Ces travaux de thèse d’imagerie moléculaire et translationnelle proposent, sur des modèles murins, deux approches innovantes pour les thérapies géniques. La plupart des cancers sont associés à des dérégulations de l’expression génique et certains gènes sont surexprimés. L’utilisation de microARN (miARN) permet d’envisager une réduction de l’expression d’un gène spécifique mais il est nécessaire de limiter cette inhibition au tissu pathologique. L’utilisation des promoteurs thermo-inductibles couplés à un dépôt local de chaleur autorise un contrôle spatial et temporel de l’expression génique in vivo. Notre projet a été de coupler le contrôle spatio-temporel et l’inhibition d’un gène cible. A cette fin, un miARN synthétique a été placé sous contrôle du promoteur thermo-inductible Hsp70B pour induire l’inhibition d’un gène d’imagerie (luciférase firefly) surexprimé dans une tumeur. L’étude a été menée in vitro sur des lignées cellulaires génétiquement modifiées puis in vivo sur un modèle de xénogreffes chez la souris grâce au suivi en imagerie optique de bioluminescence (BLI). Nos résultats montrent la faisabilité d’induire transitoirement l’inhibition génique au sein d’une tumeur. L’induction est modulable par la température. Cette stratégie peut être couplée à des méthodes couramment utilisées en clinique et ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes. Notre travail de thèse s’intéresse également à l’utilisation d’ARN comme molécule thérapeutique pour la thérapie génique. L’électroporation intra-dermique d’ARN codant pour la luciférase permet de suivre et de quantifier in vivo par BLI l’expression génique. Plusieurs types d’ARN ont été utilisés pour comparer les efficacités respectives des différentes voies traductionnelles. Notre travail démontre que les ARN permettent l’expression transitoire, sans risque d’insertion génomique, d’un gène in vivo. Nous montrons ainsi tout le potentiel de l’utilisation des ARN en thérapie génique. / The present thesis work in molecular and translational imaging establishes two innovative approaches for gene therapy in mouse models. Abnormal regulation of gene expression is the hallmark of cancer, and some of them are overexpressed. MicroRNA (miRNA) can be used as tools to reduce specific gene expression but requires inhibition to be limited to the pathological tissue. Thermo-inducibles promoters associated with local hyperthermia allow for spatial and temporal control of gene expression in vivo. The goal of the present study was to achieve gene inhibition with spatio-temporal control of miRNA expression to inhibit a target gene. In our strategy, a synthetic miRNA was placed under transcriptional control of the heat-inducible promoter Hsp70B to induce inhibition of the imaging reporter gene firefly luciferase overexpressed in a tumor. The study was conducted both in vitro using genetically modified cells lines and in vivo using a xenograft model in mice monitored by optical bioluminescence imaging (BLI). Our data show the feasibility of transient induction and heat-modulation of gene inhibition within a tumor. This strategy can be performed with currently clinically available methods and thus, offers interesting therapeutics prospects. Our work also includes a study on RNA as therapeutic vector for gene therapy. The intradermic electroporation of RNA encoding the imaging reporter gene firefly luciferase allows to monitor and quantify gene expression by BLI in vivo. Several types of RNA have been used to investigate efficiency of the different translational mechanisms. Our data clearly demonstrate that RNA allows for transient gene expression in vivo without any risk of insertion into the target cell’s genome. Altogether, our data highlight the potential use of RNA in gene therapy.

