Orientador: Prof. Dr. Henrique Jorge Stahlke / Co-orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Ligocki Campos / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 18/05/2012 / Bibliografia: fls. 57-64 / Resumo / Resumo: Desde o ano 1900, as doenças cardiovasculares são a principal causa de óbitos na população geral. A insuficiência cardíaca é reconhecida como um grave problema de saúde pública. Em cinco anos, metade dos pacientes com insuficiência cardíaca morrem. O transplante cardíaco é o tratamento de eleição nos casos de insuficiência cardíaca em estágio final. O número de doadores é insuficiente e 20% dos pacientes em fila de espera morrem a cada ano. A principal causa de desenvolvimento de insuficiência cardíaca é o infarto do miocárdio. O mecanismo pelo qual ocorre a insuficiência cardíaca após o infarto chama-se remodelamento ventricular. Para que ocorra a reversão do remodelamento ventricular, busca-se obter regeneração dos cardiomiócitos e desenvolvimento de neovascularização nas áreas de infarto. As células-tronco podem ser capazes de reverter o remodelamento e restabelecer a capacidade contrátil do miocárdio. Os objetivos desta tese foram: avaliar a segurança e o efeito do transplante autólogo isolado de células-tronco adultas de medula óssea sobre a classe funcional e sobre a contratilidade segmentar do ventrículo esquerdo no tratamento de pacientes portadores de cardiomiopatia isquêmica crônica. Foram selecionados para o estudo seis pacientes adultos consecutivos portadores de cardiomiopatia isquêmica crônica sem indicação de cirurgia de revascularização do miocárdio ou tratamento intervencionista percutâneo. Foram implantadas células-tronco hematopoiéticas via toracotomia anterolateral. Avaliou-se a segurança do procedimento e a classe funcional segundo a NYHA e contratilidade segmentar do ventrículo esquerdo por ecocardiografia com seis meses de seguimento. Não houve evento adverso grave relacionado ao procedimento. Houve melhora da classe funcional em todos os pacientes (p<0,031). A avaliação da contratilidade segmentar demonstrou melhora global do VE (p<0,028) e dos segmentos comprometidos pelo infarto do miocárdio (p<0,001). O transplante epimiocárdico de células-tronco adultas autólogas da medula óssea por toracotomia pode ser considerado como um procedimento cirúrgico seguro e capaz de melhorar a classe funcional de insuficiência cardíaca e a contratilidade miocárdica de segmentos acometidos do ventrículo esquerdo, em pacientes portadores de cardiomiopatia isquêmica crônica. / Abstract: Since the year 1900, cardiovascular diseases are the leading cause of death in general population. Cardiac failure is known as a serious public health problem. In five years, half of patients with cardiac failure die. Cardiac transplantation is the elected treatment in patients with end-stage cardiac failure, but organs donors are not sufficient and 20% of patients die while on the waiting list every year. The main cause of cardiac failure development is the myocardial infarction. The mechanism that causes cardiac failure after myocardial infarction is called ventricular remodeling. To revert ventricular remodeling, cardiomyocyte regeneration and neovascularization of infarcted areas must occur. The stem cells might be able to revert remodeling and re-establish myocardium contractile capacity. The objectives of this thesis were: to evaluate the safety and the effect of the isolated autologous bone marrow cell transplantation in functional class and left ventricle wall motion for chronic ischemic cardiomyopathy. Six adult consecutive patients with chronic ischemic cardiomyopathy not elegible for CABG or percutaneous treatment were selected. Hematopoietic stem cells were implanted via anterolateral thoracotomy. It were evaluated safety, functional class by NYHA and left ventricle wall motion by echocardiography in a six months follow up. No major adverse effects were related. There was functional class improvement in all patients (p<0,031). The wall motion evaluation has shown a global left ventricle improvement (p<0,028) and an infarct affected segments wall motion improvement (p<0,001). The epimyocardical autologous adult bone marrow stem cell transplantation via left thoracotomy may be considered a safe surgical procedure and may be able to improve heart failure functional class and left ventricle wall motion in chronic ischemic cardiomyopathy.

