El documento digital no refiere asesor / Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Identifica cuáles son los factores de riesgo asociados al ACV isquémico en adultos jóvenes en el Centro Médico Naval en el periodo comprendido de junio del 2008 a mayo del 2011. Es un estudio observacional, transversal de casos y controles. Se revisaron 30 pacientes jóvenes que presentaron desorden cerebrovascular isquémico (casos) y 30 historias clínicas de pacientes que no presentaron desorden cerebrovascular isquémico (controles), en el Servicio de Neurología del Centro Médico Naval en el periodo que correspondió al estudio. El 53.3% fueron mujeres y el 46.7% fueron varones. En cuanto a las medias de las edades según sexo encontramos que la media de la edad de los varones fue de 38.1+/-8.7 años, y de las mujeres fue de 46.1+/-4.3 años. La media de la edad de los casos fue de 42.2+/-8.2 años y de los controles de 42.7+/-7.4 años. Encontramos una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes militares (53.3%); en el lado derecho (80%). El 46.7% tuvieron el antecedente de hipertensión arterial. El 30% tuvieron el antecedente de diabetes mellitus tipo II. El 33.3% tuvieron el antecedente de dislipidemia. El 20% tuvieron el antecedente de consumo de tabaco. El 20% tuvieron el antecedente de migraña. El 20% tuvieron el antecedente de consumo de alcohol. El 13.7% tuvieron el antecedente de uso de anticonceptivos orales. El 6.7% tuvieron el antecedente de enfermedad cardiaca. El 13.3% de los pacientes tuvieron el antecedente de EVC previa. El 33.3% eran de obesidad. La medicación habitual fue el consumo de 2 o más medicamentos (40%). El territorio comprometido con mayor frecuencia fue el territorio de la circulación anterior (80%). La etiología identificada con mayor frecuencia fue la vasculoesclerótica (80%). Se concluye que los factores de riesgo asociados al ACV isquémico en adultos jóvenes en el Centro Médico Naval en el periodo comprendido de junio del 2008 a mayo del 2011 fueron el sexo masculino, antecedente de hipertensión arterial, uso de anticonceptivos orales, y EVC previa (P<0.05). / Trabajo académico

TonEBP, la proteína que se une al elemento regulatorio que responde a tonicidad “TonE” es el único factor transcripcional conocido de eucariontes que responde a cambios de la osmolaridad extracelular. Este factor transcripcional pertenece a la familia Rel, al igual que NFAT1-5 y NFκB. TonEBP también se conoce como NFAT5 y se ha asociado al mecanismo de adaptación celular a condiciones de hiperosmolaridad, regulando la expresión de genes que codifican para aldosa reductasa y para los transportadores de taurina, mio-inositol y betaina. Todas estas proteínas regulan los niveles de osmolitos intracelulares compatibles asociados al control del volumen celular. El corazón es un órgano que normalmente no está sujeto a cambios osmóticos excepto durante isquemia-reperfusión, coma diabético y shock séptico. La capacidad de regular el volumen celular se ha vinculado a la sobrevida celular en condiciones de estrés hiperosmótico. Por lo tanto, la capacidad de las células cardíacas de regular el volumen celular, podría ser un factor de sobrevida en patologías como el infarto al miocardio. En nuestro Laboratorio, se describió previamente que TonEBP está presente en los cardiomiocitos y que responde al estrés hiperosmótico. Además, se demostró que el estrés hiperosmótico induce la masa y la actividad de aldosa reductasa con acumulación intracelular de sorbitol, y que la muerte inducida por estrés hiperosmótico es mediada por esta enzima. La activación de TonEBP induce un aumento de los niveles y actividad de aldosa reductasa que mediaría la muerte de los cardiomiocitos inducida por estrés hiperosmótico. Sin embargo, ratones