Cette étude a analysé l’influence qu’exerce le vieillissement sur les mécanismes du sommeil chez le rat. Dans un premier temps, nous avons abordé le rôle joué par la NO-synthase inductible (iNOS) dans la régulation du sommeil paradoxal (SP). Nous rapporterons que l’injection d’un inhibiteur spécifique de la iNOS dans le tegmentum latérodorsal (LDT), inhibe l’apparition du SP chez le rat âgé (24 mois) mais pas chez l’adulte (4 mois). Cet effet est antagonisé par une injection secondaire d’un donneur de NO. Les corps cellulaires exprimant la iNOS sont localisés dans des noyaux voisins du LDT, mais, seuls des prolongements neuronaux expriment la iNOS dans ce noyau. Aucune expression de la iNOS n’est apparente dans le cerveau du rat adulte. Ces résultats sont la première preuve du rôle joué par la iNOS dans la régulation du SP chez l’animal âgé. Nous avons ensuite comparé la capacité des rats adultes et âgés à répondre à un stress d’immobilisation sur le plan polysomnographique. Les résultats obtenus confirment que, chez le rat adulte, le stress d’immobilisation d’une heure, imposé en début de période d’obscurité, provoque un rebond de SP. Chez l’animal âgé, au contraire, le stress d’immobilisation reste sans effets sur les états de veille et de sommeil. Enfin, nous avons tenté de mettre en évidence si l’agomélatine, un antidépresseur de nouvelle génération, était capable de compenser l’absence de rebond de SP observée chez l’animal âgé après un stress d’immobilisation. Les résultats obtenus indiquent que l’agomélatine, administrée au début de la période d’obscurité pendant 3 jours consécutifs, pouvait vraisemblablement favoriser la réapparition d’un rebond de SP / This study analysed the influence exerted by aging on the rat sleep-wake cycle. We first considered the part played by the inducible NO-synthase (iNOS) in the regulation of paradoxical sleep (PS or REM sleep). We report that the injection of an iNOS inhibitor, within the laterodorsal pontin tegmentum (LDT), suppresses the occurrence of PS in the aged animals (24 months), but not in the adult ones (4 months). This effect can be reversed by a secondary injection of a NO donor. While the cell bodies expressing the iNOS are localized in the structures neighbouring the LDT, only nerves ending impinge this nucleus. The iNOS is not expressed in the brain of the adult rat. These data constitute the first demonstration of the part played by the iNOS in the regulation of PS in the aged animal. Afterwards, we compared the ability of adult and aged rats to reply to an immobilization stress by a sleep rebound. Data obtained confirm that a sleep rebound occurs after a 1h immobilization stress in the adult rat. In the same conditions, such a sleep rebound is not observed in the aged animal. Finally, we checked whether agomelatine, a new type of antidepressant, was able to compensate the loss of the sleep rebound observed in the aged rat after an immobilization stress. Data obtained indicate that agomelatine, administered at the beginning of the dark period during 3 consecutive days, might facilitate the occurrence of a sleep rebound related to stress in the aged rat

Depuis sa découverte, le monoxyde d'azote n'a pas cessé d'intéresser la communauté scientifique. Sa biosynthèse est catalysée par les NO Synthases, qui est une famille de trois isoenzymes. La NOS neuronale et la NOS endothéliale sont constitutives et produisent du NO impliqué dans la neurotransmission et la vasodilatation respectivement. La NOS inductible quant à elle produit du NO impliqué dans la réponse immunitaire innée. Une surproduction de monoxyde d'azote est impliqué dans de nombreuses pathologies comme les maladies neuro-dégénératives ou les maladies chroniques à composantes inflammatoires. L'inhibition de iNOS et nNOS présente donc un grand intérêt thérapeutique. Cependant l'enjeu est de développer des inhibiteurs hautement sélectifs, afin de préserver les fonctions vitales de eNOS.Nous avons choisi de synthétiser des composés constitués d'un analogue de substrat tel que thiocitrulline et S-alkyl-isothiocitrulline auquel est ajouté, par un lien peptidique ou hétérocyclique, un résidu susceptible de se lier dans le canal d'accès du substrat, région moins conservée du site actif pouvant fournir des interactions spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide selon une méthode d'ancrage par la chaîne latérale développée au laboratoire, ou pour certains composés, selon une méthode classique d'ancrage par l'amine alpha, ces deux méthodes offrant un fort potentiel en chimie combinatoire. Les différents composés synthétisés ont été testés sur les trois isoformes recombinantes.Un second travail est brièvement exposé dans ce manuscrit. La synthèse de cyclopeptides basés sur le motif RGD impliqué dans la liaison aux intégrines a été réalisée selon un mode de cyclisation développé au laboratoire faisant intervenir la formation d'un pont guanidine qui sera ensuite diversement substitué. L'étude RMN et l'évaluation de leur activité biologique sur les récepteur opioïdes semble montrer un influence de la substitution du pont sur leur conformation et leur activité. / Since its discovery, Since its discovery, the nitric oxide did not stop interesting the scientific community. Its biosynthesis is catalyzed by NO synthases, a family of three