L'inflammation du tissu adipeux, le stress oxydatif ou encore les modifications du microbiote intestinal semblent constituer des facteurs essentiels dans l'initiation, l'aggravation, voire même la "chronicisation" du syndrome métabolique et de l'insulinorésistance. La lectine Reg3a (également appelée HIP/PAP) est un composant de l'immunité innée qui déploie des activités anti-bactérienne, anti-oxydante et anti-inflammatoire. Dans ces conditions, Reg3a pourrait jouer un rôle clé en tant que modulateur du dialogue moléculaire entre le foie, le tissu adipeux et le tube digestif. Via son expression dans le foie de souris transgéniques, ou bien son administration par voie sous-cutanée, nous montrons que la protéine humaine Reg3a présente des effets bénéfiques sur le phénotype des animaux, en contribuant à leur capacité à mieux gérer les troubles du métabolisme d’origine à la fois glucidique et lipidique liés au vieillissement, à un régime alimentaire hyperlipidique ou une obésité et une insulinorésistance génétiquement acquises. Elle permet une diminution de la proportion de masse grasse et une meilleure régulation de la glycémie. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à déterminer mais pourraient d’une part impliquer le régulateur énergétique AMPK, d’autre part être en lien avec le phénomène de brunissement du tissu adipeux. / Inflammation of adipose tissue, oxidative stress or modifications of intestinal microbiota seem to stand among crucial factors contributing to the initiation, worsening or even "chronification" of metabolic syndrome and insulin resistance. The lectin Reg3a (also called HIP/PAP) is a component of innate immunity with antibacterial, antioxidant and anti-inflammatory activities. In these conditions, Reg3a could play a key role as a modulator of the molecular dialogue between the liver, the adipose tissue and the gut. Through its expression in the liver of transgenic mice or its subcutaneous administration, we show that the human protein Reg3a has a positive impact on animals’ phenotype and contribute to their capacity to better manage both glucose and lipid metabolic disorders related to ageing, a high fat diet or genetically acquired obesity and insulin resistance. Notably it leads to a decrease in the proportion of fat and allows a better control of glycaemia. The associated molecular mechanisms remain to be determined but they could involve the energy sensor AMPK and the phenomenon of adipose tissue browning.

Introduction : Le récepteur TLR3 (Toll-like receptor 3) détecte l'ARN double brin viral ou cellulaire; il est exprimé dans les hépatocytes humains dans lesquels son activation engendre une réponse proinflammatoire médiée par la production d’interféron de type I. Dans les cellules cancéreuses, TLR3 peut entraîner l’apoptose par sa capacité à activer la voie extrinsèque des caspases. Notre objectif était de caractériser l’expression et la fonctionnalité de TLR3 dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC). Matériels et Méthodes : Ce travail a été mené de manière translationnelle. In vitro : le rôle de TLR3 a été analysé dans un modèle de transformation d’hépatocytes primaires humains (PHH) par les oncogènes SV40LT-ST et H-RasG12 V. In vivo : l’impact de TLR3 a été étudié dans un modèle de souris exprimant l’oncogène SV40 avec un TLR3 sauvage (TLR3+/+) ou invalidé (TLR3-/-). Enfin une cohorte française de 126 patients opérés d’un CHC de toutes étiologies a été analysée afin d’évaluer la valeur pronostique en termes de récidive du niveau d’expression du récepteur en ARNm (q-rt-PCR) en protéine (Western Blot) dans le foie tumoral par rapport au foie non tumoral. Résultats: In vitro, la transformation cancéreuse de PHH in vitro par SV40LT-ST et H RasG12 V s’accompagne d’une baisse drastique du niveau d’expression de TLR3 en ARNm et en protéine. L'expression forcée de TLR3 avant transduction par SV40LT-ST est responsable de l'entrée en apoptose des cellules. In vivo, dans le modèle murin SV40, les foyers de transformation cancéreuse et de CHC sont significativement plus nombreux dans les souris SV40-TLR3-/- que dans les souris SV40-TLR3+/+ à 8, 10 et 12 semaines. De plus, dans les souris SV40-TLR3-/-, l’évaluation de l’apoptose montre une diminution significative