Introdução e objetivos. O Sistema Único de Saúde (SUS) atualmente disponibiliza ergometria, ecocardiograma de estresse e cintilografia miocárdica como testes nãoinvasivos para avaliação diagnóstica de doença arterial coronariana (DAC), mas não a angiotomografia computadorizada de coronárias ou a ressonância magnética cardíaca. Esta avaliação econômica avalia estratégias baseadas nos testes atualmente disponíveis, comparando-as entre si, e também com novas potenciais estratégias usando testes atualmente não disponibilizados pelo SUS. Métodos. Foi desenvolvido um modelo de decisão analítico comparando 11 estratégias de testes diagnósticos para avaliação de pacientes com angina estável possível, com probabilidades baixa, intermediária e alta de DAC. Foi realizada análise do desempenho das estratégias em curto prazo, baseada em árvore de decisão, buscando quantificar o custo por diagnóstico correto. Adicionalmente, realizamos análise do impacto das estratégias no longo prazo, baseada em um modelo de estados transicionais (Markov), quantificando o impacto das estratégias diagnósticas na sobrevida e na qualidade de vida. Todas as análises foram realizadas sob a perspectiva do SUS, e o horizonte temporal, no caso da análise de longo prazo, foi por toda a vida. Foi realizada análise de sensibilidade determinística de todos os parâmetros relevantes, e também análise de sensibilidade probabilística com variação simultânea de todos os parâmetros relevantes. Resultados. Na análise de curto prazo, observou-se que estratégias baseadas em ergometria como teste inicial tiveram o custo mais baixo, mas geraram um número alto de diagnósticos incorretos. Estratégias baseadas na realização de angiotomografia de coronárias ou ecocardiograma de estresse mostraram-se as mais atraentes do ponto de vista de custo-efetividade, custando 540 e 576 reais por diagnóstico correto, respectivamente. Na análise de longo prazo, observou-se que a escolha do teste teve um impacto pequeno, mas mensurável na sobrevida ajustada para qualidade. Trocar estratégias baseadas em ergometria por aquelas baseadas em angiotomografia de coronárias aumenta a efetividade, com uma razão de custo-efetividade incremental de 5.800 reais por ano de vida ajustado para qualidade ganho. As estratégias baseadas em ecocardiograma de estresse tiveram desempenho quase idêntico ao das estratégias baseadas em angiotomografia de coronárias. A estratégia baseada na realização de ressonância magnética cardíaca teve alta eficácia diagnóstica, mas o seu custo mais alto resultou em uma razão de custo-efetividade incremental desfavorável, nas análises de curto e longo prazo. As estratégias baseadas em cintilografia miocárdica foram dominadas em todos os cenários, devido ao seu valor de reembolso elevado. Conclusões. A incorporação da angiotomografia de coronárias ao rol de testes diagnósticos disponíveis no SUS é recomendável, com base nos resultados desta análise econômica. Dentre os testes atualmente disponíveis, o ecocardiograma de estresse se mostrou a opção mais custo-efetiva. A ressonância magnética cardíaca é uma alternativa altamente efetiva, mas sua incorporação ao SUS só se torna atraente do ponto de vista econômico se o seu valor de reembolso se mantiver mais baixo do que a estimativa atual.

