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Caractérisation de la réactivité vasculaire et des actions hémodynamiques de l'insuline chez le rat spontanément hypertendu nourri avec une alimentation sucroséeMélançon, Sébastien 11 April 2018 (has links)
Plusieurs études cliniques effectuées chez l’homme ont démontré une association entre l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dysfonction endothéliale. Cette même association a aussi été démontrée dans plusieurs modèles animaux, dont le rat spontanément hypertendu (SHR), et le rat nourri avec un régime sucrosé. Par conséquent, nous avons voulu caractériser chez le SHR les effets de l’hypertension combinés à ceux d’une alimentation sucrosée, sur la sensibilité à l’insuline, les actions hémodynamiques et métaboliques de l’insuline, la fonction endothéliale et la réactivité vasculaire in vivo et in vitro comparativement à son contrôle normotendu, le rat Wistar-Kyoto (WKY). Nous avons observé dans les deux groupes SHR (ie avec régime standard et régime sucrosé), une altération de la réactivité vasculaire, ainsi qu’une variation de la réponse hémodynamique à l’insuline lors d’un clamp euglycémique/hyperinsulinémique. Nous avons aussi noté une réduction du transport du glucose et de l’expression de l’enzyme eNOS dans le muscle squelettique des groupes SHR. / Several clinical studies carried out in humans have demonstrated an association between hypertension, insulin resistance and endothelial dysfunction. The same association has also been shown in several animal models, including the spontaneously hypertensive rat (SHR), and the high sucrose-fed rat. Consequently, we undertook a series of experiments to characterize the effects of hypertension combined with those of a high sucrose diet on insulin sensitivity, insulin’s haemodynamic and metabolic actions, endothelial function and in vivo and in vitro vascular reactivity. Our results clearly indicate significant alterations in aortic vascular reactivity, as well as in insulin haemodynamic responses measured during a euglycemic/hyperinsulinemic clamp in the SHR rat. These effects were independent of diet. We also noted a decrease in skeletal muscle glucose transport activity and in eNOS protein expression.
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Impacts de l'intervention RASA (Ressources alimentaires et sanitaires aux Australes) sur les concentrations d'acides aminés et l'insulino-résistance chez des adolescents de la Polynésie FrançaisePana, Magnoudewa 24 April 2018 (has links)
Contexte : Les acides aminés à chaîne ramifiée (AAcr) et aromatiques (AAar) constituent des marqueurs métaboliques précoces de l’obésité et de l’insulino-résistance (IR). À ce jour, aucune étude n’a analysé les changements (Δ) métaboliques en lien avec des changements corporels spécifiques chez les adolescents, soit l’analyse concomitante de la masse grasse (MG) et la masse maigre (MM). Nous profitons d’une intervention ayant eu lieu en Polynésie française chez des adolescents pour combler ces évidences. Objectifs : Mesurer les changements dans les concentrations d’AAcr et d’AAar et des marqueurs cardiométaboliques (CMB) chez des adolescents polynésiens en fonction du statut pondéral, de l’IR et de changement de composition corporelle après une intervention de 5 mois. Méthodologie : 226 adolescents ont participé à RASA (Ressources Alimentaires et Santé aux Australes), une intervention d’une durée de 5 mois sur l’activité physique et l’alimentation. Quatre catégories de changement de composition corporelle ont été constituées en combinant la perte (-) ou le gain (+) du type de