au sein du parenchyme hépatique comparée aux souris SV40-TLR3+/+ sans impact sur la prolifération hépatique ni le recrutement des cellules immunitaires. Enfin dans une série de 126 patients résequés d'un CHC, la sous-expression de l’ARNm de TLR3 (déterminée par rapport à un panel de foies sains) était significativement associée à la récidive précoce post-résection en analyse univariée (HR=1.79 [1.04 - 3.06] p=0.03) et multivariée (HR=1.73 [1.01–2.97] p=0.04). L'impact pronostique de la sous-expression de TLR3 a été validé dans une large cohorte de 306 CHC réséqués issus du TCGA. Conclusion: la sous-expression de TLR3 est un mécanisme d’échappement à la mort cellulaire des hépatocytes par apoptose durant l'hépatocarcinogenèse. L’évaluation du niveau d’expression pourrait servir de biomarqueur puisque l’absence de TLR3 est associée au risque de récidive. A contrario, la présence de TLR3 constitue une cible thérapeutique / Introduction: The receptor TLR3 (Toll-like receptor 3) detects viral or cellular double-stranded RNA; it is expressed in human hepatocytes in which its activation generates a pro-inflammatory response mediated by the production of type I interferon. In cancer cells, TLR3 can cause apoptosis by its ability to activate the extrinsic pathway of caspases. Our goal was to characterize the expression and functionality of TLR3 in hepatocellular carcinoma (HCC). Materials and Methods: This work was conducted in a translational way. In vitro: the role of TLR3 was in a model of transformation of primary human hepatocytes (PHH) by the oncogene SV40LT-ST and H-RasG12V. In vivo: the impact of TLR3 was studied in a mouse model expressing the SV40 oncogene with wild-type TLR3 (TLR3 + / +) or invalidated (TLR3 - / - ). Finally, a French cohort of 126 patients operated on with a CHC of all etiologies was analyzed in order to evaluate the prognostic value in terms of recurrence of the receptor expression at mRNA (q-rt-PCR), protein (Western Blot) levels in the tumoral compared to the non-tumoral liver. Results: In vitro, PHH trasformation by SV40LT-ST and H-RasG12V is asociated with a drastic decrease of TLR3 expression at mRNA and protein levels. A forced expression of TLR3 before SV40LT-ST transduction is responsible for the apoptosis of the cells. In vivo, in the SV40 mouse model, CHC foci were significantly higher in SV40-TLR3- / - mice than in SV40-TLR3+ / + mice at 8, 10 and 12 weeks. In addition, in SV40-TLR3- / - mice, comparison of apoptosis showed a significant decrease in hepatic parenchyma compared to SV40-TLR3+ / + mice with no impact on hepatic proliferation or immune cell infiltration. Finally, in a cohort of 126 patients with resected HCC, the downregulation of TLR3 mRNA (compared to a panel of normal livers) was significantly associated with early post-resection recurrence in univariate analysis (HR = 1.79 [1.04 - 3.06] p = 0.03) and multivariate (HR = 1.73 [1.01-2.97] p = 0.04). The prognostic impact of TLR3 downrégulation was validated in a large cohort of 306 resected CHCs from the Cancer genome Atlas (TCGA). Conclusion: TLR3 downregulation is an escape mechanism to apoptosis during hepatocarcinogenesis. TLR3 expression could be used as a prognosis biomarker since the absence of TLR3 is associated with recurrence. On the other hand, the presence of TLR3 constitutes a therapeutic target

Le génome humain contient plus de huit cents gènes de récepteurs olfactifs et 25 gènes derécepteurs au goût amer, qui sont exprimés dans de nombreux tissus. Très peu de données existentsur leur présence au niveau des muqueuses nasosinusiennes humaines. Les récepteurs olfactifs ontprobablement des fonctions en dehors de l’olfaction. Il est donc nécessaire d’établir lesquels d’entreeux participent à l’olfaction en les recherchant au sein de la muqueuse olfactive. Par ailleurs, lesrécepteurs au goût amer participent potentiellement à d’autres processus physiologiquesindépendants de la gustation. Au niveau du nez et des sinus, ces récepteurs pourraient êtreimpliqués dans l’immunité innée nasale.La première partie de ce travail s’est intéressée à l’expression des gènes des récepteurs olfactifs dansla muqueuse olfactive humaine. Des prélèvements de muqueuse olfactive entière ont pu êtreréalisés lors de 26 