isoenzymes. Neuronal NOS and endothelial NOS are constitutive and produce NO involved in neurotransmission and vasodilation process respectively. Inducible NOS produces NO involved in the innate immune response. An overproduction of nitric oxide is involved in many diseases such as neurodegenerative diseases or chronic diseases with inflammatory components. Thus, its inhibition should be of high therapeutical interest. However, it is necessary to develop highly selective inhibitors to preserve the vital functions of eNOS.We chose to synthesize compounds constituted of one substrate analogue as thiocitrulline or S-alkyl-isothiocitrulline which linked by a peptide bond or heterocycles to a residue able to bind into the substrate access channel, a less conserved region into the active site were specific interactions could be established. The synthesis of these compounds was performed on solid support according to an anchoring method through the side chain developed at the laboratory or, for some compounds, according to a conventional anchoring method through the alpha amine. These approaches are particulary interesting for a combinatory chemistry approach. All compounds were tested on the three recombinant isoforms.A second work is outlined in this manuscript. It consist of synthesizing cyclopeptides based on RGD motif involved in the binding to integrins and enkephalins analogues. The cyclisation method was developed in the lab and involves the formation of a guanidine bridge diversely substituted. NMR studies and biological evaluations on opioid receptor suggests that the diverse bridge substitutions could modulate the conformation and activity of the peptides.

Les plasmides pSci de Spiroplasma citri GII3 possèdent une structure mosaïque avec de nombreuses régions conservées. Des dérivés du plasmide pSci2 ont été produits par délétions successives et leur capacité de réplication a été évaluée. Le plus petit réplicon obtenu ne contient plus qu’une CDS (pE) et ses régions flanquantes. L’inactivation dans un vecteur navette du gène pE est suffisante pour abolir la réplication de ce plasmide dans S. citri. Des dérivés des pSci ont été introduits efficacement dans S. kunkelii et S. phoeniceum, deux spiroplasmes phytopathogènes pour lesquels aucun outil génétique n’était disponible jusqu’à présent. La stabilité des dérivés des pSci a également été évaluée par leur capacité à persister en l’absence de pression de sélection. L’instabilité ségrégationnelle des plasmides dans lesquels soj a été délété ou inactivé indique que la protéine de partition Soj/ParA est essentielle au maintien des plasmides pSci. L’incompatibilité sélective entre un plasmide pSci et ses dérivés a été exploitée pour produire une collection de souches possédant des profils plasmidiques différents. L’analyse des phénotypes d’acquisition et de transmission de plusieurs de ces mutants suggère que la CDS traG portée par le pSci6 est essentielle à la transmission de S. citri GII3. En revanche, les plasmides pSci1-5, codant les protéines adhésine-like ScARPs, ne sont indispensables ni à l’acquisition ni à la transmission. Dans le cadre de ce travail, plusieurs outils génétiques ont été adaptés aux mollicutes. Le promoteur Pxyl/tetO2 a été utilisé pour contrôler l’expression du gène de la spiraline chez S. citri et M. agalactiae. Enfin, un système de linéarisation de plasmide in vivo basé sur l’expression de l’endonucléase I-SceI a été utilisé pour l’élimination de plasmides pSci chez S. citri. / Plasmids pSci from Spiroplasma citri GII3 display a mosaic gene organization with highly conserved regions. Through successive deletions, various pSci2 derivatives were constructed and assessed for their ability to replicate. The smallest functional replicon consists of one single CDS (pE) and its flanking, intergenic regions. Furthermore, shuttle (S. citri/E. coli) plasmids, in which the pE gene was disrupted, failed to replicate in S. citri, suggesting that PE is the replication protein. S. citri plasmids were efficiently introduced into S. kunkelii and S. phoeniceum, two plant pathogenic spiroplasmas, the transformation of which had never been described before. Studying stability of various pSci-derived plasmids in the absence of selection pressure strongly suggests the occurrence of an active partition system involving the soj-like gene. Selective incompatibility between a given pSci plasmid and its derivatives was used to remove plasmids from the wild-type strain. As a result, a collection of S. citri GII3 mutants differing in their plasmid contents was produced. Experimental transmission of these mutants through injection to or ingestion by the leafhopper vector will provide new insights into the role of plasmid encoded determinants in the biology of S. citri. First data indicated that pSci6 traG is required for insect transmission of S. citri GII3. In contrast, pSci1-5, encoding adhesin-like proteins, are not essential for both transmission and acquisition. In the frame of this work, new genetic tools have been adapted for use in mollicutes. The tetracycline inducible promoter, Pxyl/tetO2, was used to control spiraline gene in S. citri and M. agalactiae. Also, an in vivo linearization system based on the expression of the I-SceI-endonuclease was used to remove pSci plasmids from S. citri.