knock out para TonEBP muestran una severa atrofia de su médula renal, incremento de la sensibilidad de sus timocitos al estrés hiperosmótico e incremento de la fragmentación del DNA en células de la fibra del lente, indicando que TonEBP tendría un efecto protector frente al daño inducido por estrés hiperosmótico. Por lo tanto, de estos resultados se deduce que existiría una contradicción entre los datos descritos en la literatura y nuestros hallazgos sobre el papel de TonEBP en la sobrevida celular. La hipótesis de la presente tesis es “TonEBP media la adaptación del cardiomiocito a la hiperosmolaridad generada por isquemia cardiaca”. Los objetivos específicos son: • Caracterizar el mecanismo de muerte inducida por estrés osmótico. • Determinar si el factor de transcripción TonEBP se activa bajo condiciones de isquemia cardiaca in vivo e in vitro. • Determinar el efecto directo de TonEBP en la viabilidad del cardiomiocito. • Evaluar si TonEBP protege a los cardiomiocitos de la muerte inducida por hiperosmolaridad Como modelo experimental se utilizaron cultivos primarios de cardiomiocitos de ratas neonatas expuestos a estrés hiperosmótico en presencia y en ausencia de la sobreexpresión adenoviral de TonEBP tipo silvestre (wtTonEBP) o TonEBP dominante negativo (dnTonEBP). Además se utilizaron modelos experimentales de infarto al miocardio por ligación de la arteria coronaria descendente anterior y de sobreexpresión in vivo de wtTonEBP y dnTonEBP por transducción intracardíaca de adenovirus. El estrés hiperosmótico indujo muerte de los cardiomiocitos por un mecanismo que involucra aumento entrada de Ca2+ a través de un canal de Ca2+ tipo L, aumento de los niveles citoplasmáticos y mitocondriales de Ca2+, depolarización de la mitocondria y reducción de los niveles intracelulares de ATP. Además se detectó liberación de citocromo c pero no del factor inductor de apoptosis (AIF), desde la mitocondria, con activación secuencial de procaspasa 9 y procaspasa 3. Sin embargo, se determinó que la muerte de los cardiomiocitos inducida por sorbitol 600 mOsm correspondía a una apoptosis independiente de caspasas, ya que el pretratamiento con el inhibidor general de caspasas Z VAD fmk, no previno la muerte inducida por estrés hiperosmótico. En un modelo de infarto al miocardio se detectó un aumento de los niveles proteicos de TonEBP en el sitio vecino al infarto a los 2 días post cirugía. Este mismo aumento se detectó en cultivos in vitro de cardiomiocitos sometidos a 30 o 60 min de isquemia simulada seguida de 4 u 8 h de reperfusión. Estos resultados sugieren que la isquemia induce a TonEBP. Debido a que no existen inhibidores y/o activadores farmacológicos para TonEBP se construyeron adenovirus que sobrexpresaban wtTonEBP (Ad wtTonEBP) y dnTonEBP (Ad dnTonEBP). Determinando los niveles proteicos de aldosa reductasa, un blanco transcripcional de TonEBP, se demostró que ambos adenovirus eran funcionales en cardiomiocitos. Estos experimentos demostraron que la sobreexpresión de wtTonEBP aumentó los niveles proteicos de â-actina en forma dependiente de la dosis viral mientras que disminuyó los niveles de la cadena pesada de la β-miosina (β-MHC). La sobreexpresión del dnTonEBP tuvo un efecto contrario al wtTonEBP en los niveles proteicos de β-actina y β-MHC. El aumento de los niveles proteicos de βctina inducida por la sobreexpresión de wtTonEBP se acompañó de una reorganización del citoesqueleto de actina, visualizada por inmunocitoquímica usando faloidina-rodamina. La sobreexpresión de wtTonEBP, pero no de dnTonEBP, indujo muerte de los cardiomiocitos, principalmente por necrosis. Los niveles de necrosis dependieron del nivel de sobreexpresión de wtTonEBP y del tiempo de transducción adenoviral. La transducción adenoviral por