autopsies, puis analysés par les techniques de RT-qPCR. Nous mettons en évidenceque 273 gènes sont exprimés en moyenne. Un groupe de 90 gènes est exprimé chez tous les sujets,un autre groupe de 140 gènes est exprimé chez plus de la moitié des sujets et enfin un derniergroupe de 125 gènes est exprimé chez moins de la moitié des sujets. Cette variabilitéinterindividuelle d’expression des gènes de récepteurs olfactifs pourrait donc intervenir dans lavariabilité des performances olfactives entre individus. Nous avons également réalisé une deuxièmesérie de six prélèvements dans le but de préciser si une différence d’expression existait entre lamuqueuse olfactive antérieure et postérieure. Nos résultats montrent une expression semblableentre ces deux parties.La deuxième partie de ce travail a été consacrée aux récepteurs au goût amer. Le premier objectifconsistait à déterminer parmi les gènes de cette famille de 25 récepteurs, lesquels étaient expriméset à quel niveau dans la sphère nasosinusienne. Nous avons eu recours à la même approche baséesur la RT-qPCR, pour identifier et quantifier les ARN messagers de ces récepteurs au sein de septrégions des muqueuses nasosinusiennes provenant de prélèvements obtenus lors de sept autopsies.Nos résultats montrent une expression similaire parmi les différentes régions étudiées.Enfin, partant de données de la littérature qui suggèrent un rôle du récepteur au goût amer T2R38dans l’immunité nasale innée, nous avons exploré in vitro la capacité de ce récepteur à reconnaîtredifférents métabolites bactériens. Nos résultats montrent 7 nouveaux agonistes, suggérant que lerécepteur T2R38 est capable de détecter des métabolites bactériens plus variés que ce qui étaitprécédemment connu. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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The biliary epithelium is organized as a single layer of biliary epithelial cells (BECs) lining the biliary tree. BECs have three major biological functions: protection, secretion and proliferation. These functions may all be controlled by bile salts, the main constituents of bile. We therefore determined if human gallbladder-derived BECs exhibited bile salt transport activities that affect their secretory functions. We could show that the apical bile acid sodium- dependent transporter (ASBT) is expressed and functional in primary cultures of human BECs. Once transported inside BECs, bile salts stimulate chloride and mucin secretion through intracellular pathways linked to calcium. In BECs, the secretion process is however mainly elicited by membrane receptors that signal through the intracellular second messenger cAMP. We could show in a subsequent study that bile salts potentiate cAMP-regulated secretion in BECs by stimulating adenylyl cyclase activity through PKC α and δ. One of the most potent bile secretagogues is the vasoactive intestinal peptide, which exerts its effects through the vasoactive intestinal peptide receptor-1 (VPAC1). We have shown that VPAC1 is expressed in all major cell types participating in bile formation in humans (i.e. hepatocytes, intrahepatic and gallbladder biliary epithelial cells). Moreover, VPAC1 displays a gradient of expression along the human biliary tree, the gallbladder showing the highest level of expression. Interestingly, we could show that bile salts regulate VPAC1 expression in BECs through the farnesoid X receptor (FXR), indicating that bile salts may also regulate BECs secretion through transcriptional control. The secretory activities of BECs may be seen as a protective mechanism avoiding excessive exposure to toxics, such as endotoxins. We have shown that bile salts may also exert protection by controlling the expression of the antimicrobial peptide cathelicidin. Bile salts induced cathelicidin expression through two distinct nuclear receptors, FXR and the vitamin D nuclear receptor (VDR). Taken together, our results indicate that bile salts control BECs biological functions through post-traductional and transcriptional control. The involvement of VDR in the control of BECs biology may be of particular interest because VDR hepatic expression is restricted to non-parenchymal liver cells, such as BECs or resident hepatic macrophages (i.e. Kupffer cells).

