Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à deschangements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l’acétate. Afin de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes ren- contrés lors de l’estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d’estimationde paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l’algorithme EM (“Expec- tation Maximization”) et l’appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d’analyse d’identifiabilité et de réduction de modèles non identifiables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des profils temporels d’expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l’aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l’importance de la contribution de l’état physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux défis méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l’intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs. / Bacteria manage to constantly adapt their molecular composition to respond to environmentalchanges. We focus on systems of both metabolic and gene regulation that enablesuch type of adaptation, notably in the context of diauxic growth of Escherichia coli, when itshifts from glucose to acetate as a carbon source. To model a metabolic network, we use anapproximate kinetic formalism called linlog and address methodological issues encounteredwhen performing parameter estimation. We propose a maximum-likelihood method basedon Expectation Maximization for parameter estimation from incomplete datasets. We then apply it to the linlog model of central carbon metabolism. We also propose a method foridentifiability analysis and reduction of nonidentifiable models that we then apply to bothsimulated and experimental datasets. Moreover, we monitored gene expression patterns for agene network involved in the control of diauxie and highlight, by means of kinetic models developedin this study, the role of the global physiological state of the cell in regulation of geneexpression. By addressing methodological challenges encountered with models of metabolicand gene networks, this thesis contributes to future efforts integrating both types of networksinto quantitative models

La régulation de la concentration de glucose dans l'organisme est nécessaire au bon fonctionnement des globules rouges et de l'ensemble des cellules, dont celles des muscles et du cerveau. Cette régulation met en jeu plusieurs organes ainsi que le système hormonal dont une hormone en particulier, l’insuline. Le diabète de type 1 est une maladie où les cellules productrices d'insuline du pancréas sont détruites. Afin de compenser cette perte de production d'insuline, le traitement de cette maladie consiste, pour le patient, à déterminer une dose d'insuline à s'injecter en fonction de mesures de sa glycémie et de certaines caractéristiques intervenant dans la régulation de celle-ci (repas, activité physique, stress,...). Cette thèse s'inscrit dans une démarche d’automatisation du traitement en proposant un nouveau modèle non-linéaire du métabolisme glucidique pouvant être utilisé dans une solution de contrôle en boucle fermée. Nous avons prouvé que ce modèle possède une unique solution positive et bornée pour des conditions initiales fixées et sa commandabilité locale. Nous nous sommes ensuite intéressés à l’identification paramétrique de ce modèle. Nous avons montré son identifiabilité structurelle et pratique. Dans ce cadre, une nouvelle méthodologie permettant de qualifier l'identifiabilité pratique d'un modèle, basée sur une divergence de Kullback-Leibler, a été proposée. Une estimation des paramètres du modèle a été réalisée à partir de données de patients réels. Dans ce but, une méthodologie d'estimation robuste, basée sur un critère de Huber, a été utilisée. Les résultats obtenus ont montré la pertinence du nouveau modèle proposé. / The development of new control models to represent more accurately the plasma glucose-insulin dynamics in T1DM is needed for efficient closed-loop algorithms. In this PhD thesis, we proposed a new nonlinear model of five time-continuous state equations with the aim to identify its parameters from easily available real patients' data (i.e. data from the insulin pump and the glucose monitoring system. Its design is based on two assumptions. Firstly, two successive remote compartments, one for insulin and one for glucose issued from the meal, are introduced to account for the distribution of the insulin and the glucose in the organism. Secondly, the insulin action in glucose disappearance is modeled through an original nonlinear form. The mathematical properties of this model have been studied and we proved that a unique, positive and bounded solution exists for a fixed initial condition. It is also shown that the model is locally accessible. In this way, it can so be used as a control model. We proved the structural identifiability of this model and proposed a new method based on the Kullback-Leiber divergence in view to test its practical identifiability. The parameters of the model were estimated from real patients' data. The obtained mean fit indicates a good approximation of the glucose metabolism of real patients. The predictions of the model approximate accurately the glycemia of the studied patients during few hours. Finally, the obtained results let us validate the relevance of this new model as a control model in view to be applied to closed-loop algorithms.