La ciguatéra est une intoxication liée à l'ingestion de poissons de récif corallien devenus toxiques par l'accumulation d'une ou plusieurs neurotoxines d'origine dinoflagellaire. Cet ichtyosarcotoxisme représente une des plus fréquentes formes d'intoxication dans les régions tropicales et subtropicales et se manifeste par une cohorte de symptômes complexes chez l'homme. La première partie de cette étude a consisté à mettre en évidence l'action de la CTX-1B du Pacifique (P-CTX-1B) sur la surproduction d'oxyde nitrique (NO) via la modulation de son enzyme de synthèse, la NO synthétase inductible (iNOS), impliquant ainsi pour la première fois ce mécanisme pathogénique inflammatoire dans la ciguatéra. La deuxième partie concerne les travaux de l'évaluation de potentiel thérapeutique d'une trentaine d'extraits de plantes. En effet, la médecine occidentale reste peu efficace et symptomatique pour traiter durablement les patients souffrant de ciguatéra. La troisième partie décrit la sélection de trois de ces plantes et les études phytochimiques menées. Ces travaux ont conduit à l'identification de trois molécules : la quercitrine, l'acide rosmarinique et l'agnuside. Cette thèse a abouti au dépôt d'un brevet sur l'activité détoxifiante de l'acide rosmarinique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nous avons produit des CART-cells et des LT-mock ont été produits ex-vivo. L'efficacité de transduction est mesuré par l'expression CD3+/CD19+ (82% en moyenne, n=S), en cytométrie en flux. L'expression protéique de CAR a été vérifiée par western blot et en cytométrie en flux attestant de son expression membranaire. Nous avons testé la fonctionnalité de la cassette suicide iCaspase9/ AP1903 sur CART-cells après 48h de traitement à I' AP1903. Nous avons montré que plus de 90% des CART-cells entrent en apoptose (Marquage 7-AAD en cytométrie en flux). Nous avons ensuite réalisé des tests fonctionnels in-vitro des CART-cells contre des lignées LMC exprimant naturellement IL-lRAP ou contre des lignées transfectées pour exprimer la forme membranaire d'IL-lRAP. Après co­culture des CART-cells en présence des cellules cibles IL-lRAP+ nous avons montré qu'ils prolifèrent (test CFSE), qu'ils sécrètent de l'interféron y et des cytokines inflammatoires. Enfin, par marquage 7-AAD, nous avons démontré la cytotoxicité des CART-cells contre les cellules ILl-RAP+. Finalement, nous avons montré l'efficacité des CART-cells in vivo, dans un modèle de xénogreffe tumorales dans des souris immunodéficiences NSG greffées par la lignée K562-IL1RAP+ / Luciférase +. On constate une diminution de la masse tumorale 4 jours après injection des CART-cells, jusqu'à disparition totale. Cette preuve de concept laisse entrevoir des perspectives thérapeutiques alternatives dans le traitement de la LMC ou LAM, qui devront être optimiser dans des modèles murins (séquence et nombres d'injection, nombres de cellules, associations avec ITKS ou autres chimiothérapies) afin de conduire un essai clinique de phase I, pour démontrer la faisabilité et la sécurité de l'approche pour envisager une démonstration d'efficacité chez l'homme. La sécurisation par la cassette suicide permet d'envisager l'utilisation des CART-cells en situation autologue ou allogénique (Donor Lymphocytes infusion, DU) / Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder and is characterized by the presence of a Philadelphia chromosome (Phl) encoding the BCR-ABL fusion protein with constitutive tyrosine kinase activity. The treatment by Tyrosine Kinase lnhibitors (ITK) is not curative. The problem today is ta target leukemic stem cells (HSCs) to prevent relapse of patients after stopping treatment with TKI and permanently eradicate the disease. Studies have identified the interleukin-1 accessory protein receptor (IL-lRAP) as a potential target for killing CSL (BCR-ABL1 positive) in CML or in acute myeloid leukemia (AML). We therefore propose to develop a cell therapy approach targeting IL-lRAP, using T cells (LT) redirected by a CAR (Chimeric Antigen Receptor) in the treatment of CML and AML. We produced a specific anti-lL-1RAP murine monoclonal antibody (mAb) called # A3C3. We tested the specificity of the antibody # A3C3 in flow cytometry, in Western blot, by immunohistochemistry or confocal microcopy, on positive human cell lines IL-1RAP (KU812) or IL-1RAP negative (Raji). Moreover, by using this antibody, we have demonstrated by immunohistochemistry, on 20 different normal tissues that our antibody does not recognize or very few non-specific (off-target) targets. Finally, we demonstrated that this antibody is able to detect positive IL-1RAP CSLs in primary bone marrow or peripheral blood samples of LMC patients at diagnosis or after ITK treatment. By molecular biology, we have sequenced and identified rearrangements of the heavy (lgH) and light {lgL) chains coding region for hypervariable regions of# A3C3. The coding sequence for the "single chain variable fragment" (scFv), lin king the 2 lgH and lgl chains, was cloned into a 3rd generation lentiviral skeleton securised by a suicide gene, inducible caspase 9 (iCASP9). We produced CART-cells and LT-mock ex-vivo. The transduction efficiency is measured by CD3 + / CD19 + expression (82% on average, n = 5), in flow cytometry. The functionality of the suicide cassette iCaspase9/AP1903 on CART-cells after 48h treatment with AP1903 was tested. We have shown the death of more than 90% of CART-cells (7-AAD labeling in flow cytometry). We then performed in-vitro functional tests of CART-cells against LMC lines naturally expressing IL-1RAP or against transfected lines to express the membrane form of IL-1RAP. After co-culture of CART-cells in the presence of IL-1RAP + target cells, we have shown that they proliferate (CFSE test), that they secrete interferon y and inflammatory cytokines (intracellular labeling and Cytokines Bead Array assay). They are able to degranulate (CD107a & b labeling). Finally, by 7 AAD labeling, we demonstrated the cytotoxicity of CART-cells against IL1-RAP + cells. Finally, we showed the effectiveness of CART-cells in vivo, in a tumor xenograft model in NSG immunodeficiency mice engrafted by the K562-IL1RAP+/Luciferase+ line. There is a decrease in the tumor load 4 days after injection of CART-cells, until complete disappearance.This proof of concept suggests alternative therapeutic perspectives in the treatment of CML or AML, which should be optimized in murine models (sequence and injection numbers, cell numbers, associations with ITKS or other chemotherapies) in order to Phase I clinical trial, to demonstrate the feasibility and safety of the approach to consider a demonstration of efficacy in human. Securing by the suicide cassette makes it possible to consider the use of CART-cells in an autologous or allogeneic situation (Donor Lymphocytes infusion, DU)

La palourde japonaise, Ruditapes philippinarum, a été introduite en France en 1972 suite à une volonté de diversification de la production aquacole des bivalves. A la fin des années 1980, des épisodes de mortalité massive ont été observés dans les parcs vénéricoles du pays des Abers (Finistère, France). La mortalité massive des palourdes a été associée à la maladie de l’anneau brun (MAB), une vibriose dont l’agent étiologique est Vibrio tapetis. Le développement de la MAB en milieu naturel a été associé à la modulation de certains facteurs environnementaux tels que la température ou la présence de ressource trophique. Dans le cadre de ce travail et dans un premier temps, des infections expérimentales de palourdes avec différentes souches de V. tapetis ont été effectuées conjointement à une acclimatation des animaux à deux températures contrastées. L’augmentation de la température de 15 à 22 °C a été associée à de plus fortes activités enzymatiques de la superoxyde dismutase (SOD), impliquée dans le système antioxydant, et de la phénoloxydase (PO), impliquée dans le système immunitaire inné. L’augmentation de la température a également conduit à une diminution de la virulence de Vibrio tapetis. Ensemble, ces résultats permettent d’expliquer la baisse de la prévalence et de l’intensité de la MAB à 22 °C. Dans un second temps, des palourdes sexuellement matures nourries avec deux algues contrastées en termes de composition lipidique ont été infectées par V. tapetis. Si la qualité des microalgues n’a pas conduit à des différences de prévalence et d’intensité de la MAB, le statut de reproduction des animaux a eu une influence sur l’intensité de la maladie. Les réponses métaboliques de R. philippinarum exposée à V. tapetis n’ont pas été influencées par la qualité de la nourriture mais par le