masse (MG+/MM-, MG+/MM+, MG-/MM-, MG-/MM+). À l’aide de l’analyse de covariance, nous avons analysé les changements d’AAcr, d’AAar selon le statut pondéral initial, les tertiles d’HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) et les catégories de changement de composition corporelle. Résultats : Au point de départ, les concentrations d’AAcr et d’AAar étaient positivement associées au statut pondéral et tertiles d’HOMA-IR2. Pour les quatre catégories de Δ corporels après 5 mois d’intervention, le ΔHOMA-IR2 (IC95%) était de 0,24 (0,05; 0,43) pour MG+/MM, 0,23 (0,06 ; 0,40) pour MG+/MM+, -0,41 (-0,78; -0,04) pour MG-/MM- et -0,40 (-0,63; -0,16) pour MG-/MM+. Le ΔAAcr n’était pas significatif pour MG+/MM- [-0,86 (-3,68; 1,97)], alors qu’il a diminué pour MG-/MM- [-4,95 (-9,04; -0,87)]. Le ΔAAar de -0,86 (-3,68; 1,97) n’était pas significatif pour MG+/MM-, alors qu’il a diminué significativement de -1,48 (-2,65; -0,31) pour MG+/MM+, de -2.51 (-4,40; -0,63) MG-/MM -, et de -3,38 (-4,50; -2,25) pour MG-/MM+. Conclusion : Une perte de MG entraine une diminution des marqueurs métaboliques et de l’HOMA-IR2. Un gain de MM accompagnant la perte de MG aurait un effet additif sur l’amélioration des marqueurs métaboliques. Nos résultats montrent la pertinence de la prise en compte des changements concomitants de la MG et MM dans les études examinant l’impact d’interventions contre l’obésité sur le métabolisme. / Background: Branched-chain amino acids (BCAA) and aromatic amino acids (AAA) are perceived as early metabolic markers of obesity and insulin resistance (IR). No study has examined the changes (Δ) in the early metabolic markers after to specific body composition changes in adolescents, i.e. concomitant analysis of fat mass (FM) and fat free mass (FFM). We assessed data of a school-based intervention carried out in French Polynesia to bring out those evidences. Objectives: To assess changes in BCAA, AAA and cardiometabolic (CMB) markers in French polynesian adolescents according to weight status and IR , and changes in FM and FFM after a 5-month intervention. Methods : 226 adolescents participated in a school-based intervention on diet and physical activity (RASA). Four categories of body composition changes were formed (FM+/FFM-, FM+/FFM+, FM- /FFM-, FM-/FFM+) for the concomitant analysis. Analysis of covariance was used to obtain mean Δ of BCAA, AAA and CMB markers concentrations according to weight status and HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) tertiles at baseline, and according to the categories of body composition changes. Results : At baseline, BCAA and AAA concentrations were positively associated with weight status and HOMA-IR2 tertiles. For categories of body composition changes after the 5-month intervention, ΔHOMA-IR2 (95% IC) was 0.24 (0.05; 0.43) for FM+/FFM-, 0.23 (0.06; 0.40) for FM+/FFM+, -0.41 (-0.78; -0.04) for FM-/FFM-, and -0.40 (-0.63; -0.16) for FM-/FFM+. ΔBCAA was not significant for FM+/ FFM- [-0.86 (-3.68; 1.97)], but descreased signicantly for FM-/ FFM- [-4.95 (-9.04; -0.87)]. ΔAAA of -0.86 (-3.68; 1.97) was not signicative for FM+/FFM-, but decreased significantly by -1.48 (-2.65; -0.31) for FM+/FFM +, -2.51 (-4.40; -0.63) for FM-/FFM-, and -3.38 (-4.50; -2.25) for FM-/FFM+. Conclusion: FM loss was associated with a reduced concentration of metabolic markers of obesity and HOMA-IR2. A FM loss concomitant to FFM gain has an additive effect on improvement of metabolic markers. Our findings indicate the relevance of taking into account changes in both FM and FFM when investigating metabolic changes induced by obesity interventions.