La détection de gènes est une étape importante dans la compréhension des effets de l'information génétique d'un individu sur ses caractères phénotypiques. Durant mon doctorat, j'ai étudié les méthodes statistiques pour conduire les analyses de génétique d'association, avec les hybrides de maïs comme modèle d'application. Je me suis tout d'abord intéressé à l'estimation des paramètres d'apparentement entre individus à partir de données de marqueurs bialléliques. Cette estimation est réalisée dans le cadre d'un modèle de mélange paramétrique. J'ai étudié l'identifiabilité de ce modèle dans un cadre général mais aussi dans un cadre plus spécifique où les individus étudiés étaient issus de croisements entre lignées, cadre représentatif des plans de croisement classiquement utilisés en génétique végétale. Je me suis ensuite intéressé à l'estimation des paramètres des modèles mixtes à plusieurs composantes de variance et plus particulièrement à la performance des algorithmes pour tester l'effet de très nombreux marqueurs. J'ai comparé pour cela des logiciels existants et optimisé un algorithme Min-Max. La pertinence des différentes méthodes développées a finalement été illustrée dans le cadre de la détection de QTL à travers une analyse d'association réalisée sur un panel d'hybrides de maïs. / The detection of genes is a first step to understand the impact of the genetic information of individuals on their phenotypes. During my PhD, I studied statistical methods to perform genome-wide association studies, with maize hybrids as an application case. Firstly, I studied the inference of relatedness coefficients between individuals from biallelic marker data. This estimation is based on a parametric mixture model. I studied the identifiability of this model in the generic case but also in the specific case of mating design where observed individuals are obtained by crossing lines, a representative case of classical mating design in plant genetics. Then I studied inference of variance component mixed model parameters and particularly the performance of algorithms to test effects of numerous markers. I compared existing programs and I optimized a Min-Max algorithm. Relevance of developed methods had been illustrated for the detection of QTLs through a genome-wide association analysis in a maize hybrids panel.

La thérapie photodynamique (PDT) est un traitement médical destiné à certains types de cancer. Elle utilise un agent photosensibilisant qui se concentre dans les tissus pathologiques est qui sera. Cet agent est ensuite activé par une lumière d'une longueur d'onde précise produisant, après une cascade de réactions, des espèces réactives de l'oxygène qui endommagent les cellules cancéreuses.Cette thèse aborde les analyses d'identifiabilité et de sensibilité des paramètres du modèle dynamique non linéaire retenu.Après avoir précisé différents cadres d'analyse d'identifiabilité, nous nous intéressons plus particulièrement à l'identifiabilité a posteriori, pour des conditions expérimentales fixées, puis à l'identifiabilité pratique, prenant en plus en compte les bruits de mesure. Pour ce dernier cadre, nous proposons une méthodologie d'analyse locale autour de valeurs particulières des paramètres. En ce qui concerne l'identifiabilité des paramètres du modèle dynamique de la phase photocytotoxique de la PDT, nous montrons que parmi les dix paramètres localement identifiables a posteriori, seulement l'un d'entre eux l'est en pratique. Néanmoins, ces résultats locaux demeurent insuffisants en raison des larges plages de variation possibles des paramètres du modèle et nécessitent d'être complétés par une analyse globale.Le manque de méthode visant à tester l'identifiabilité globale a posteriori ou pratique, nous a orientés vers l'analyse de sensibilité globale de la sortie du modèle par rapport à ses paramètres. Une méthode d'analyse de sensibilité globale fondée sur l'étude de la variance a permis de mettre en évidence trois paramètres sensibilisants.Nous abordons ensuite les liens entre les analyses globales d'identifiabilité et de sensibilité des paramètres, en employant une décomposition de Sobol'. Nous montrons alors que les liens suivants existent : une fonction de sensibilité totale nulle implique un paramètre non-identifiable; deux fonctions de sensibilité colinéaires impliquent la non-identifiabilité mutuelle des paramètres en question ; la non-injectivité de la sortie par rapport à un de ses paramètres peut aussi entrainer la non-identifiabilité du paramètre en question mais ce dernier point ne peut être détecté en analysant les fonctions de sensibilité uniquement. En somme, la détection des paramètres non globalement identifiables dans un cadre expérimental donné à partir de résultats d'analyse de sensibilité globale ne peut être que partielle. Elle permet d'observer deux (sensibilité nulle ou négligeable et sensibilités corrélées) des trois causes de la non-identifiabilité / Photodynamic therapy (PDT) is a treatment of dysplastic tissues such as cancers. Mainly, it involves the selective uptake and retention of the photosensitizing drug (photosensitizer, PS) in the tumor, followed by its illumination with light of appropriate wavelength. The PS activation is thought to produce, after multiple intermediate reactions, singlet oxygen at high doses (in the presence of molecular oxygen) and thereby to initiate apoptotic and necrotic death of tumor. The PDT efficiency stems from the optimal interaction between these three factors: photosensitizing agent (its chemical and photobiological properties), light (illumination conditions) and oxygen (its availability in the target tissue). The relative contribution of each of these factors has an impact on the effectiveness of treatment. It is a dynamic process and the objective of the thesis is to characterize it by a mathematical model. The points raised relate primarily to the determination of a dynamic model of the photodynamic phase (production of singulet oxygen), to the global analyses of identifiability and sensitivity of the parameters of the model thus built. The main difficulties of this work are the nonlinearity structure of the photophysical model, the large range of possible values (up to four decades) of the unknown parameters, the lack of information (only one measured variable over six state variables), the limited degrees-of-freedom for the choice of the laser light stimulus (input variable).Another issue concerns the links between the non-identifiability of parameters and the properties of global sensitivity functions. Two relationships between these two concepts are presented. We stress the need to remain cautious about the parameter identifiability conclusions based on the sensitivity study. In perspective, these results could lead to the development of new approaches to test the non-identifiability of parameters in an experimental framework