Resumo não disponível

Resumo não disponível

A isquemia cerebral é a terceira maior causa de morte em países industrializados, sendo a maior causa de morbidade e mortalidade em indivíduos de meia idade e idosos. A redução do suprimento de glicose e oxigênio ao cérebro, o que ocorre na isquemia, leva a uma complexa cascata de eventos celulares, resultando em degeneração neuronal e, conseqüentemente, na perda das funções cerebrais. Altas concentrações extracelulares de glutamato ocorrem em decorrência a um episódio isquêmico devido ao bloqueio da captação de glutamato, assim como ao aumento na sua liberação e a uma reversão de seus transportadores. A manutenção de seus níveis abaixo dos neurotóxicos é realizada por transportadores de alta afinidade dependentes de sódio, principalmente nos astrócitos. Modelos de isquemia in vitro e in vivo foram utilizados nos trabalhos que compõem esta tese. No primeiro capítulo, usamos um modelo de privação de oxigênio e glicose (POG) em fatias de hipocampo de ratos jovens e adultos. A POG diminuiu a captação de glutamato em todos os tempos de reperfusão estudados em ambas as idades, sendo essa diminuição menos pronunciada em animais jovens. Fatias de hipocampo de animais adultos parecem ser mais resistentes ao insulto que as provenientes de animais jovens, visto que o dano celular se dá primeiramente nestes. A guanosina (GUO) foi capaz de evitar a queda da captação somente em animais jovens 3hs após a POG e também foi capaz de reduzir o dano celular em ambas as idades. A padronização da metodologia da captação de glutamato em cultura organotípica de fatias de hipocampo foi montada a fim de estudar alterações neste parâmetro após a POG. Nesse modelo, há um aumento da captação após 1h de reperfusão e uma queda após 24hs. A morte celular medida, pela incorporação de iodeto de propídio, foi significativa a partir das 13hs e há uma queda nos níveis de GLT-1 24hs pós-POG. A GUO protegeu parcialmente a morte induzida pela POG, mas não foi capaz de reverter a queda da captação de glutamato 24hs pós-insulto. O modelo in vivo de isquemia utilizado foi a hipóxia-isquemia (HI) neonatal. Houve um aumento da captação de glutamato 24hs pós-insulto no hemisfério ipsilateral e uma queda significativa 72hs após nos dois hemisférios. Alterações de GFAP e S100B foram analisadas. Houve um aumento dos níveis de GFAP dependente de idade nos três tempos estudados e nas duas estruturas. Nos animais submetidos à HI, o aumento de GFAP foi significativamente maior no hemisfério ipsilateral e esse foi diferente de seu respectivo controle 48 e 72hs após o insulto. Houve um aumento nos níveis de S100B dependente de idade no córtex, sem diferença entre o grupo controle e o HI. No hipocampo ipsilateral, observamos um aumento de S100B dependente de tempo no grupo HI e HI-GUO, mas somente o grupo HI-GUO foi diferente de seu controle 48 e 72hs após o insulto. A GUO não teve nenhum efeito sobre a captação de glutamato em córtex, sobre os níveis de GFAP em ambas as estruturas e sobre a S100B em córtex. O APDC, um potente agonista de receptor metabotrópico de grupo II, foi testado no modelo in vitro de POG com fatias de hipocampo. Ele foi capaz de evitar, parcialmente, a queda da captação de glutamato e esse efeito foi inibido por APICA, um antagonista de grupo II. Esses dados são preliminares e necessitam de maiores estudos. Podemos concluir que quando se usam diferentes modelos experimentais, tanto in vitro quanto in vivo, estes podem nos fornecer dados distintos sobre um mesmo parâmetro ou uma mesma droga em estudo e, mesmo assim, são importantes, pois cada modelo pode representar uma situação completamente diferente da outra. / Cerebral ischemia is the third leading cause of death in the industrialized countries being the major cause of morbidity and mortality in middle and later life. The reduction in the supply of glucose and oxygen to the brain that occurs in cerebral ischemia leads to a complex cascade of cellular events, resulting in neuronal degeneration and, consequently, in loss of brain functions. It has been shown that stroke and ischemia increase the extracellular glutamate levels due to impairment of glutamate uptake, as well as an increase in glutamate release and reversal of glutamate transporters. The maintenance of extracellular glutamate below neurotoxic levels is an essential role for glial cells and this is achieved through high affinity sodium-dependent glutamate transporters present mainly in astrocytes. Ischemic models in vitro and in vivo were used in this work. In the first chapter, we used a model of oxygen and glucose deprivation (OGD) in hippocampal slices of young and adult rats. OGD decreased glutamate uptake in all reperfusion times and in both ages studied, being this decrease less pronounced in young rats. Hippocampal slices of adult