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Cronicamente, está associada com maior prevalência de arritmias malignas e disfunção ventricular, pois a região não infartada sofre alterações genéticas, estruturais e bioquímicas que vão resultar em deterioração da capacidade funcional do coração e morte. Portanto, estratégias que atenuam a remodelação resultam em melhora do prognóstico pós-infarto. Nesse sentido, o papel do zinco tem sido estudado como um fator importante. No nosso protocolo, avaliamos os efeitos da suplementação de zinco nas alterações morfológicas e funcionais cardíacas após o infarto agudo do miocárdio em ratos, por meio do estudo de alguns dos principais mecanismos envolvidos no processo de remodelação cardíaca: hipertrofia e alterações da geometria ventricular, alterações funcionais, alterações ligadas ao colágeno, estresse oxidativo e inflamação. Nos nossos resultados, observamos que animais que receberam zinco (infartados e sham) tiveram diminuição da área sistólica e área diastólica do ventrículo esquerdo. Na avaliação da função sistólica, o zinco atenuou a diminuição da velocidade de encurtamento da parede posterior, induzida pelo infarto. Em variáveis funcionais obtidos por meio do ecocardiograma tissular, o infarto induziu disfunção diastólica (avaliado pela relação E/E’), com atenuação dessa alteração pelo zinco. No estudo do coração isolado, os animais infartados apresentaram menor pressão sistólica e menores valores de derivadas positiva e negativa de pressão, sem influência do zinco. Adicionalmente, o zinco induziu diminuição de IFN-γ, do TNF-α e da atividade da superóxido dismutase, associado com aumento da catalase, glutationa peroxidase, IL-10 e linfócitos totais. Não houve alterações da suplementação com zinco nas avaliações de linfócitos T reguladores no baço, atividade das metaloproteinases 2 e 9 e nos valores do Nrf-2. Assim, concluímos que o zinco atenuou variáveis associadas à remodelação cardíaca induzida pelo infarto em ratos, por modulação de alterações no estresse oxidativo e processo inflamatório. / The process of cardiac remodeling after myocardial infarction is associated with poor outcome. In the acute phase, remodeling promotes the formation of the aneurysm and predisposes to ventricular rupture. Chronically, it is associated with higher prevalence of malignant arrhythmias and ventricular dysfunction, because the non infarcted region undergoes genetic, structural and biochemical changes which will result in impairment of functional capacity of the heart and death. Therefore, strategies to attenuate remodeling result in improved prognosis after myocardial infarction. Thus, the role of zinc has been studied as an important factor. In our protocol, we assessed the effects of zinc supplementation in cardiac morphological and functional changes after acute myocardial infarction in rats, through the study of some of the main mechanisms involved in cardiac remodeling process: hypertrophy and changes in ventricular geometry, functional changes, collagen amount, oxidative stress and inflammation. In our results, we found that animals that received zinc (infarcted and sham) decreased the left ventricular systolic and diastolic area. In the assessment of systolic function, zinc attenuated the decrease in the posterior wall shortening velocity in infracted rats. In functional variables obtained by tissue echocardiography, infarction induced diastolic dysfunction (estimated by the E/ E') was attenuated by zinc. In the study of isolated heart, infarcted animals had lower systolic blood pressure and lower values of positive and negative derivative of pressure without influence of zinc. Additionally, zinc induced a decrease of IFN-γ, TNF-α and superoxide dismutase activity associated with increased catalase, glutathione peroxidase, IL-10 and total lymphocytes. There was no change with zinc supplementation in the evaluations of regulatory T lymphocytes in the spleen, activity of metalloproteinases 2 and 9 and Nrf-2 values. Thus, we conclude that zinc attenuated variables associated with infarction induced cardiac remodeling in rats, by modulation changes in oxidative stress and inflammation. / FAPESP: 2013/06862-4