inoculación intracardíaca de Ad wtTonEBP y Ad dnTonEBP mostró que Ad dnTonEBP indujo mortalidad en 3 de los 8 animales transducidos, efecto que no se detectó en ratas transducidas con Ad wtTonEBP y Ad LacZ (control). Este resultado sugiere que TonEBP cumpliría alguna función importante en el corazón. Utilizando una multiplicidad de infección de 1000, dosis viral que no inducía muerte celular, se mostró que la sobreexpresión de tanto de wtTonEBP como del dnTonEBP no protegieron a los cardiomiocitos de la muerte inducida por estrés hiperosmótico. La sobreexpresión de ambas proteínas tampoco indujo un cambio en el mecanismo de muerte, apoptosis o necrosis, inducida por estrés hiperosmótico. Se determinó que la muerte inducida por sobreexpresión de wtTonEBP no dependía de la sobreactivación de aldosa reductasa, ya que un inhibidor específico de aldosa reductasa, zopolrestat, no atenuó la muerte inducida por Ad wtTonEBP. Esta muerte tampoco se asemejó al colapso metabólico detectado al someter a los cardiomiocitos a sorbitol 600 mOsm, ya que no se observó disminución de los niveles intracelulares de ATP. Finalmente, los datos obtenidos en esta tesis permiten concluir que el infarto o la isquemia/reperfusión in vitro induce a TonEBP, pero la sobreexpresión de este factor transcripción no está asociada con la protección de los cardiomiocitos al estrés hiperosmótico, sino más bien es un inductor de muerte celular por necrosis.

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O cérebro é altamente dependente de um fluxo sanguíneo contínuo para suprimento de oxigênio e glicose, e por esta razão, eventos isquêmicos resultam em grande degeneração celular. O resveratrol é um antioxidante natural encontrado nas uvas e no vinho tinto que possui efeitos antitumoral e antiinflamatório, bem como propriedades cardioprotetoras. Neste trabalho, nós avaliamos o efeito neuroprotetor do resveratrol em um modelo in vitro de isquemia cerebral. Além disso, nós investigamos se este efeito estava correlacionado com as vias de sinalização da fosfoinositol3-quinase (PI3-k) e da proteína quinase ativada por mitógenos (mitogen-activated protein kinase-MAPK), ambas envolvidas na regulação da proliferação e sobrevivência celular. Para isto, nós usamos cultura organotípica de hipocampo exposta à privação de oxigênio e glicose (POG) como modelo de isquemia cerebral. A morte celular foi quantificada pela medida da incorporação de iodeto de propídeo (IP), um marcador de células mortas. Nas culturas expostas à POG na presença do veículo, aproximadamente 46% do hipocampo foi marcado com IP, indicando uma alta porcentagem de morte celular. Quando as culturas foram tratadas com resveratrol 10, 25 e 50µM, a morte celular foi reduzida para 22, 20 e 13%, respectivamente. Para elucidar o mecanismo pelo qual o resveratrol exerce seu efeito neuroprotetor nós investigamos a via PI3-k usando o inibidor LY294002 (5µM) e a via MAPK usando o inibidor PD98059 (20µM). A neuroproteção mediada pelo resveratrol (50µM) foi prevenida pelo LY294002, mas não pelo PD98059. A análise por immunoblotting revelou que o resveratrol 50µM induziu a fosforilação/ativação da Akt, a fosforilação/inativação da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) 1, 6 e 24 h após a POG e a fosforilação/ativação da quinase regulada por sinais extracelulares (extracellular signal-regulated kinase-1 and -2-ERK1/2) 6 e 24 h após a POG. Juntos, o aumento da fosforilação da Akt e GSK-3β induzida pelo resveratrol após a POG e o efeito da inibição da PI3-k pelo LY294002 levando a diminuição da neuroproteção mediada pelo resveratrol, sugerem que a via PI3-k/Akt, associada à GSK-3β , estão envolvidas no mecanismo pelo qual o resveratrol protege as culturas organotípicas da morte celular.