animals seemed to be more resistant to OGD than youngs, since cell damage was first seen in young. Guanosine (GUO) was able to avoid the decrease in glutamate uptake only in young animals 3h after OGD e also to reduce cell damage in both ages. To study glutamate uptake alterations after OGD in organotypic culture of hippocampal slices, we first standardized this method. There is an increase in glutamate uptake after 1h of reperfusion and a decrease 24h later. Cell death was measured by propidium iodide incorporation and it was significative increased from 13h. There is a decrease in GLT1 levels 24h after OGD. GUO was able in partially protect cells from death, but not able in recovering glutamate uptake decrease 24h after the insult. Neonatal hypoxia-ischemia (HI) was the in vivo model used here. There was an increase in glutamate uptake 24h after the insult in the ipsilateral hemisphere and a decrease 72h later in both hemispheres. GFAP and S100B alterations were also analyzed. There was an increase in GFAP levels dependent of age in all times studied and in both structures. In the HI group, the increase of GFAP was significatively higher in the ipsilateral hemisphere and this was different from its control 48 and 72h after the insult. There was an increase in S100B levels dependent of age in cortex, without difference between control and HI group. In the ipsilateral hippocampus, there was an increase of S100B dependent of time in HI and HI-GUO group, but only HI-GUO was different from its control 48 and 72h after the insult. GUO had no effect over glutamate uptake in cortex, GFAP levels in both structures, and S100B in córtex. APDC, a potent agonist of methabotropic receptors of grup II, was tested in the same OGD model used in the first chapter. APDC was able in partially avoid glutamate decrease induced by OGD in hippocampal slices, and this effect was abolished by APICA, a group II antagonist. These results are preliminary and deserve more study. We could conclude that when different experimental models are used, as in vitro or in vivo, these could give us distinct date about the same parameter or about the same drug in study, and even that happens, they are very important since each model might represent a complete different situation.

Nanopartículas de polímeros biodegradáveis têm atraído um intenso interesse nos últimos anos, pois esses sistemas podem prover vetorização de forma sustentada, controlada e atuar como carreadores de fármacos aumentando a eficácia terapêutica e diminuindo os efeitos adversos. Doenças degenerativas do sistema nervoso central têm sido vistas como um problema pela complexa patogênese e pela dificuldade na vetorização de fármacos. Dentre essas, estão os gliomas e os insultos isquêmicos, os quais são pobremente responsivos às intervenções terapêuticas. Atualmente, o tratamento com indometacina em doenças inflamatórias tem sido relacionado com diversos efeitos adversos gastrointestinais. Neste contexto, o presente estudo avaliou os efeitos do tratamento com indometacina em nanocápsulas em modelos experimentais de gliomas, isquemia cerebral, inflamações aguda e crônica em ratos. O tratamento com indometacina em nanocápsulas foi mais potente do que indometacina em solução em diminuir a viabilidade e a proliferação celular de linhagens de gliomas. Esse efeito citotóxico foi seletivo para as células tumorais. Adicionalmente, nós observamos em um modelo in vivo de gliomas que nanocápsulas poliméricas foram capazes de vetorizar a indometacina ao cérebro. Essa vetorização reduziu o crescimento de glioblastoma e aumentou a sobrevida dos animais. Estes efeitos foram mediados, pelo menos em parte, por mecanismos antiproliferativos e anti-angiogêncos. Além disso, o tratamento com indometacina em nanocápsulas apresentou efeitos neuroprotetores em culturas organotípicas de hipocampo expostas à privação de oxigênio e glicose. Esses efeitos foram mediados pela redução dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e JNK, redução na iNOS e na ativação glial. Adicionalmente, a indometacina em nanocápsulas reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, sugerindo que o bloqueio da neuroinflamação está envolvido no efeito neuroprotetor observado. Em modelos de inflamação crônica em ratos (modelo de artrite), o tratamento sistêmico com indometacina em nanocápsulas produziu simultaneamente uma redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias e um aumento da citocina anti-inflamatória IL- 10. A maior eficácia anti-inflamatória foi associada a uma redução da toxicidade gastrointestinal. Juntos, nossos resultados sugerem que a indometacina em nanocápsulas pode ser considerada uma alternativa terapêutica promissora para o tratamento de gliomas, de isquemia cerebral e de inflamação crônica. / Nanoparticles of biodegradable polymers have