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Fernanda Chiuso Minicucci / Resumo: O processo de remodelação cardíaca após o infarto do miocárdio está associado a pior prognóstico. Na fase aguda, a remodelação favorece a formação do aneurisma e predispõe o coração infartado à ruptura ventricular. Cronicamente, está associada com maior prevalência de arritmias malignas e disfunção ventricular, pois a região não infartada sofre alterações genéticas, estruturais e bioquímicas que vão resultar em deterioração da capacidade funcional do coração e morte. Portanto, estratégias que atenuam a remodelação resultam em melhora do prognóstico pós-infarto. Nesse sentido, o papel do zinco tem sido estudado como um fator importante. No nosso protocolo, avaliamos os efeitos da suplementação de zinco nas alterações morfológicas e funcionais cardíacas após o infarto agudo do miocárdio em ratos, por meio do estudo de alguns dos principais mecanismos envolvidos no processo de remodelação cardíaca: hipertrofia e alterações da geometria ventricular, alterações funcionais, alterações ligadas ao colágeno, estresse oxidativo e inflamação. Nos nossos resultados, observamos que animais que receberam zinco (infartados e sham) tiveram diminuição da área sistólica e área diastólica do ventrículo esquerdo. Na avaliação da função sistólica, o zinco atenuou a diminuição da velocidade de encurtamento da parede posterior, induzida pelo infarto. Em variáveis funcionais obtidos por meio do ecocardiograma tissular, o infarto induziu disfunção diastólica (avaliado pela relação E/E'), com atenuaçã... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Orientador: Sergio Alberto Rupp de Paiva / Resumo: A remodelação cardíaca tem papel importante na disfunção ventricular pósinfarto. Alguns mecanismos como estresse oxidativo, metabolismo energético e processo inflamatório modulam este processo. Neste contexto, há interesse em utilizar alimentos naturais, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, destacando-se o açaí (Euterpe oleracea Mart). Objetivo: Avaliar a influência da suplementação de açaí na ração sobre a remodelação cardíaca após o infarto do miocárdio (IM) em ratos. Métodos: Ratos Wistar machos, com peso entre 200-250g, foram submetidos ao infarto experimental ou à cirurgia simulada (Sham) e alocados em seis grupos após estudo ecocardiográfico, para verificar o tamanho do infarto: 1) grupo Sham alimentado com ração padrão (SA0, n=14); 2) grupo Sham alimentado com ração padrão suplementada com 2% de polpa de açaí pasteurizado (SA2, n=13); 3) grupo Sham alimentado com ração padrão suplementada com 5% de polpa de açaí pasteurizado (SA5, n=14); 4) grupo infartado alimentado com ração padrão (IA0, n=12); 5) grupo infartado, alimentado com ração padrão suplementada com 2% de polpa de açaí pasteurizado (IA2, n=12); 6) grupo infartado, alimentado com ração padrão suplementada com 5% de polpa de açaí pasteurizado (IA5, n=12). Os animais foram suplementados por três meses e foi observada a mortalidade. Após esse período, os animais foram submetidos à segunda avaliação ecocardiográfica e posteriormente à eutanásia e coleta de material biológico para realização das de... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Cardiac remodeling plays a key role in post-infarction ventricular dysfunction. Some mechanism, such as oxidative stress, energy metabolism and inflammation can modulate this process. In this context, there is great interest in natural foods, with antioxidant and anti-inflammatory properties, as açaí (Euterpe oleracea Mart). Objective: To analyze the influence of açaí supplementation in chow on cardiac remodeling after myocardial infarction (MI) in rats. Methods: Male Wistar rats with 200-250 g, were submitted to the experimental infarction or simulated surgery and divided into six groups: 1) Sham group fed standard chow and not subjected to the IM (SA0, n=14); 2) Sham group fed standard chow supplemented with 2% açaí pulp pasteurized and not subjected to IM (SA2, n=13); 3) Sham group fed standard chow supplemented with 5% açaí pulp pasteurized and not subjected to IM (SA5, n=14); 4) group submitted to MI and fed standard chow (IA0, n=12); 5) group submitted to MI and fed standard chow supplemented with 2% açaí pulp pasteurized (IA2, n=12); 6) group submitted to MI and fed standard chow supplemented with 5% açaí pulp pasteurized (IA5, n=12). The animals were supplemented for three months and observed mortality. After this period, the animals underwent echocardiography and subsequently euthanized and collecting biological material for other evaluations. The values were expressed as mean ± standard error. The comparisons were made by two-way ANOVA test with significance level o... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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Introdução: Sobreviventes ao infarto agudo do miocárdio enfrentam declínio progressivo na qualidade de vida, devido a alterações patológicas sistêmicas que levam à insuficiência cardíaca, intolerância ao exercício e limitação da realização de tarefas diárias. O treinamento físico é um método coadjuvante para melhorar a qualidade de vida destes pacientes, porém nem sempre pode ser utilizado com segurança, tornando necessário o desenvolvimento de outras alternativas que possam ser aplicadas nestes casos. O tratamento com T3 e/ouT4 foi recentemente demonstrado como uma alternativa viável para melhorar a função cardiovascular após o infarto. Contudo, ainda é necessário estabelecer uma dosagem e tempo de tratamento adequados, bem como verificar os seus efeitos em outros órgãos como o pulmão e a musculatura esquelética, além de validar este tratamento, o comparando com uma alternativa já utilizada. Objetivo: O presente estudo propôs comparar os efeitos benéficos da baixa dose dos hormônios tireoidianos e o treinamento físico sobre parâmetros de função cardíaca, vasculares, pulmonares e sobre a musculatura esquelética de ratos Wistar após o infarto do miocárdio induzido experimentalmente. Materiais e métodos: Para isso, utilizamos o modelo experimental de indução cirúrgica de infarto agudo do miocárdio em ratos Wistar machos. Os ratos foram divididos em 4 grupos (n=8/grupo): um grupo SHAM, submetido à simulação cirúrgica; e três grupos infarto, submetidos à cirurgia de indução de infarto. Dentre os grupos infarto, o primeiro, assim como o SHAM, não recebeu intervenção; o segundo foi submetido ao treinamento físico em esteira; e o terceiro recebeu hormônios T3 e T4 por gavagem. As duas intervenções foram iniciadas uma semana após o infarto, e ambas foram realizadas 5 vezes por semana (de segunda a sexta), durante 9 semanas. O treinamento físico foi realizado em esteira adaptada para ratos, e o protocolo consistiu em aumento gradual do tempo e intensidade de treinamento até atingir 60 minutos e 40% da velocidade do teste de esforço máximo (realizado na primeira e quarta semana após a cirurgia, e novamente ao final do protocolo). O tratamento com hormônios T3 e T4 foi administrado diariamente por gavagem (T3 a 1,2μg/100g/dia e T4 a 4,8μg/100g/dia). O peso corporal dos animais foi monitorado semanalmente. A avaliação ecocardiográfica, por outro lado, foi monitorada 48 horas e 10 semanas depois da cirurgia. Após a última ecocardiografia, foram analizados os seguintes parâmetros: 1. No ventrículo esquerdo: parâmetros de função e 12 contratilidade a partir da pressão intraventricular, morfometria, estresse oxidativo, expressão de proteínas de manejo do cálcio e marcadores de insuficiência cardíaca e análise histológica de fibrose; 2. No ventrículo direito: morfometria e estresse oxidativo; 3. Na artéria femoral: modulação autonômica central e vascular; 4. No pulmão: morfometria, estresse oxidativo, conteúdo de glicogênio e análise histológica para presença de macrófagos e infiltrado inflamatório; 5. No gastrocnêmio: morfometria, estresse oxidativo, conteúdo de glicogênio e análise histológica de hipertrofia. Resultados: Ambos treinamento físico e tratamento com hormônios T3 e T4 melhoraram a função sistólica do ventrículo esquerdo após o infarto. No entanto, o tratamento com hormônios da tireoide também reduziu a área de infarto e aumentou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, o que não ocorreu com o treinamento físico. Os hormônios T3 e T4 também induziram hipertrofia cardíaca mais intensa, aumento da relação força-frequência de estimulação e melhora das proteínas do manejo do cálcio no ventrículo esquerdo quando comparados ao treinamento físico. O treinamento físico foi mais eficaz na redução de fibrose do ventrículo esquerdo, embora o tratamento hormonal também tenha mostrado bom resultado. Nenhuma das intervenções causou aumento na frequência cardíaca ou alteração nos níveis plasmáticos de T3, T4 ou TSH, e ambas melhoraram marcadores de insuficiência cardíaca. Nenhuma