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Rôle de l'endoribonucléase latente (RNase L) dans l'immunité innée et l'inflammation chronique lors du développement de l'insulinorésistance / Role of latent endoribonuclease (RNase L) in innate immunity and chronic inflammation during insulin resistance developmentFabre, Odile 22 May 2013 (has links)
L'insulinorésistance, caractérisée par l'incapacité des organes impliqués dans le métabolisme énergétique (tissu adipeux, muscles squelettiques et foie) à répondre à l'insuline, tient une place centrale dans la physiopathologie des complications métaboliques de l'obésité. L'apparition d'une insulinorésistance chez un sujet obèse est plurifactorielle et les mécanismes moléculaires impliqués ne sont à ce jour pas complètement élucidés.L'expansion majoritairement hyperplasique du tissu adipeux conduit à une hypoxie et un stress des adipocytes, induisant un relargage accru de cytokines inflammatoires et d'acides gras libres (AGL). Les AGL se fixent eux-mêmes sur les récepteurs toll-like (TLRs) de l'immunité innée, dont l'activation aboutit également à la sécrétion de cytokines inflammatoires. Ces AGL et cytokines, véhiculés par la circulation systémique, contribuent, avec la coopération des macrophages infiltrant le tissu adipeux, au développement d'une inflammation chronique de bas grade. Ainsi, les perturbations de l'homéostasie énergétique, associées à une activation du système immunitaire sont à l'origine d'une atteinte globale de la sensibilité à l'insuline de l'organisme, particulièrement délétère au métabolisme musculaire.Cette étude porte sur le rôle d'un effecteur de l'immunité innée, l'endoribonucléase latente (RNase L), dont l'expression est régulée par les interférons de type I et l'activation, par un oligoadénylate, le 2-5A. La RNase L clive les ARNs cellulaires conduisant à l'inhibition spécifique de l'expression de certains gènes. Nous montrons par ce travail l'implication de la RNase L dans le contrôle de la différenciation cellulaire et la pathogenèse de l'insulinorésistance associée à l'obésité, via la régulation des voies de l'inflammation au niveau des tissus adipeux et musculaire. / Insulin resistance, which is characterized by the incapacity of organs involved in the energetic metabolism (adipose tissue, skeletal muscles and liver) to respond to insulin, has a central place in the pathophysiology of the metabolic complications associated to obesity. The onset of insulin resistance in obese subjects is multifactorial and the molecular mechanisms involved have not yet been completely elucidated.The mainly hyperplasic expansion of white adipose tissue leads to hypoxia and stress in adipocytes, inducing an increased release of inflammatory cytokines and free fatty acids (FFA). FFA bind and activate the toll-like receptors (TLR) of the innate immunity system, leading to the secretion of inflammatory cytokines. These FFA and cytokines, taken by the systemic circulation, contribute, with the cooperation of macrophages infiltrating the adipose tissue, to the development of a chronic low-grade inflammation. Thus, the disturbances of the energetic homeostasis, associated with an activation of the immune system cause a global impairment of insulin sensitivity of the body, with particularly deleterious effects on muscular metabolism.This study focuses on the role of an effector of innate immunity, the latent endoribonuclease (RNase L). RNase L expression is regulated by type I interferons and is activated by the 2-5A oligoadenylate. RNase L splits cellular RNA, thus leading to the specific inhibition of the expression of certain genes. In this study, we demonstrate the implication of RNase L in the control of cell differentiation and the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance, via the regulation of inflammatory pathways in the adipose and muscular tissues.