attracted intensive interest in recent years because these systems can provide a sustained, controlled, and targeted delivery acting as drug carriers thus leading to high therapeutic efficiency and low side effects. Degenerative diseases of the central nervous system have long been viewed as a problem due to the complex pathogenesis of these disorders and the difficulty in drug delivery. Among these diseases, are the gliomas and the ischemic insults, which are poorly responsive to therapeutic interventions. Actually, indomethacin treatments for inflammatory diseases are related with several gastrointestinal side effects. Within this context, the present study was designed to evaluate the effects of indomethacin-loaded nanocapsules treatment in experimental models of gliomas, cerebral ischemia, acute and chronic inflammation in rats. Indomethacin-loaded nanocapsules treatment was more potent that indomethacin in solution in decreasing the viability and the cell proliferation of glioma lines. This cytotoxic effect was selective for tumoral cells. In addition, we have observed in an in vivo model of gliomas that polymeric nanocapsules are able to successfully carry indomethacin into the brain tumor. Local delivery of indomethacin reduced glioblastoma growth and improved the animals' survival. These effects were mediated, at least in part, by antiproliferative and antiangiogenic mechanisms of indomethacin-loaded nanocapsules. Also, indomethacin-loaded nanocapsules treatment presented neuroprotective effects in organotypic hippocampal cultures exposed to oxygen-glucose deprivation. These effects were mediated by the reduction in the levels of ERK1/2 and JNK phosphorylation, reduction in iNOS and glial activation. Additionally, indomethacin-loaded nanocapsules decreased the levels of the pro-inflammatory cytokines, suggesting that the blockage of neuroinflammation is involved in the neuroprotective effect observed. In models of chronic inflammatory in rats (arthritis model), the systemic treatment with indomethacin loaded nanocapsules produced simultaneity a reduction of the levels of pro-inflammatory cytokines and an increased in the levels of anti-inflammatory cytokine IL-10. The antiinflammatory efficacy increase was allied to an improved gastrointestinal safety. Taken together, our results imply that nanocapsule formulations containing indomethacin might be considered as promising alternative therapeutic for gliomas, cerebral ischemia and chronic inflammation treatment.

A isquemia cerebral é uma das principais causas de morte no mundo, sendo decorrente de uma interrupção transitória ou permanente do fluxo sanguíneo, podendo levar à massiva morte neuronal. Um dos eventos neurotóxicos relacionados à isquemia é o aumento excessivo da concentração de glutamato extracelular, o que leva a hiperestimulação do sistema glutamatérgico (excitotoxicidade) podendo assim desencadear uma cascata de eventos intracelulares nos neurônios culminando em sua morte. Nos últimos anos, o nucleosídeo guanosina tem ganhado atenção dos pesquisadores devido ao seu potencial efeito neuroprotetor frente a insultos envolvendo excitotoxicidade. Na maioria dos experimentos in vivo no qual foram observados efeitos neuroprotetores, a guanosina foi administrada sistemicamente, apresentando considerável variabilidade na magnitude de seus efeitos entre os animais. Dado que a guanosina é uma molécula endógena, podendo ser rapidamente metabolizada via sistêmica até alcançar o cérebro, novas vias de administração devem ser exploradas a fim de maximizar seus efeitos neuroprotetores. A administração pela via intranasal tem se mostrado uma excelente alternativa visto que a boa perfusão da mucosa nasal fornece um excelente local para uma rápida absorção de drogas e transporte para o cérebro via líquido cefalorraquidiano (liquor). Neste sentido, nesta dissertação avaliamos o perfil farmacocinético da administração intranasal de guanosina e seu potencial neuroprotetor em um modelo de isquemia do córtex parietal cerebral por termocoagulação em ratos. Desta maneira, investigamos a concentração de guanosina e seus metabólitos em diferentes estruturas cerebrais, além do liquor e plasma após administração de diferentes doses, volumes de injeção e tempos após injeção intranasal de guanosina pelos métodos de CLAE e de quantificação de radioatividade. Houve diferenças significativas na concentração de purinas presentes nas estruturas analisadas (bulbo, córtex e hipocampo) além do liquor e do plasma. Observamos uma proporcionalidade entre o aumento significativo de radioatividade em relação ao aumento da concentração e do volume. Além disso, comparamos os parâmetros, acima citados, de animais que receberam administração de guanosina pela via intranasal ou intraperitoneal ou não receberam guanosina, apresentando diferenças