L'utilisation des coefficients aérodynamiques pour caractériser le comportement d'un objet en vol libre demeure un sujet de recherche parmi les plus complexes et les plus étudiés dans le domaine de la balistique extérieure. La présente étude analyse l'identification des coefficients aérodynamiques à partir de données obtenues lors d'essais en vol libre. Elle vise à modéliser, définir ainsi que maîtriser les techniques d'identification de paramètres les plus adaptées au problème qu'est la détermination des coefficients aérodynamiques. Le travail de thèse a été dédié au développement d'une procédure d'identification pour la détermination des coefficients aérodynamiques à partir de mesures de vol libre et a été testée pour deux cas d'application : un corps de rentrée dans l'atmosphère et un projectile stabilisé par empennage. Cette procédure nécessite plusieurs étapes telles que la description du comportement d'un objet en vol libre sous la forme d'un modèle non linéaire en représentation d'état, la description polynomiale des coefficients aérodynamiques en fonction du nombre de Mach et de l'incidence, les analyses d'identifiabilité a priori et a posteriori suivies de l'estimation des paramètres. De plus, dans le but d'augmenter la probabilité que les coefficients caractérisent l'aérodynamique de l'objet pour l'ensemble des conditions d'essais et d'améliorer la précision des coefficients estimés, une stratégie "multiple fit" a été appliquée. Cette approche fournit une base de données de coefficients aérodynamiques, qui sont déterminés à partir de plusieurs séries de mesures analysées simultanément, afin de décrire le spectre le plus complet du mouvement de l'objet / The use of aerodynamic coefficients for the characterization of the behaviour of an object in flight remains one of the oldest and most emergent research project in the field of exterior ballistic. The present study investigates the identification of the aerodynamic coefficients based on measured data, gathered during free flight tests from different measurement techniques. This project deals with topics as modelling, defining and mastering parameter identification techniques best suited to the problem of the aerodynamic coefficients determination. In the frame of this study, an identification procedure was developed for the aerodynamic coefficients determination based on free flight measurements and was tested for two application cases: a re-entry space vehicle and a fin stabilized reference projectile. This procedure requires several steps such as the description of the behaviour of the vehicle in free flight as a nonlinear state-space model representation, the polynomial descriptions of the aerodynamic coefficients as function of Mach number and incidence, the a priori and a posteriori identifiability analyses, followed by the estimation of the parameters from free flight measurements. Moreover, to increase the probability that the coefficients define the vehicle’s aerodynamics over the entire range of test conditions and to improve the accuracy of the estimated coefficients, a multiple fit strategy was considered. This approach provides a common set of aerodynamic coefficients that are determined from multiple data series simultaneously analyzed, and gives a more complete spectrum of the vehicle’s motion