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No synthase neuronale pancréatique et musculaire dans la pathogénie des états prédiabétiques / Pancreatic and muscular neuronal NO synthases in the pathogenesis of prediabetic statesMezghenna, Karima 31 May 2010 (has links)
Le diabète de type 2, défini par une hyperglycémie chronique, résulte d'un déficit de la sécrétion d'insuline et d'une insulinorésistance. Durant le prédiabète qui précède la maladie, la cellule ß pancréatique est capable d'établir une hyperactivité sécrétoire compensatrice de l'insulinorésistance. Les NO synthases neuronales (nNOS) pancréatique et musculaire contrôlent respectivement la sécrétion d'insuline induite par le glucose dans la cellule ß et la force contractile, la captation et l'utilisation du glucose dans les myocytes. Dans le modèle génétique du rat obèse Zucker fa/fa mimant l'état prédiabétique associant un hyperinsulinisme et une insulinorésistance, nous avons retrouvé au niveau de la cellule ß une forte augmentation du complexe entre la nNOS et son inhibiteur endogène PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) au niveau des granules de sécrétion d'insuline. Ce complexe, grâce à une interaction accrue avec la myosine V, participe à l'hyperactivité sécrétoire de la cellule ß pancréatique. En effet, des molécules inhibant spécifiquement l'interaction nNOS-PIN permettent de rétablir, chez le rat fa/fa, une sécrétion d'insuline normale. Au niveau musculaire, nous avons observé, dans ce modèle animal, une diminution d'expression de la nNOS sans variation du taux d'ARNm, traduisant une protéolyse accrue de la protéine. L'inhibition de la dégradation protéasomale permet de restaurer l'expression et l'activité catalytique de la nNOS dans le muscle squelettique. Cette perte de fonctionnalité de l'enzyme participerait à l'installation de l'insulinorésistance. Ces travaux ont permis de valider la nNOS comme une cible potentielle pour la prévention du diabète de type 2. / Type 2 diabetes is a chronic disorder defined by chronic hyperglycemia resulting from a deficiency of insulin secretion and an insulin resistance in peripheral tissues and liver. A long lasting silent phase, called prediabetes, precedes the disease and in which pancreatic ß cell is able to improve insulin secretion to compensate for the insulin resistance. The pancreatic and muscular neuronal nitric oxide synthases (nNOS) control respectively glucose-induced insulin secretion in pancreatic ß cell and glucose uptake and utilization in myocytes. In the genetic model of obese Zucker fa/fa rat mimicking the prediabetic state characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance, we found a high increase in the amount of the complex between nNOS and its endogenous inhibitor PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) at the level of insulin secretory granules within the ß cell. This complex, through an increased interaction with myosin V, participates in the secretory hyperactivity of the pancreatic ß cell, observed in this model of prediabetes. Indeed, molecules that specifically inhibit nNOS-PIN interaction allow to restore a normal insulin secretion in fa/fa rat. In skeletal muscle of this model, we observed a decreased expression of nNOS protein with no change in mRNA levels, suggesting an increased proteolysis of the protein. Inhibition of proteasomal degradation restores the expression and the catalytic activity of nNOS in skeletal muscle. Thus, this loss of functionality of the enzyme could participate in the installation of insulin resistance. This work therefore validated nNOS as a potential target for the prevention of type 2 diabetes.
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Les effets combinés d'une protéine de poisson et d'un supplément d'acides gras N-3 d'origine marine sur le profil lipidique et l'inflammation chez des hommes et des femmes résistants à l'insulinePicard-Deland, Éliane 18 April 2018 (has links)
Ce mémoire présente les travaux de maîtrise vérifiant les effets de l'ajout d'un supplément de gélatine de poisson à un supplément d'AGPI n-3 sur l'apport énergétique et le poids corporel ainsi que sur le profil lipidique et les marqueurs inflammatoire et du risque cardiovasculaire chez des sujets résistants à l'insuline. Suivant un dispositif d'expérience en chassé-croisé, 16 sujets ont été soumis à deux périodes expérimentales de huit semaines (AGPI n-3 seul et AGPI n-3+ un supplément de gélatine de poisson). Les résultats de cette étude ont montré que l'administration d'un supplément de gélatine de poisson provoque une diminution de l'apport en glucides sans modification de l'apport énergétique total et du poids corporel chez les hommes et les femmes. Ce même supplément de gélatine de poisson potentialise également les effets réducteurs d'un supplément d'AGPI n-3 sur les TG plasmatiques chez les femmes, mais non chez les hommes, montrant que l'effet de la supplementation en gélatine est dépendant du sexe.