Introdução - O achatamento da curva do pulso de oxigênio durante o teste de esforço cardiopulmonar com cargas progressivas tem sido proposto para melhorar a acurácia diagnóstica da isquemia miocárdica induzida pelo esforço. Entretanto, este critério não foi formalmente avaliado em pacientes de baixo risco, para os quais a melhora da acurácia diagnóstica pode ser clinicamente mais relevante. Objetivo - Testar a hipótese de que o achatamento da curva do pulso de oxigênio durante o teste de esforço cardiopulmonar pode detectar isquemia miocárdica extensa, mas não detectar isquemia miocárdica leve, usando como padrão ouro a cintilografia de perfusão miocárdica. Métodos - Oitenta e sete pacientes (idade média ± DP de 57 ± 11 anos, 64% do sexo masculino) referidos para cintilografia de perfusão miocárdica com exercício para diagnóstico de isquemia miocárdica foram também avaliados com teste de esforço cardiopulmonar. Um investigador identificou prospectivamente os pacientes que apresentaram defeito transitório de perfusão induzido pelo exercício na cintilografia miocárdica com 99mTcsestamibi. Outro investigador avaliou a resposta do pulso de oxigênio durante o exercício de cargas progressivas, sem o conhecimento da resposta eletrocardiográfica ou dos achados da cintilografia. Resultados - A cintilografia de perfusão miocárdica com exercício detectou defeitos transitórios de perfusão em 36% dos pacientes. Comparados com os pacientes com estudos de perfusão normal, os pacientes com isquemia vii induzida pelo exercício apresentaram duplo produto máximo (Isquemia: 33060±5489; Sem Isquemia: 31826±5343; p=0,17), consumo de oxigênio de pico (VO2 pico) (Isquemia: 29±8 mL/kg.min; Sem Isquemia: 30±8 mL/kg.min; p=0,59) e consumo de oxigênio do limiar anaeróbio (Isquemia: 64±12%; Sem Isquemia: 61±13%; p=0,15) similares. O pulso de oxigênio analisado a 25% (9,7±2 vs 9,3±2 ml/b), 50% (11,2±3 vs 10,8±3 ml/b), 75% (12,5±3 vs 11,9±3 ml/b) do VO2 pico, e no pico do exercício (15±4 vs 14±4 ml/b), não foram diferentes no grupo com Isquemia e Sem Isquemia, respectivamente. Entretanto, os pacientes com defeitos perfusionais transitórios extensos durante o exercício apresentaram um pulso de oxigênio no pico menor (12,8±3,8 vs 16,4±4,6 mL/b; p=0,035) e demonstraram um achatamento detectável na curva de pulso de oxigênio. Conclusão - A análise da resposta do pulso de oxigênio ao teste de esforço com cargas progressivas não identifica isquemia miocárdica leve. O achatamento do pulso de oxigênio no teste de esforço de cargas progressivas está presente apenas nos pacientes com isquemia miocárdica extensa.

O estrogênio, principal hormônio sexual feminino, tem importante papel na regulação da contratilidade miocárdica e função vascular. A escassez estrogênica esta associada ao aumento do risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares em mulheres. Uma vez que o estrogênio tem capacidade antioxidante e age estimulando tanto a síntese, quanto a liberação do óxido nítrico (NO), um potente vasodilatador, buscou-se verificar qual a influência dessas propriedades do estrogênio na contratilidade cardíaca e na função coronariana. Para isso foram utilizadas 29 ratas Wistar (± 200g) divididas em 3 grupos: SHAM, o qual foi submetido à cirurgia fictícia (sham operation) de ovariectomia bilateral; OVX, que foi ovariectomizado e OVX+RH, que foi ovariectomizado e recebeu reposição estrogênica. Os grupos foram subdivididos em 2 sub-grupos para o procedimento de perfusão do coração isolado, de acordo com a solução utilizada (TYRODE ou TYRODE+LNAME). Sete dias após cirurgia de ovariectomia ou simulação da mesma, foi iniciada a reposição hormonal com a implantação de cápsulas preenchidas com 17β-estradiol (5%(p:v)) ou apenas óleo de girassol (grupos SHAM e OVX). A reposição persistiu por 21 dias e, ao término desse período, foi iniciada a determinação do ciclo estral nas