Depuis l'émergence récente de l'éco-­immunologie, une question majeure a été soulevée: pourquoi, malgré une évolution des systèmes immunitaires de plus en plus complexes, les hôtes sont encore sensibles aux infections? Plusieurs facteurs expliquent cette variation. Par exemple, produire une réponse immunitaire nécessite des ressources énergétiques, qui peuvent varier selon l'environnement. Une distribution hétérogène des ressources alimentaires causée notamment par l'intensification agricole pourrait avoir des conséquences sur les réponses immunitaires des populations sauvages. D'autre part, cette variation peut être due à des facteurs génétiques. Pendant mon doctorat, j'ai étudié les effets de l'intensification agricole sur une fonction du système immunitaire inné (en opposition à acquis) d'une population sauvage d'Hirondelle bicolore (Tachycineta bicolor), un passereau migrateur qui niche au Sud du Québec au Canada. J'ai aussi étudié les effets de la variation de gènes immunitaires sur la fonction immunitaire innée et les conséquences sur la reproduction de ce passereau. D’abord, j'ai déterminé l'effet de l'intensification agricole sur la capacité bactéricide du plasma contre E. coli chez les adultes d'Hirondelle bicolore. Contre toute attente, l'intensification agricole a eu un effet positif sur la capacité bactéricide contre E. coli. Cela pourrait suggérer une exposition plus forte à des souches de E. coli dans les milieux intensifs, où les individus développeraient une capacité bactéricide plus importante que les individus en milieux non-intensifs. Ensuite, je me suis aussi intéressée aux effets génétiques qui pourraient influencer la capacité bactéricide des individus. Pour cela, j'ai utilisé des gènes de β­-défensine qui codent pour des peptides impliqués dans plusieurs aspects du système immunitaire, dont les réponses immunitaires innées. Les résultats indiquent que certains gènes de β­-défensine influencent la capacité bactéricide des individus. Finalement, j'ai aussi montré une association positive entre la capacité bactéricide des adultes et la proportion d'oisillons ayant survécu jusqu’à l’envol, ce qui suggère l’absence de compromis énergétique entre cette fonction immunitaire innée et l'effort de reproduction. Mes recherches de doctorat soulèvent des questions sur l'importance de la capacité bactéricide et ce qu'elle reflète chez les populations sauvages de passereaux. Mes travaux représentent aussi une première tentative de liaison entre la variation des gènes de β-­défensine et une fonction immunitaire mais aussi avec des traits de succès reproducteurs, et ouvrent la voie à l’étude des effets des gènes de β­-défensine sur les traits liés à l’aptitude phénotypique chez des organismes sauvages.

La dynamique chromatinienne joue un rôle central dans les contrôles développementaux, la différenciation cellulaire ou les réponses des organismes à l’environnement. Chez les animaux, les protéines du groupe Polycomb sont impliquées dans l’établissement d’états chromatiniens silencieux. Chez les plantes, des données récentes suggèrent que la protéine LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN 1 (LHP1) participerait à un complexe de type Polycomb. Nous nous sommes intéressés aux complexes LHP1 en étudiant un de ses partenaires, LHP1 INTERACTING FACTOR 2 (LIF2). L’objectif de ce travail de thèse a été de poursuivre la caractérisation de LIF2. LIF2 se caractérise par la présence de domaines de liaison à l’ARN, suggérant la participation d’une composante ARN dans les complexes LHP1. Nous avons recherché des ARN ligands de LIF2 et étudié les interactions LIF2/ARN par différentes approches dont la technologie Biacore. En analysant le transcriptome du mutant lif2, nous avons remarqué un enrichissement pour des gènes impliqués dans la réponse aux stress biotiques et abiotiques. Nous avons étudié la fonction de LIF2 dans la réponse aux pathogènes et avons pu mettre en évidence que LIF2 joue un rôle dans l’immunité innée des plantes et est essentiel pour réguler négativement les réactions de défenses en l’absence de pathogènes. / Chromatin dynamics play a central role in developmental control, cell differentiation or responses of the organisms to environment. In animals, Polycomb group proteins are involved in the establishment of silent chromatin states. In plants, recent data suggest that LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN 1 (LHP1) participates to a Polycomb-like complex. We focused on LHP1 complexes by studying one of its partners, LHP1 INTERACTING FACTOR 2 (LIF2). The aim of this thesis was to pursue the characterization of LIF2. LIF2 is composed of RNA-binding domains, suggesting the participation of an RNA component in LHP1 complexes. We have searched for LIF2 RNA-ligands and studied LIF2/RNA interactions with different approaches including Biacore technology. By analyzing the transcriptome profile of lif2, we have noticed an enrichment for genes involved in responses to abiotic and biotic stresses stimuli. We investigated the LIF2 functions in response to pathogens infection and we have been able to highlight that LIF2 plays a role in plant innate immunity and is essential to negatively regulate defense responses in the absence of pathogens.

