien inhibe différentes réponses impliquant les cellules T (réponse humorale à un Ag thymo-dépendant, hypersensibilité retardée induite par un haptène fort). L’analyse phénotypique et fonctionnelle de cellules dendritiques exposées au PS3 nous conduit à proposer que le PS induit la différenciation des cellules dendritiques en cellules tolérogènes. L’ensemble de nos données suggèrent que l’état de compétence des APCs liée à leur fonction auxiliaire dans la réponse Ac aux Ag TI est équivalent à la fonction tolérogène, déjà documentée dans la littérature. Cette dualité des APCs induite par le PS (stimulatrices vis à vis de la réponse Ac, tolérogènes vis à vis des réponses cellulaires) pourrait jouer un rôle physiologique important au niveau de la muqueuse intestinale. / The humoral immune response against thymus-independent (TI) antigens (Ag) such as bacterial capsular polysaccharides (PS) does not require the help from T lymphocytes but needs a dialog between B cells and antigen presenting cells (APC). The particularity of TI Ag is their ability to generate an antibody response in vivo in the absence of exogenous danger signals. We have postulated that bacterial PS induce a competence status of the APC enabling them to act as auxiliary cells towards the B cells differentiation induced by TI Ag. In the present study, we have indentified the nature of the APC and explored the competence status induced by a capsular PS from S. pneumoniae (PS3). Our results show that both macrophages and dendritic cells (DC) can exert an auxiliary function towards the humoral response to TI Ag by secreting two major cytokines, BAFF and APRIL. We have also shown that bacterial PS suppress different responses involving T cells as humoral response to a thymus-dependent Ag and delayed hyper-sensitivity induced by a potent hapten. The phenotypical and functional analysis of DC exposed to PS3 led us to postulate that PS induces the differentiation of DC into tolerogenic cells. Altogether our findings suggest that the APC’s competence status enabling them to provide help to B cells against TI Ag is their tolerogenic function. This double function of the APC induced by PS (stimulatory towards antibody response and tolerogenic towards cellular responses) could be important in the intestinal mucosal sites.