ratas não submetidas à OVX. Foram utilizadas no experimento as ratas que se encontravam na fase do diesto. Feito isso, foi coletado sangue pelo plexo retrorbital, sob anestesia etérea, de todos os animais e, em seguida, eles foram mortos por deslocamento cervical e iniciado protocolo de isquemia-reperfusão. Esse protocolo consistiu de estabilização por 20 minutos, seguida de isquemia global normotérmica por 30 minutos e reperfusão por 20 minutos. Foram avaliados os seguintes parâmetros: freqüência cardíaca (FC), pressão sistólica do ventrículo esquerdo (PSVE), pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE), índice de contratilidade (+dP/dt), índice de relaxamento (-dP/dt) e pressão de perfusão (PP). Ao término do protocolo, os corações foram pesados e preparados para análise das concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2) e nitratos totais (NO3 -), além da atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT). A concentração plasmática de 17β-estradiol no grupo SHAM foi de 30,7 ± 5,6 pg/ml. A OVX bilateral diminuiu em 53% a concentração estrogênica e a reposição hormonal aumentou 343% em relação ao grupo OVX as concentrações desse hormônio, comprovando a eficácia da reposição hormonal. A PP mostrou variação semelhante a atividade da CAT e oposta as concentrações de NO3 - e H2O2. Ao ser perfundido com TYRODE, o grupo OVX apresentou PP e atividade da CAT elevadas (28% e 20%, respectivamente) e menores concentrações de NO3 - e H2O2 (ambos 35%) em relação ao SHAM. Nos animais que receberam reposição hormonal, esses parâmetros foram parcialmente restabelecidos. Quando perfundidos com LNAME, foi observado, nos animais SHAM e OVX+RH, concentrações de NO3 - (22% e 18%, respectivamente) e H2O2 (36% e 30%, respectivamente) diminuídas e aumento na PP (54% e 22%, respectivamente) e CAT (19% e 31%, respectivamente) em relação aos mesmos grupos perfundidos com TYRODE. OVX-LNAME apresentaram menor contratura cardíaca isquêmica que os demais grupos. Não foram observadas diferenças significativas nos outros parâmetros hemodinâmicos, assim como na atividade da SOD, entre os demais grupos experimentais. Na ausência de estrogênio parece não haver uma dependência do NO na modulação do tônus vascular coronariano. Além do mais, parece haver uma influência desse vasodilatador no desenvolvimento da contratura cardíaca isquêmica nos animais ovariectomizados. Possivelmente o balanço desregulado entre pró e antioxidantes promova adaptações que alterem as respostas cardiovasculares à isquemia-reperfusão.

Objetivos: avaliar a eficiência da transfecção do brônquio isquêmico com phVEGF 165 e investigar a presença de revascularização sistêmica, no brônquio isquêmico, após três dias da aplicação deste plasmídio. Metodologia: cães submetidos a broncotomia e dissecção circunferencial hilar foram distribuídos aleatoriamente para receber a aplicação de terapia gênica com 50 μg de phVEGF 165 (grupo VEGF, n = 9) ou de solução fisiológica 0,9% (grupo controle, n = 9) no brônquio isquêmico. Após três dias, em 10 animais sobreviventes, coletamos amostras do brônquio isquêmico para extração do RNAm total e nos outros 7 cães, injetamos corante microvascular na aorta canina. Analisamos, nos segmentos de brônquio isquêmico, a expressão gênica (RT-PCR) e a expressão protéica do VEGF (imunoistoquímica anti-VEGF), além de verificar a presença de vasos da submucosa brônquica preenchidos com corante microvascular. Resultados: o grupo VEGF apresentou 100% dos brônquios com vasos da submucosa brônquica preenchidos com corante microvascular, enquanto que, no grupo controle, não houve evidências de vasos corados. Também o grupo VEGF mostrou a expressão gênica (p = 0,000) e protéica (p = 0,015) mais intensa que o grupo controle. Conclusão: o sucesso na transfecção do brônquio isquêmico com plasmídio phVEGF 165 estimulou a revascularização sistêmica em três dias.