significativas entre os grupos analisados. A indução isquêmica causou prejuízo sensoriomotor e lesão cerebral nos animais, os quais foram revertidos pelo tratamento com guanosina. Além disso, diferenças significativas na concentração das purinas foram observadas no plasma e no liquor desses animais as quais podem estar envolvidas tanto com o dano nos animais isquêmicos quanto com o efeito neuroprotetor da guanosina. Assim, este trabalho é o pioneiro mostrando a viabilidade da administração intranasal de guanosina, além de reforçar o efeito neuroprotetor da mesma frente a um modelo de isquemia. / Cerebral ischemia is a major cause of death worldwide is caused by a transient or permanent interruption of blood flow and can lead to massive neuronal death. One of neurotoxic events related to ischemia is the excessive increase in the extracellular concentration of glutamate, which leads to hyperstimulation of the glutamatergic system (excitotoxicity) thus triggering a cascade of intracellular events culminating in neurons death. In recent years, the guanosine nucleoside has claimed researchers attention because of its potential neuroprotective effect against insults involving excitotoxicity. In most in vivo experiments in which guanosine presented neuroprotective effects, it was administered systemically, resulting in considerable variability in the magnitude of their effects. Since guanosine is an endogenous molecule being rapidly metabolized systemically before to reach the brain, new routes of administration should be explored in order to maximize their neuroprotective effects. The intranasal route has proven to be an excellent alternative because the good perfusion of the nasal mucosa provides a great via for a quick absorption for drug transport to the brain via cerebrospinal fluid (CSF). In this sense, this thesis evaluated the pharmacokinetic profile of intranasal administration of guanosine and its potential neuroprotective in a model of cerebral ischemia in parietal cortex by thermocoagulation in rats. Thus, we investigated the concentration of guanosine and its metabolites in different brain structures, as well as CSF and plasma after administration of different doses, injection volumes and times after intranasal injection of guanosine by HPLC methods and quantification of radioactivity. There were significant differences in the concentration of purines present in the analyzed structures (cerebral bulb, cortex and hippocampus) plus CSF and plasma. We observed proportionality between the significant increase of radioactivity in relation to the increased concentration and volume. Furthermore, we analyzed these parameters in the plasma and CSF of rats which received intranasally or intraperitoneally injection of guanosine and with those that did not receive it, showing significant differences between these groups. The ischemic induction caused sensorimotor deficit and brain injury, which were reversed by guanosine treatment. Moreover, significant differences in the concentration of purines were observed in plasma and CSF of the animals which can be related with both the ischemic damage as well as with the neuroprotective effect of guanosine. In conclusion, this work is the pioneer showing the viability of intranasal administration of guanosine, in addition to reinforcing the potential neuroprotective effect of guanosine.

Orientadores: João Jose Fagundes, Wu Feng Chung / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-05T16:39:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mochizuki_Miki_M.pdf: 2489617 bytes, checksum: 26c3c4feaf491a287f039a93363d25da (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Aderências dirigidas são muitas vezes utilizadas como ¿reforço¿ de uma anastomose com o objetivo de diminuir o risco de deiscências. Neste trabalho analisou-se, por meio da aplicação dos testes Resistência à Pressão de Explosão e Resistência à Força de Tração, a resistência mecânica de anastomoses realizadas em cólon isquêmico com e sem utilização de aderências dirigidas. Quarenta ratos foram distribuídos igualmente em dois grupos. O Grupo 1 era constituído de vinte animais em que as anastomoses cólicas isquêmicas foram recobertas por uma película de polivinilcloreto (P.V.C.) para impedir a formação de aderências sobre as linhas de sutura e o Grupo 2 era constituído por 20 animais em que as anastomoses cólicas isquêmicas foram recobertas pela gordura epididimal, de forma a constituir uma aderência dirigida sobre a linha de sutura, sendo ainda recobertas por uma película de P.V.C. para impedir a formação de outras aderências. Resultados: A média da Pressão de Ruptura à Distensão por Líquidos da anastomose foi de 10 mmHg no grupo sem aderência e de 55,2 mmHg no grupo com aderência (p < 0,05). A média da Força de Ruptura à Tração das anastomoses foi de 142,5 gf no grupo