das intervenções teve efeitos no ventrículo direito. Diferente do treinamento físico, o tratamento com hormônios T3 e T4 foi capaz de melhorar a modulação autonômica sobre a variabilidade da pressão arterial sistólica. Ambas as intervenções aumentaram a geração de peróxido pulmonar, concomitantemente à restauração no número de macrófagos e aumento do infiltrado inflamatório. Não houve alteração nos níveis de glicogênio, tanto no pulmão quanto no gastrocnêmio. Ambas as intervenções induziram hipertrofia no músculo gastrocnêmio, embora mais intensa com o tratamento hormonal. No entanto, os hormônios T3 e T4 promoveram aumento no nível de sulfidrilas no gastrocnêmio, o que não ocorreu com o treinamento físico. Conclusão: Ambas as intervenções promoveram benefícios similares à função cardíaca e pulmonar, e melhoraram a capacidade física dos animais infartados. O tratamento com hormônios T3 e T4 proporcionou benefícios adicionais de relaxamento vascular e hipertrofia mais intensa acompanhada de proteção antioxidante no músculo gastrocnêmio quando comparado ao treinamento físico. O tratamento combinado de baixa dose de T3 e T4 não causou efeitos adversos sobre preditores de insuficiência 13 cardíaca, como a alteração dos níveis de T3, T4 e TSH, e o aumento da frequência cardíaca. No entanto, o tratamento com T3 e T4 aumentou a lipoperoxidação e reduziu as defesas antioxidantes no ventrículo esquerdo, o que pode indicar que a dosagem, ou o tempo de tratamento utilizado neste estudo, ainda não é a escolha ideal. Embora sejam necessários mais estudos, o tratamento com baixa dose de hormônios tireoidianos pode vir a ser uma alternativa nos casos em que não há um método eficaz para melhorar a tolerância ao exercício, principalmente em casos de insuficiência cardíaca após o infarto.

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Para avaliar associação entre infarto do miocárdio e a presença no eletrocardiograma de extra-sístoles supraventriculares ou ventriculares com morfologia QR, foi realizado um estudo de caso-controle aninhado em um estudo transversal. No período de janeiro de 2000 a maio de 2004 foram realizados 6244 exames de cateterismo cardíaco na Unidade de Hemodinâmica do Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Deste grupo foram selecionados 35 pacientes com infarto do miocárdio (IM) e 11 sem IM, sendo que destes 46 pacientes 33 já apresentavam extra-sístoles espontaneamente e os outros 13 tiveram suas extra-sístoles obtidas em estimulação elétrica programada. Deste modo, nosso estudo constitui-se 35 casos de IM com extra-sistoles espontâneas ou provocadas e 11 controles sem IM. Com extra-sistolia (espontânea ou provocada). Os traçados eletrocardiográficos foram estudados, e observaram-se, quais os pacientes que apresentaram nas extra-sístoles morfologia tipo QR (QRS, QRs, Qrs) com duração maior ou igual a 0,04 segundos, considerando-se este sinal como positivo para IM. A utilização do eletrocardiograma em ritmo sinusal para o diagnóstico de IM em nosso estudo levou a uma estimativa de sensibilidade em torno de 86% e uma especificidade de 91%.Como conseqüência direta destes achados, temos que do ponto de vista do eletrocardiograma em ritmo sinusal havia 31 pacientes supostamente com IM e 15 livres do desfecho. Não obstante, dos 31 supostos pacientes com IM, 30 eram verdadeiros positivos e 1 falso negativo. Por outro lado, dos 15 pacientes supostamente sem IM, havia 5 falsos negativos e 10 verdadeiramente negativos. Tomando o grupo de pacientes supostamente livres de IM, como foco de ação corretiva para diagnóstico do ECG em ritmo sinusal, tem-se a necessidade de reverter uma taxa de falsos negativos de 14% Aplicando-se os critérios diagnósticos de IM no ECG obtido em extra-sístoles verifica-se que, apesar de ocorrer uma queda na especificidade, temos uma estimativa de sensibilidade em torno de 100%. Assim, a utilização combinada do ECG em extra-sístoles seguindo o ECG em ritmo sinusal promove a redução da taxa de falsos negativos de 14% para 0% enquanto que enquanto que a proporção de falsos positivos ficou em torno de 27%. Desta forma, a análise da morfologia das extra-sístoles supraventriculares e ventriculares podem ser de utilidade no diagnóstico de IM quando a morfologia dos batimentos sinusais é não diagnostica

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