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Boissons sucrées en relation avec l'insulinorésistance chez les jeunes cris de la Baie JamesMailhac, Aurélie 20 April 2018 (has links)
Ce projet visait à évaluer l'association entre la consommation de boissons sucrées et l’insulinorésistance (IR) chez les jeunes cris (9-18 ans) provenant de sept communautés cries de la Baie James. Les apports en boissons sucrées ont été obtenus à l’aide d’un questionnaire de fréquence alimentaire. L’hyperinsulinémie (HI), définie par un niveau d’insuline à jeun ≥90 pmol/L, a été considérée comme un marqueur d’IR. La consommation de boissons sucrées a été associée à un risque plus élevé d’HI, notamment chez les non obèses. Comparativement à ceux qui en buvaient < 0,5 fois/j, les rapports de cote (RC) multivariés d’HI étaient de 2,38 (0,76–7,48) pour une consommation de 0,5–0,9 fois/j, de 4,48 (1,49–13,5) pour 1–1,9 fois/j, et de 7,69 (2,28–25,9) pour ≥2 fois/j (Ptendance =0,001) chez les non obèses. D'autres études longitudinales et cliniques s’avèreraient nécessaires pour confirmer ces résultats et établir des politiques de prévention du diabète. / This project evaluates the association between sugar-sweetened beverages (SSB) and insulin resistance (IR) among youth (9-18 years old) from seven Cree communities of Eastern James Bay. SSB intake was assessed with a food frequency questionnaire (FFQ). Hyperinsulinemia (HI), defined as fasting insulin ≥90 pmol/L, was used as a surrogate of IR. Intakes of SSB were associated with higher HI risk, especially among the non-obese. Compared to those drinking SSB < 0.5 times/day, multivariate odd ratios (OR) of HI were 2.38 (0.76–7.48) for those drinking 0.5–0.9 times/day, 4.48 (1.14–13.5) for those drinking 1–1.9 times/day, and 7.69 (2.28–25.9) for those drinking ≥2 times/day (Ptrend =0.001) among the non-obese. Further longitudinal and clinical studies are needed to confirm this finding and to establish more targeted diabetes prevention policies.
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Phénotype « obésité à profil cardiométabolique normal » et risque de pathologies chroniques dans les cohortes Whitehall II et GAZEL / Metabolically Healthy Obesity and Risk of Chronic Diseases in Whitehall II and GAZEL cohortsHinnouho, Guy-Marino 21 October 2014 (has links)
L’obésité est devenue un véritable problème de santé publique. Elle est fréquemment associée à plusieurs anomalies cardiométaboliques telles que l’hypertension artérielle, l’insulinorésistance et les dyslipidémies qui font le lit du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cependant la fréquence de ces anomalies varie considérablement parmi les sujets obèses faisant de cette maladie chronique une situation clinique très hétérogène. A ce titre un nouveau concept a émergé, impliquant une population de patients sans facteurs de risque apparents, appelé « obèse métaboliquement sain » ou « metabolically healthy obese » (MHO). Des efforts sont en cours pour comprendre les mécanismes sous-jacents à ce phénotype et ses conséquences à long terme. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier le lien entre le phénotype MHO et diverses pathologies chroniques connues pour être associées à l’obésité. Les données provenant des cohortes Whitehall II et GAZEL ont été utilisées pour examiner les associations entre le phénotype MHO et la mortalité, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la dépression. En comparaison aux sujets de poids normal métaboliquement sains, les individus MHO ont un risque accru de mortalité globale et cardiovasculaire, de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires mais pas de dépression. Comparés aux sujets obèses avec anomalies métaboliques, les individus MHO ont un risque similaire de mortalité et de maladies cardiovasculaires, mais un moindre risque de diabète de type 2 et dépression. Nos résultats suggèrent que l’obésité à profil cardiométabolique normal n’est pas une condition bénigne. Une meilleure compréhension de ce phénotype contribuera à améliorer la décision thérapeutique et aidera peut-être à identifier des cibles thérapeutiques nouvelles. / Obesity has become a major public health concern. It is frequently associated with several cardiometabolic abnormalities such as