Pour comprendre les mécanismes de l'immunité innée, nous utilisons Caenorhabditis elegans comme un organism model host et coniospora Drechmeria comme un pathogène. D. coniospora adhère à la cuticule de C. elegans pour infecter son épiderme. Le ver répond par une régulation de gènes de défense multiples, y compris des gènes codant pour des peptides antimicrobiens (AMP) comme nlp-29. En utilisant des vers transgéniques portant des constructions rapporteurs fluorescents comme nlp-29p :: gfp, nous pouvons suivre l'expression des gènes in vivo AMP et de chercher des gènes nécessaires à l'induction de gènes AMP à travers les écrans génétiques. Le but de mon projet était de caractériser des mutants qui ont été identifiés dans un nouvel écran génétique saturée, où 57 nouveaux allèles Nipi qui manquent nlp-29 d'induction après l'infection ont été isolés. Adaptation d'une nouvelle cartographie combinée SNP et toute stratégie de séquençage du génome, nous avons pu isoler 15 allèles de gènes nouveaux Nipi déjà connus et 12 allèles de 6 «nouveaux» gènes. Notre travail a confirmé le rôle principal de la MAPK PKCδ/p38 dans la régulation de l'expression nlp-29 AMP après l'infection, ainsi que le facteur de transcription STA-2/STAT et le transporteur SNF-12/SLC6. Nous faire progresser nos connaissances en identifiant NIPI-4 comme un régulateur positif de l'expression des gènes nlp peptide antimicrobien après l'infection. NIPI-4 est un membre de la famille des kinases nématode spécifique et est prévu pour être un pseudokinase. Nous avons montré qu'il agit dans l'épiderme partie aval de la MAPK p38. / To understand the mechanisms of innate immunity, we use Caenorhabditis elegans as a model host and Drechmeria coniospora as a fungal pathogen. D. coniospora adheres to the cuticle of C. elegans to infect its epidermis. The worm responds by an up-regulation of multiple defence genes, including genes encoding anti-microbial peptides (AMP) like nlp-29. Using transgenic worms carrying fluorescent reporter constructs like nlp-29p::gfp, we can follow AMP gene expression in vivo and look for genes required for the induction of AMP genes through genetic screens. The aim of my project was to characterize mutants that have been identified in a new saturated genetic screen, where 57 new Nipi alleles that lack nlp-29 induction after infection were isolated. Adapting a new combined SNP mapping and whole genome sequencing strategy we were able to isolate 15 new alleles of previously known Nipi genes and 12 alleles of 6 “new” genes. Our work confirmed the primary role of the PKCδ/p38 MAPK in the regulation of nlp-29 AMP expression after infection, as well as the STA-2/STAT transcription factor and the SNF-12/SLC6 transporter. We further advance our knowledge by identifying NIPI-4 as a positive regulator of nlp antimicrobial peptide genes expression after infection. NIPI-4 is a member of a nematode-specific kinase family and is predicted to be a pseudokinase. We showed that it acts in the epidermis partially downstream of the p38 MAPK. It also controls the constitutive expression of antimicrobial peptide genes of the cnc family that are targets of TGFß regulation. Together these suggested that NIPI-4 acts with STA-2 and SNF-12 to regulate AMP gene expression in the epidermis.

On assiste actuellement à l'émergence et la ré-émergence mondiale d'arboviroses comme le chikungunya, la dengue ou la fièvre de la vallée du Rift. Ces maladies, responsables d'environ 30 000 décès par an, sont dues à des virus principalement transmis à l'homme par des moustiques vecteurs. En l'absence de vaccins efficaces et face aux limites de l'utilisation d'insecticides, nocifs pour les écosystèmes et entrainant des résistances chez les vecteurs, il est nécessaire de développer des moyens alternatifs de lutte. La découverte récente du potentiel antiviral de certaines bactéries symbiotiques du moustique, comme le genre Wolbachia, représente un outil de lutte biologique prometteur face aux arboviroses. Ce projet de thèse porte sur la relation tripartite moustique-bactéries endosymbiotiques-arbovirus, en prenant pour modèle le moustique-tigre, Aedes albopictus. Cette espèce originaire d'Asie envahit progressivement l'Europe. Elle transmet notamment le virus de la dengue et du chikungunya, et est naturellement infectée par Wolbachia. Les résultats obtenus ont permis d'observer un phénotype antiviral chez les moustiques infectés par Wolbachia, contrairement aux moustiques aposymbiotiques. L'utilisation d'une méthode de transcriptomique haut-débit (RNAseq) a permis de déterminer certains mécanismes cellulaires et moléculaires majeurs du moustique spécifiquement impliqués dans l'interaction avec les arbovirus, Wolbachia, et les deux partenaires simultanément. Le développement d'une lignée cellulaire d'Ae. albopictus stablement infectée par Wolbachia a permis de mettre en évidence le rôle central de l'autophagie dans l'interaction Wolbachia-arbovirus chez