sem aderências e de 262 gf no grupo com aderência (p < 0,05). Por meio dos ensaios mecânicos, as aderências demonstraram ser benéficas, elevando a resistência intrínseca das anastomoses em cólon isquêmico / Abstract: Adhesions are many times used as a 'reinforcement¿ of anastomoses in order to minor the risk of dehiscence. In this work the mechanical parameters Bursting Strength Test and Breaking Strength Test were tested in order to evaluate the mechanical resistance of ischemic colon anastomoses in 40 rats, which were divided into groups with and without adhesions. Forty rats were divided into two groups. Group 1 was composed of 20 rats in which the anastomoses were covered with P.V.C. (Polyvinyl Chloride) to prevent the occurrence of adhesions over the anastomotic line. Group 2 was composed of 20 rats in which anastomotic line was covered with epididimal fat besides P.V.C. to prevent formation of other adhesions. The mean Bursting Strength of the anastomoses in the group without adhesion was 10 mmHg and this value was 55.2 mmHg in the group with adhesion (p < 0.05). The mean Breaking Strength of the anastomoses was 142.5 gf in the group without adhesion and 262 gf in the group with adhesion (p < 0.05). Based on those mechanical tests, adhesions were benefic to ischemic anastomoses, raising their intrinsic resistence. both on Bursting and Breaking Strength / Mestrado / Cirurgia / Mestre em Cirurgia

Orientador : Mario Mantovani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T18:34:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hirano_ElcioShiyoiti_M.pdf: 20975140 bytes, checksum: 52e5ba4d4778f870450d372b25eca721 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: o figado é um dos órgãos mais atingidos no trauma abdominal e o princípio básico e inicial do tratamento da lesão hepática sangrante é o controle da hemorragia. A oclusão temporária do ligamento hepatoduodenal que contém a veia porta, a artéria hepática e ducto biliar, conhecida como Manobra de Pringle (MP), diminui a perda volêmica permitindo ao cirurgião corrigir a lesão hepática e ao anestesista realizar a ressuscitação....Observação: O resumo, na integra, podera ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The liver is one of the most insulted organs in the abdominal trauma and the basic principIe and the initial treatment of the hepatic bleending lesion is the control of the hemorrhage. The temporary occ1usion of the hepatoduodenal ligament that contains the portal vem, the hepatic artery and biliary duct, known as Pringle's Maneuver, decreases the loss of blood volume allowing the surgeon to repair the hepatic lesion and the anesthetist to accomplish for resuscitation....Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Mestre em Cirurgia

Orientador: Domingo Marcolino Braile / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:36:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PetrucciJunior_Orlando_D.pdf: 16593601 bytes, checksum: 6c194c05cccdb6340e816ad03c28a83c (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: Introdução: Diversos métodos de proteção miocárdica tem sido utilizados. O uso de soluções sanguíneas modificadas com glutarnato e aspartato tem aumentado. Sua utilização em situações de isquemia aguda possibilita uma melhora da função contrátil, "ressuscitando" músculo préviamente lesado. A diluição preconizada na literatura está ao redor de 25% de hematócrito. O presente trabalho avalia solução cardioplégica sanguínea com diluição de 1% em normotermia, denominada microcardioplegia. Material e Método: Foram utilizados suínos da raça Large-White com modelo de coração isolado perfundido por sangue de animal suporte. Foram designados 3 grupos (n = 7 por grupo) com os seguintes tratamentos: Grupo controle (CO), solução St Thomas (ST), solução sanguínea contínua normotérmica (SG). Após um período de estabilização medidas de pressão sistólica (PS), pressão diastólica (PD), pressão desenvolvida (PD), stress (cr)da parede, elastância, rigidez passiva eram realizadas. Os corações eram submetidos a 30 minutos de isquemiaregional com o pinçamento da artéria interventricular anterior e, então, a noventa minutos de isquemia global empregando-se os três diferentes tratamentos neste período. No início da isquemia global a pinça da coronária era retirada. Os corações eram novamente reperfundidos. Após 3 minutos de reperfusão eram desfibrilados, quando necessário. Medidas eram realizadas a cada 30 minutos, até noventa minutos de reperfusão. Resultados: O grupo SG apresentou melhor recuperação da função ventricular em diversos parâmetros mensurados. O grupo ST foi inferior ao grupo SG, mas foi superior ao grupo CO em alguns parâmetros analisados. Houve maior necessidade de desfibrilações para o restabelecimentodos batimentos coordenados nos grupos ST eCO. Não houve