Dans cette thèse, deux problèmes liés aux approches basées sur des modèles pour le diagnostic de défauts et l'estimation du niveau de dégradation des équipements dans un bâtiment sont étudiés: la conception d'observateurs adaptatifs pour l'estimation de l'état et des paramètres, et l'analyse de l'identifiabilité des paramètres. La classe des modèles considérés est celle des modèles quasi-linéaires à paramètres variants dans le temps (quasi-LPV) avec paramétrisation affine des matrices d'état. Utilisant l'approche polytopique de Takagi-Sugeno (T-S), deux types d'observateurs sont proposés, un pour des systèmes en temps continu et l'autre pour des systèmes en temps discret. La structure de Luenberger (correction de la dynamique à l'aide de l'erreur d'estimation de la sortie) est choisie pour la partie d'estimation d'état de l'observateur pour les deux et leur conception s'appuie sur l'approche de Lyapunov. Pour la partie d'estimation des paramètres, une structure originale est proposée en temps continu et une structure proportionnelle-intégrale (PI) est utilisée en temps discret. La troisième contribution présente succinctement une méthode d'estimation d'état et des paramètres de façon découplée. Elle utilise conjointement l'approche de l'espace de parité et un observateur à mémoire finie. Pour la quatrième contribution relative à l'identifiabilité des paramètres, les états du système sont tout d'abord éliminés en utilisant une approche de type espace de parité. Cela permet d'extraire le `résumé exhaustif' du modèle qui aide à établir l'identifiabilité du modèle. Tous les résultats sont illustrés à l'aide d'exemples / Two problems relevant to the model-based approaches to fault diagnosis and degradation estimation in commissioned buildings are investigated in this thesis: adaptive observers for state and parameter estimation, and parameter identifiability. The system models considered are the quasi-LPV models with affine parameterization. Using the Takagi-Sugeno (T-S) polytopic approach, two observer designs, one for continuous-time models and another for discrete-time models are provided. Both models use a Luenberger structure for the state estimation part and deploy the Lyapunov design approach. An innovative non-linear estimation model is obtained through the design process for the continuous-time parameter estimation whereas a proportional-integral (PI) structure is used for discrete-time. A brief third contribution is a decoupled state and parameter estimation that makes use of the parity-space approach and realized using a finite memory observer strategy. For the fourth contribution of parameter identifiability, a parity-space formulation using null-space computation is used for the elimination of states of the model from which the exhaustive summary of the model is extracted and the identifiability of the model verified. All the results are illustrated using examples

Le travail porte sur la synthèse et la cryptanalyse des schémas de chiffrement basés sur le chaos. Ces schémas utilisent, côté émetteur, des systèmes dynamiques non linéaires exhibant un comportement chaotique. La séquence complexe ainsi produite est utilisée pour masquer une information. Plusieurs modes de chiffrement sont étudiés : la modulation chaotique, la modulation paramétrique et le chiffrement par inclusion, principalement dans le cas des systèmes chaotiques à temps discret. Pour ces schémas, la reconstruction de l'information nécessite la synchronisation de l'émetteur et du récepteur. Un observateur joue le rôle du récepteur.<br /><br />Tout d'abord, le lien entre le chiffrement par le chaos et le chiffrement usuel est établi. <br /><br />Concernant la modulation chaotique, nous proposons, pour le déchiffrement, une méthode systématique de synthèse d'observateur polytopique, tenant compte de la spécificité du problème liée au chaos. Dans la modulation paramétrique, côté émetteur, l'information claire module les paramètres d'un système chaotique. Pour réaliser la synchronisation, un observateur adaptatif polytopique assurant la reconstruction simultanée état/paramètre est proposé.<br /><br />Enfin, la cryptanalyse du chiffrement par inclusion est effectuée. Nous considérons des systèmes présentant uniquement des non linéarités polynomiales qui englobent un grand nombre de systèmes chaotiques usuels. La sécurité de ce schéma repose sur les paramètres du système chaotique, supposés jouer le rôle de clé secrète. Un formalisme général, basé sur le concept de l'identifiabilité, est élaboré pour tester la reconstructibilité de ces paramètres. Les différentes définitions de l'identifiabilité sont récapitulées et des approches permettant de tester l'identifiabilité sont présentées. Ce formalisme est appliqué sur des schémas usuels de chiffrement par inclusion afin de tester leur sécurité.