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Os gangliosídios são glicoesfingolipídios caracterizados pela presença de ácido siálico em sua estrutura química e por suas altas concentrações nas membranas das células do sistema nervoso, além de desempenharem importantes funções celulares, como diferenciação, comunicação, maturação, plasticidade neuronal, entre outras. A isquemia cerebral está entre as principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo, o que torna essa patologia alvo de muitos estudos para o entendimento dos mecanismos desencadeados que levam à morte neuronal, e ao mesmo tempo, com o objetivo de descobrir novos tratamentos farmacológicos. Neste estudo investigamos a ação neuroprotetora dos polifenóis resveratrol e daidzeína associando-a ao efeito destas substâncias sobre o perfil cromatográfico dos gangliosídios. Para isso, foi utilizado um modelo in vitro de privação de oxigênio-glicose (POG) em culturas organotípicas de hipocampo de rato. Nossos resultados demonstraram que o tratamento com ambos polifenóis diminuiu significativamente a morte celular induzida pela POG. Através da análise do perfil cromatográfico dos gangliosídios, podemos observar uma diminuição de expressão para o gangliosídio GM1 no grupo POG, o que não aconteceu nos grupos POG tratados com os polifenóis. Além disso, os resultados de imuno-histoquímica analisados por microscopia confocal, permitiram visualizar uma maior fluorescência de GM1 localizada na região dos neurônios hipocampais, marcados pela proteína NeuN. Portanto, esses resultados sugerem que a ação neuroprotetora dos polifenóis possa ocorrer através da expressão do gangliosídio GM1 em neurônios hipocampais, prevenindo desta forma, a morte celular. / The gangliosides are glycosphingolipids characterized by the presence of sialic acid in their chemical structure and by their high concentrations in the nervous system cell membranes. Besides this, they have important cellular functions such as differentiation, communication, maturation, neuronal plasticity among others. Cerebral ischemia is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide, making this disease the subject of many studies to understand the mechanisms that trigger the neuronal death. At the same time, the discovery of drugs that target these mechamisms could lead to new pharmacological treatments. We investigated the neuroprotective action of the polyphenols resveratrol and daidzein associating it to their effect on the chromatographic profile of gangliosides. For this, we used an in vitro model of oxygen-glucose deprivation (OGD) in organotypic cultures of rat hippocampus. Our results demonstrated that treatment with both polyphenols significantly decreased cell death induced by OGD. Through analysis of the chromatographic gangliosides profile, a decrease of GM1 ganglioside expression in OGD group was observed, which did not happen in the OGD groups treated with polyphenols. Furthermore, immunohistochemistry analysis by confocal microscopy, showed a greater GM1 fluorescence located in the region of hippocampal neurons, marked by NeuN protein. These results suggest that the polyphenols neuroprotective action may occur at the level of GM1 ganglioside expression in hippocampal neurons and may prevent cellular death.

Estudos com resveratrol (RSV) tiveram um crescimento exponencial nos últimos anos, especialmente focando seu efeito benéfico na saúde humana. Recentemente, foram publicados trabalhos mostrando um forte efeito neuroprotetor, não somente reduzindo lesões cerebrais, mas também promovendo a recuperação funcional após a isquemia cerebral. Entretanto, as bases moleculares para a neuroproteção ainda são desconhecidas. Neste trabalho, avaliamos diversos mecanismos que são modulados pelo resveratrol em modelos experimentais de isquemia cerebral. Inicialmente, demonstramos que o tratamento com RSV, administrado durante 7 dias antes da indução da lesão isquêmica, diminuiu a morte neuronal em hipocampo e córtex cerebral de ratos submetidos a isquemia cerebral global. Em paralelo, reduziu a geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Este efeito foi associado com o aumento de antioxidantes endógenos, além da prevenção do aumento da peroxidação lipídica e da diminuição da atividade da Na+K+-ATPase induzidos pela isquemia cerebral global. Tendo em vista que o insulto isquêmico aumentou rapidamente os níveis de espécies reativas de