Ae. Albopictus / Arthropod-borne virus (arbovirus) are important cause of human diseases worldwide, leading to nearly 30.000 deaths every year. Many arboviruses like dengue virus (DENV), chikungunya virus (CHIKV) or Rift valley Fever virus (RVFV) are transmitted by mosquitoes, and global changes like climate warming or international trade increase vectors geographic range, thus facilitating the emergence of arbovirosis. Very few vaccines are currently available, and the use of insecticides remains the only way to prevent arbovirosis but cause adverse effects on ecosystems, and lead to resistance phenotypes in vector populations. Recent work showed that mosquito bacterial flora, especially bacteria from the genus Wolbachia, can modulate viral infection, a phenotype called microbial interference. These results provide a promising tool to limit transmission of arboviruses, but little is known about mosquito-Wolbachia-arbovirus interaction especially at the cellular level. We characterized for the first time this multipartite interaction in Aedes albopictus, an important mosquito vector of DENV and CHIKV, which is naturally infected by Wolbachia. Results showed an antiviral phenotype in Wolbachia-infected mosquitoes, compared to aposymbiotic insects. We used RNAseq to decipher the major mosquito pathways implemented during mono-infection by virus, bacteria or during bi-infection. Moreover, we developed an Ae. albopictus cell line stably infected by Wolbachia to go further in mechanical aspects, and showed that autophagy is a major pathway involved in Wolbachia-arbovirus interaction in Ae. albopictus

Les virus du Chikungunya (CHIKV) et de la dengue (DENV) sont deux virus émergents qui sévissent dans les régions tropicales et subtropicales du monde entier et qui sont transmis par les moustiques du genre Aedes. Ces dernières années, leur transmission a surtout progressé dans les zones urbaines et périurbaines touchant des millions d’individus et faisant de ces deux pathogènes des sujets majeurs de préoccupation pour la santé publique. Le Chikungunya et la Dengue sont des infections dites aiguës entrainant une mise en place rapide de la réponse immunitaire innée qui joue un rôle majeur dans le contrôle et l’évolution de la maladie. Les cellules Natural Killer (NK) représentent une population cellulaire clé de la réponse innée et jouent un rôle crucial dans les mécanismes de défense mis en place. A travers une étude ex vivo et in vitro, nous nous sommes intéressées à la caractérisation des cellules NK à travers (i) une étude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK chez des patients infectés en phase aiguë par le CHIKV, DENV-2 ou par les deux virus et (ii) à la caractérisation des interactions entre les cellules NK et les cellules cibles infectées par le virus. L’ensemble de ces données contribue à mieux identifier l’implication des cellules NK dans le contrôle des infections par le CHIKV et DENV-2 permettant ainsi de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des dérèglements de la réponse immunitaire. Au cours des dernières épidémies, plusieurs cas de patients coinfectés par les deux virus ont été répertoriés. De plus, l’expansion géographique des moustiques Aedes pourrait amener à une augmentation du nombre de cas de coinfections sans que les mécanismes sous jacents aux coinfections ne soient étudiés. Afin de pouvoir réponse à certaines questions concernant ce phénomène, nous avons mis en place un modèle expérimental de coinfection par CHIKV et DENV-2 chez le macaque Rhésus. / Chikungunya (CHIKV) and Dengue (DENV) virus are both re-emerging viruses transmitted by Aedes mosquitoes and responsible of widespread outbreaks in tropical and subtropical country. Recently, transmission of both viruses had emerged in urban and peri-urban area infecting millions of persons. Chikungunya and Dengue are both acute infections where innate immunity rapidly takes place and play a crucial role in the control and in the evolution of the disease. Natural Killer cells (NK) represent one of the major cellular population of innate immunity and play a crucial role in defense mechanism. By way of ex vivo and in vitro studies, we characterized NK cells by (i) a phenotypic and functional study of NK cells in CHIKV, DENV-2 infected patients or CHIKV/DENV-2 co-infected patients and (ii) characterization of NK cells interactions with infected target cells. During last outbreaks, several cases of co-infected patients were reported. Moreover, geographic spread of Aedes mosquitoes could increase number of coinfection cases without underlying mechanisms being explored. In order to respond to certain questions regarding coinfections, we realized a co-infected CHIKV and DENV-2 experimental model in Rhesus macaques.Together, these data will contribute to better identify NK cells implication in the control of CHIKV and DENV-2 infections allowing a better comprehension of mechanisms that causes immune system disorder.