La modélisation par équations structurelles est très répandue dans des domaines très variés et nous l'appliquons pour la première fois en métrologie dans le traitement de données de comparaisons interlaboratoires. Les modèles à équations structurelles à variables latentes sont des modèles multivariés utilisés pour modéliser des relations de causalité entre des variables observées (les données). Le modèle s'applique dans le cas où les données peuvent être regroupées dans des blocs disjoints où chaque bloc définit un concept modélisé par une variable latente. La structure de corrélation des variables observées est ainsi résumée dans la structure de corrélation des variables latentes. Nous proposons une approche bayésienne des modèles à équations structurelles centrée sur l'analyse de la matrice de corrélation des variables latentes. Nous appliquons une expansion paramétrique à la matrice de corrélation des variables latentes afin de surmonter l'indétermination de l'échelle des variables latentes et d'améliorer la convergence de l'algorithme de Gibbs utilisé. La puissance de l'approche structurelle nous permet de proposer une modélisation riche et flexible des biais de mesure qui vient enrichir le calcul de la valeur de consensus et de son incertitude associée dans un cadre entièrement bayésien. Sous certaines hypothèses l'approche permet de manière innovante de calculer les contributions des variables de biais au biais des laboratoires. Plus généralement nous proposons un cadre bayésien pour l'amélioration de la qualité des mesures. Nous illustrons et montrons l'intérêt d'une modélisation structurelle des biais de mesure sur des comparaisons interlaboratoires en environnement.

Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à deschangements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l'acétate. Afin de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes ren- contrés lors de l'estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d'estimationde paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l'algorithme EM ("Expec- tation Maximization") et l'appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d'analyse d'identifiabilité et de réduction de modèles non identifiables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des profils temporels d'expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l'aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l'importance de la contribution de l'état physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux défis méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l'intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs.

Les modèles linéaires généralisés sont une généralisation des modèles de régression linéaire, et sont très utilisés dans le domaine du vivant. Le modèle de régression logistique, l'un des modèles de cette classe, très souvent utilisé dans les études biomédicales demeure le modèle de régression le plus approprié quand il s'agit de modéliser une variable discrète de nature binaire. Dans cette thèse, nous nous intéressons au problème de l'inférence statistique dans le modèle de régression logistique, en présence d'individus immunes dans la population d'étude.Dans un premier temps, nous considérons le problème de l'estimation dans le modèle de régression logistique en présence d'individus immunes, qui entre dans le cadre des modèles de régression à excès de zéros (ou zéro-inflatés). Un individu est dit immune s'il n'est pas exposé à l'événement d'intérêt. Le statut d'immunité est inconnu sauf si l'événement d'intérêt a été observé. Nous développons une méthode d'estimation par maximum de vraisemblance en proposant une modélisation conjointe de l'immunité et des risques d'infection. Nous établissons d'abord l'identifiabilité du modèle proposé. Puis, nous montrons l'existence de l'estimateur du maximum de vraisemblance des paramètres de ce modèle. Nous montrons ensuite,la consistance de cet estimateur, et nous établissons sa normalité asymptotique. Enfin, nous étudions, au moyen de simulations, leur comportement sur des échantillons de taille finie.Dans un deuxième temps, nous nous intéressons à la construction de bandes de confiance simultanées pour la probabilité d'infection, dans le modèle de régression logistique avec fraction immune. Nous proposons trois méthodes de constructions de bandes de confiance pour la fonction de régression. La première méthode (méthodede Scheffé) utilise la propriété de normalité asymptotique de l'estimateur du maximum de vraisemblance, et une approximation par une loi du khi deux pour approcher le quantile nécessaire à la construction des bandes. La deuxième méthode utilise également la propriété de normalité asymptotique de l'estimateur du maximum de vraisemblance et est basée sur une égalité classique de (Landau & Sheep 1970). La troisième méthode (méthode bootstrap) repose sur des simulations, pour estimer le quantile approprié de la loi du supremum d'un processus gaussien. Enfin, nous évaluons, au moyen de simulations, leurs propriétés sur des échantillons de taille finie.Enfin, nous appliquons les résultats de modélisation à des données réelles surla dengue. Il s'agit d'une maladie vectorielle tropicale à transmission strictement inter-humaine. Les résultats montrent que les probabilités d'infection estimées à partir de notre approche de modélisation sont plus élevées que celles obtenues à partir d'un modèle de régression logistique standard qui ne tient pas compte d'une possible immunité. En particulier, les estimations fournies par notre approche suggèrent que le sous-poids constitue un facteur de risque majeur de l'infection par la dengue, indépendamment de l'âge.