oxigênio, investigamos o efeito do resveratrol sobre o perfil lipídico, e demonstramos que ele foi capaz de prevenir a diminuição de gangliosídeos, fosfolipídios e colesterol observada em hipocampo e córtex de ratos isquêmicos. A análise de vias de sinalização possivelmente envolvidas, mostrou que o efeito neuroprotetor do resveratrol envolve a modulação da via de sobrevivência PI3- K/Akt através da ativação de seus substratos GSK-3β e CREB. Adicionalmente, vias que controlam a neuroinflamação foram moduladas por resveratrol, o qual diminuiu a ativação glial, reduziu a fosforilação da JNK, diminuiu a translocação nuclear de NF- κB, reduzindo sua ativação e seus possíveis substratos iNOS e COX-2. A seguir avaliamos o efeito do resveratrol em promover a angiogênese em células endoteliais cerebrais e demonstramos que ele foi capaz de promover a proliferação, migração e indução da formação de tubo vascular in vitro. Além da função da célula, o RSV mostrou mudar o aspecto morfológico de células endoteliais do cérebro associadas com o rearranjo do citoesqueleto e relocalização de β-catenina e VE-caderina. A avaliação de vias de sinalização associadas com a angiogênese promovida pelo resveratrol, mostrou o envolvimento das vias PI3-K/Akt e MAPK/ERK, que regularam eNOS modulando os níveis de VEGF e metaloproteinases. Considerando que angiogênese e neurogênese são processos acoplados, investigamos o efeito do RSV no aumento de fatores tróficos e na plasticidade neuronal. Demonstramos que o RSV promoveu a recuperação funcional e está intimamente relacionada com o aumento da angiogênese e neurogênese após a isquemia cerebral focal. Em conjunto, nossos resultados abrem a perspectiva para o desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da isquemia cerebral. / Recent studies with resveratrol (RSV) have been growing exponentially throughout the years, especially focusing on its beneficial effect on human health. Recently published studies, showing strong neuroprotective effects of RSV, not only reduce brain damage, but also promotes functional recovery after stroke. However, the molecular basis for neuroprotection is still unknown. In this study, we evaluated various mechanisms that are modulated by RSV in experimental models of cerebral ischemia. Initially, we demonstrated that by administering RSV, for 7 days prior to global cerebral ischemia, decreased neuronal cell death in the cerebral cortex and hippocampus of rats as well as reducing the generation of oxygen and nitrogen reactive species. The observed neuroprotection was associated with increased endogenous antioxidants, a decrease of Na+ K+ ATPase, and the prevention of lipid peroxidation. With an ischemic insult, levels of ROS rapidly increase which may lead to a decrease in lipids. However, we investigated the effects of RSV on lipid profiles and it showed that it was able to prevent a decrease in the amount of gangliosides, phospholipids, and cholesterol observed in the hippocampus and cortex of ischemic rats. There are several possible signaling pathways of RSV. Analysis of these pathways reveals that the neuroprotective effects of RSV involve the modulation of PI3-K/Akt survival pathway by activating its substrates GSK-3β and CREB. Furthermore, RSV modulates pathways involved in neuroinflammation, decreasing glial activation, phosphorylation of JNK, nuclear translocation and activation of NF- κB and its possible substrates of iNOS and COX-2. Additionally, we also investigated the effects of RSV on angiogenesis in brain endothelial cells. Results showed that RSV was able to promote proliferation, migration and vascular tube formation in vitro. Signaling pathways associated with angiogenesis by RSV, involves PI3-K/Akt and MAPK/ERK pathways which both regulate eNOS in the modulation of VEGF and metalloproteinase levels. Furthermore, RSV showed that the morphological change of brain endothelial cells was associated with cytoskeletal rearrangement and relocation of β-catenin and VE-cadherin. Considering that angiogenesis and neurogenesis are coupled processes, we investigated the effects of RSV on the increase of trophic factors and neuronal plasticity. We demonstrate that RSV increased functional recovery as well as intimately related to the increase of angiogenesis and neurogenesis after focal cerebral ischemia. Therefore, our results open the perspective for the development of a new therapeutics for the treatment of stroke.