hypertension, insulin resistance and dyslipidemia leading to type 2 diabetes and cardiovascular disease. However, the frequency of these abnormalities varies widely among obese subjects, making this chronic condition a very heterogeneous clinical situation. As such a new concept has emerged, involving a population of patients without metabolic risk, called "metabolically healthy obese" (MHO). Intense interest surrounds the MHO phenotype with on-going efforts to understand the mechanisms underlying this phenotype and its long-term consequences. The main objective of this thesis was to study the relationship between the MHO phenotype and various chronic diseases known to be associated with obesity. Data from the Whitehall II and GAZEL cohorts were used to examine associations between this phenotype and mortality, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, and depression. Compared to metabolically healthy normal weight subjects, MHO individuals have an increased risk of overall and cardiovascular mortality, type 2 diabetes and cardiovascular diseases, but not depression. Compared to metabolically unhealthy obese subjects, MHO individuals have a similar risk of mortality and cardiovascular disease, but a lower risk of type 2 diabetes, and depression. Our results suggest that obesity with normal cardiometabolic profile is not a benign condition. A better understanding of this phenotype will enhance therapeutic decision making and possibly help to identify new therapeutic targets.
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Rôle du récepteur nucléaire d'activation et de prolifération des péroxysomes (PPAR-alpha) dans la modulation de l'inflammation et l'activation des cellules TAttakpa, Eugène Sèlidji 28 September 2010 (has links) (PDF)
Notre étude a montré l'implication de la déficience de PPARα dans la modulation de latranscription des gènes de l'insuline et de l'inflammation des adipocytes chez les sourisadultes C57BL/6J (WT) et PPARα-null. A jeun, les souris PPARα-null sont hypoglycémiquespar rapport aux animaux témoins WT. La concentration en insuline et l'expression de sesARNm pancréatiques, par rapport aux animaux témoins, sont diminuées chez les sourisPPARα-null, suggérant que la suppression du gène de PPARα contribuait à la faibletranscription de ces gènes. De plus, la suppression du gène de PPARα aboutit à la diminutiondes facteurs de transcription des gènes de l'insuline comme Pdx-1, Nkx6.1 et MafA. En outre,la capacité pancréatique fonctionnelle est aussi détériorée par la suppression du gène dePPARα puisque le pancréas des souris PPARα-null exprime de faibles taux de Glut2 et deglucokinase. Les souris PPARα-null expriment des taux élevés d'adiponectine et de leptinecomparées aux souris témoins. Dans les tissus adipeux, les souris PPARα-null présentent uneaugmentation de l'expression de CD14 et CD68 généralement exprimés par les macrophages.La suppression du gène de PPARα diminue, au niveau des adipocytes, l'expression de MCP-1, TNFα, IL-1β, IL-6 et RANTES, alors que l'expression de TLR-2 et de TLR-4 (récepteurspro-inflammatoires) était élevée dans les tissus adipeux. Ces résultats suggèrent qu'encondition normale, la déficience en PPARα, chez les souris est impliquée dans la modulationde la transcription des gènes de l'insuline et le statut inflammatoire du tissu adipeux.En outre, l'invalidation du gène de PPARα dans les cellules T a abouti àl'augmentation de T-bet et la diminution de GATA-3 tant aux niveaux de la protéine que del'ARNm. Comme prévu, l'acide Docosahexaénoïque (DHA) a exercé non seulement un effetinhibiteur sur la prolifération des cellules T, mais aussi a diminué la sécrétion d'IFN-γ etstimulé la sécrétion de l'IL-4 dans les deux types cellulaires. Le DHA a aussi diminué T-bet etaugmenté GATA-3 tant au niveau de la transcription qu'au niveau de la protéine. Quoique lescellules T des souris PPARα-null ont exprimé un plus fort niveau de phosphorylation de p38MAP kinase que les cellules T de WT, le DHA a diminué la phosphorylation des MAPkinases (p38 et ERK1/2) dans tous les deux les types cellulaires. Les inhibiteurspharmacologiques des MAP kinases ont aussi diminué T-bet et augmenté GATA-3 dans lescellules T. Ces résultats démontrent que le DHA, via son action sur les MAP kinases, modulel'expression des facteurs de transcription. Ces résultats expliquent aussi le mécanisme d'actionde cet acide gras sur la différenciation des cellules T dans la maladie et la santé