développement de la MAB. Ces réponses consistaient en une modulation de l’activité d’enzymes antioxydantes (SOD, catalase, glutathion peroxydase, glutathion réductase,glutathion-S-transférase) et d’enzymes reliées au système immunitaire inné (PO et oxyde nitrique synthase inductible) en fonction de la présence de signes cliniques de la MAB. Finalement, l’utilisation de ces indicateurs biochimiques pourrait permettre d’établir des critères de sélection d’individus résistants à la MAB. / The Manila clam, Ruditapes philippinarum, was introduced in France in 1972 following the willingness of bivalve aquaculture diversification. In the late 1980s, episodic mass mortality events were observed in ponds of the “Pays des Abers” region (Finistère, France). The massive mortality of clams was associated brown ring disease (BRD), a vibriosis which causative agent is Vibrio tapetis. BRD development in field has been associated with the modulation of environmental factors such as temperature or the presence of trophic resource. Firstly in the frame of the present work, experimental infections of clams with different strains of V. tapetis were performed together with animal acclimation at two contrasted temperatures. The increase of temperature from 15 to 22 ° C was associated with higher enzymatic activities of superoxide dismutase (SOD), involved in the antioxidant system, and the phenoloxidase (PO), involved in the innate immune system. Temperature increase also led to a decrease in virulence of V. tapetis. Together, these results might explain the decline in BRD prevalence and intensity observed at 22 ° C. Secondly, sexually mature clams fed with two microalgal diets contrasted in terms of lipid composition were infected with V. tapetis. Although microalgae quality did not lead to any difference in BRD prevalence and intensity, the reproductive status of clams influenced BRD intensity. Metabolic responses of R. philippinarum exposed to V. tapetis were not influenced by the food quality but mainly by BRD development. These responses consisted in a modulation of the activity of antioxidant enzymes (SOD, catalase, glutathione peroxidase, glutathione reductase, glutathione S-transferase) and enzymes related to innate immune system (PO and inducible nitric oxide synthase) according to the presence of BRD clinical signs. Finally, the use of these biochemical indicators could allow for new criteria for selection of BRD resistant clams.

Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) sont pluripotentes et ont donc le potentiel de se différencier en cellules des trois feuillets embryonnaires, ainsi qu'en cellules de la lignée germinale. Ces propriétés en font un modèle pour l'étude des mécanismes de prolifération et de différenciation. Le facteur de transcription Lmx1b est impliqué dans la maintenance du phénotype différencié des neurones dopaminergiques mésencéphaliques. Et il a aussi été montré comme un facteur clef dans la différenciation et la maintenance des neurones sérotoninergiques du rhombencéphale générés dans les noyaux du Raphé. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux capacités de Lmx1b d'influencer la différenciation des cellules ES de souris en neurones sérotoninergiques. La première stratégie adoptée a résulté en une expression ectopique stable de Lmx1b dans les cellules ES et leurs dérivés. Le niveau d'expression de Lmx1b a fortement influencé les capacités de différenciation neuronale des cellules. Puis, l'analyse de marqueurs de différenciation spécifiques a montré une augmentation de l'expression des marqueurs sérotoninergiques, au contraire des marqueurs dopaminergiques ou de neurones moteur. La seconde stratégie a consisté en une surexpression inductible de Lmx1b dans les précurseurs neuraux dérivés de cellules ES pour mimer l'expression physiologique de Lmx1b. Après induction, Lmx1b était bien exprimé dans les cellules durant toutes les étapes de différenciation neuronale. L'activation de l'expression de Lmx1b au stade des colonies neuroépithéliales a aussi résulté en une amélioration de la différenciation sérotoninergique. Les résultats de ce travail soulignent les capacités de Lmx1b à diriger la différenciation des précurseurs neuraux dérivés de cellules ES vers la voie sérotoninergique in vitro.

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