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Les lymphocytes MAIT induisent l'inflammation, la dysbiose et le diabète de type 2 au cours de l'obésité / Mucosal Associated Invariant T (MAIT) cells induce inflammation, gut dysbiosis, and type 2 diabetes during obesityKiaf, Badr 29 September 2017 (has links)
Le surpoids et l’obésité touchent plus de 1,9 milliard d’adultes à travers le monde et pourraient atteindre 3,3 milliards de personnes dans une dizaine d’année. L’obésité est associée à une inflammation tissulaire et systémique chronique de bas grade, qui contribuent à l’apparition de la résistance à l’insuline. Récemment, notre laboratoire a mis en évidence des anomalies d’une nouvelle population de lymphocytes T innés, les cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) chez des patients obèses et/ou ayant un diabète de type 2 (T2D). Les cellules MAIT sont des lymphocytes T non conventionnels, qui expriment un récepteur des cellules T (TCR) avec une chaîne alpha invariante. Leur TCR reconnait la molécule d’histocompatibilité de classe 1 non classique MR1, présentant des métabolites dérivés de la voie de biosynthèse des vitamines B, notamment les vitamines B2 et B9. Dans cette étude, nous utilisons les modèles murins pour analyser le rôle des cellules MAIT dans le developpement du T2D. Au cours de l’obésité induite par un régime riche en graisse, les cellules MAIT du tissu adipeux viscéral (TA) et de l’iléon sont activées de façon précoce et anormale et produisent plus de cytokines pro-inflammatoires (i.e. IL-17, TNFa et l’IFN?). De plus, l’augmentation de la fréquence tissulaire des MAIT chez des souris Va19 transgéniques conduit à l’apparition de la résistance à l’insuline et à une intolérance au glucose, au cours de l’obésité. A l’inverse, les souris obèses déficientes en MAIT, MR1-/-, sont protégées contre ces anomalies métaboliques. Une fréquence élevée de MAIT est associée au changement de macrophages M2 (anti-inflammatoires) en M1 (inflammatoires) et à une infiltration des cellules NK et des LTaß-CD8 au niveau du TA. Par ailleurs, les MAIT contrôlent la fréquence des Treg, ILC2 et ILC3 dans l’iléon et des Treg, ILC2 et éosinophiles dans le tissu adipeux. La modification de la fréquence des ILC2 et ILC3 est associée à la production intestinale d’IL-33 et d’IL-25. De plus, nous montrons que le rôle délétère des MAIT dans le développement du T2D est associé à une dysbiose intestinale. Finalement, des expériences de transfert de flores intestinales montrent que cette dysbiose intestinale est en partie responsable des anomalies immunitaires et métaboliques. / Obesity and type 2 diabetes are associated with low-grade chronic inflammation. Immune cells are recruited and activated in several tissues, including adipose tissue, thereby contributing to insulin-resistance and diabetes. Recent studies described gut microbiota dysbiosis as a consequence as well as a driver of obesity and type 2 diabetes. Mucosaassociated invariant T cells (MAIT) are innate-like T cells expressing a semi-invariant T-cell receptor restricted by the non-classical MHC class I molecule MR1 presenting bacterial ligands. In obese/T2D patients MAIT cells in blood and adipose tissue exhibit a pro-inflammatory profile. In the present study, we show that during high fat diet-induced obesity MAIT cells produce inflammatory cytokines in adipose tissue and the ileum and induce inflammation in these tissues by modifying other immune cell populations (i.e. macrophages, CD8 Taß cells, NK cells, LTreg, eosinophils and ILC2 in the adipose tissue and ILC2, ILC3 and LTreg in the ileum). These changes impair the function of both tissues leading to insulin resistance, glucose intolerance, impaired lipid metabolism and increased gut permeability. MAIT cells also impact gut microbiota dysbiosis during obesity and microbiota transfer experiments highlight a bidirectional crosstalk between MAIT cells and the gut microbiota leading to inflammation and gut leakage. Altogether these results reveal the major role of MAIT cells in promoting the development of type 2 diabetes during obesity.
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Adiposopathie : classification et relations avec la résistance à l'insuline et le risque cardiométabolique dans l'étude des familles de QuébecChabot, Nicolas 27 January 2024 (has links)
L'obésité est une pandémie dont les nombreuses complications qu'on lui associe étroitement deviennent un lourd fardeau pour la santé cardiométabolique. Toutefois, au-delà de l'expansion adipeuse, l'étude du comportement sécrétoire du tissu adipeux (TA) pourrait jouer un rôle sous-estimé derrière ces complications, particulièrement en ce qui concerne la résistance à l'insuline (RI). Dans le cadre de ce mémoire, nous nous sommes intéressés à l'impact d'une possible dysfonction sécrétoire du TA, l'adiposopathie, sur de nombreux facteurs sanguins du risque cardiométabolique. Dans le but d'étayer de récentes observations suggérant une relation entre l'adiposopathie mesurée par le rapport entre deux adipokines, l'adiponectine et la leptine (rapport plasmatique A/L), et plusieurs marqueurs métaboliques, notre groupe a utilisé, pour le premier manuscrit, les données de l'étude des familles de Québec (QFS) afin d'évaluer les associations entre l'adiposopathie, la RI et le risque cardiométabolique. Bien que notre travail corrobore la présence d'associations avec un risque cardiométabolique détérioré, l'aspect novateur réside dans le fait que l'adiposopathie contribue également et significativement à la RI, indépendamment de la distribution du TA chez les hommes et les femmes. Les différences sexuelles observées dans la fonction sécrétoire du TA ont amené à un second manuscrit, cette fois-ci rédigé dans l'optique de proposer des valeurs seuils du rapport A/L à partir desquelles on discriminerait les hommes et les femmes au risque cardiométabolique le plus élevé. Nous avons proposé une stratification des valeurs seuils en trois paliers, correspondant à un risque cardiométabolique faible, modéré et élevé, dont les valeurs chez les hommes ont été doublées en comparaison à celles des femmes. L'échantillon pour ce type d'études pouvant être considéré relativement faible, d'autres études à plus grande échelle devront être conduites afin de confirmer/infirmer cette proposition. / Obesity is now a pandemic, and its numerous complications are a heavy burden on cardiometabolic health. However, beyond fat expansion, adipose tissue (AT) secretory behaviour could play an underestimated key role behind the development of these complications, especially insulin resistance (IR). In this thesis, we were interested in the impact of possible AT secretory dysfunction, a form of adiposopathy, on several plasma cardiometabolic risk factors. In order to support previous observations reporting associations between adiposopathy, measured by the ratio between two adipokines, adiponectin and leptin(plasma A/L ratio), and several metabolic problems, our research group used the Quebec Family Study (QFS) database to evaluate the relationships between adiposopathy, IR and cardiometabolic risk. Although our work corroborates the relationships reported between adiposopathy and deteriorated cardiometabolic risk, we found that adiposopathy was additionally significantly contributing to IR independently of AT distribution in men and women. Sexual differences in AT secretory profile led to a second study, in which we proposed threshold values of the A/L ratio from which we could discriminate men and women at higher cardiometabolic risk. We proposed a stratification of the threshold values in three distinct levels corresponding to a low, moderate and high cardiometabolic risk, whose values for men were doubles compared to those for women. As the sample used for this type of study could be considered quite small, more larger scale studies are needed to confirm/refute this proposition.
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