diferença quanto à porcentagem de peso úmido entre os grupos SG e ST, mas foi maior no grupo CO. Conclusão: A utilização de microcardioplegia sanguínea promove proteção supenor quando comparado a isquemia global ou cardioplegia cristalóide em corações agudamente isquêmicos. O modelo empregado está muito próximo da situação clínica por utilizar sangue como perfusato / Abstract: Objective: There are several methods of myocardial protection. Blood solutions modified with glutamate and aspartate are increasingly being used and in the case of acute ischemia, they enhance the contractile function 'resuscitating' the injured musc1e. The dilution recommended in the literature is approximately 25% of the hematocrit. This present study evaluates a 1% diluted normothermic blood cardioplegic solution denominated "microcardioplegia". Materiais and Methods: In this study, Large-White pigs were used as models of an isolated heart perfused by blood from the support animal. The animals were designated into three groups with seven animaIs per group (n=7) and the following treatments were applied: Control Group (CO), 8t. Thomas solution (ST), continuous normothermic blood solution (8G). After a period of stability, the following measurements were taken: systolic pressure (SP), diastolic pressure (DP), developed pressure (DP), wall stress (0"),elasticity and passive rigidity. The hearts were subjected to 30 minutes of regional ischemia by c1ampingthe anterior interventricular artery and then 90 minutes of global ischemia during which the three above specified treatments were applied. The coronary c1ampwas removed at onset of global ischemia. The hearts were once again reperfused and after three minutes of reperfusion were defibrillated whenever needed. Measurements were taken every 30 minutes for up to 90 minutes of reperfusion. Results: The SG group presented the best recovery ofventricular function in relation to the various parameters measured. The performance of the ST group was inferior to tOOtof the SG group, but was superior to the CO group with regard to some of the parameters. The need for defibrillation to reestablish heart rate was higher in the ST and CO groups. No difference was observed between the groups SG and ST with regard to percentage of weight ofhumidity, but it was higher in the CO group. Conclusion: The use of blood microcardioplegia promotes greater protection in acute ischemic hearts when compared with global ischemia or crystalloid cardioplegia. The model used in this study is very similar to the actual clinicalcondition as it utilizes blood as the perfusate / Doutorado / Doutor em Cirurgia

A isquemia cerebral é uma doença grave, sendo a segunda causa mais comum de morte e a principal causa de incapacidade em todo o mundo. A redução repentina do fluxo sanguíneo cerebral leva à diminuição do fornecimento de oxigênio e de glicose, resultando em uma falha no metabolismo energético cerebral. Este desequilíbrio no metabolismo energético é claramente o elemento chave no processo isquêmico, resultando em danos celulares e comprometimento das funções neurológicas. A excitotoxicidade glutamatérgica, o estresse oxidativo e processo inflamatório desempenham papéis importantes na lesão cerebral isquêmica, levando a danos teciduais que comprometem a integridade do tecido durante a isquemia. A guanosina e a inosina são conhecidas por desempenhar um papel neuroproteção ao sistema nervoso central, agindo como um modulador negativo do sistema glutamatérgico e possuindo efeitos tróficos em células neurais. Desta forma, nesta tese, avaliaram-se diversos mecanismos que são modulados pela guanosina e inosina em modelos experimentais de isquemia cerebral in vivo. Inicialmente, demonstrou-se que a guanosina é efetiva na neuroproteção contra a isquemia cerebral focal em ratos, causando redução de danos neuronais e astrogliais, diminuindo a peroxidação lipídica e o volume de enfarte cerebral e, consequentemente, recuperando a função motora do membro anterior debilitado pela isquemia. Esta neuroproteção estaria envolvida na manutenção do ambiente redox celular, na modulação da resposta inflamatória e na modulação do sistema glutamatérgico, mecanismos ligados à lesão isquêmica. A isquemia cerebral causou um aumento do número total de células micróglias e também uma maior ativação destas células, efeito inibido pela administração de guanosina. Nesta tese, também investigamos os efeitos agudos relacionados à neuroproteção da administração de guanosina e de inosina como reposição volêmica em um modelo de choque hemorrágico (que, potencialmente, diminui a perfusão sanguínea cerebral) em suínos. A guanosina e a inosina foram capazes de diminuir os níveis de glutamato mais rapidamente do que o controle e de modular o ambiente de citocinas pró-inflamatórias, diminuindo os níveis de IL-1β e TNF-α (apenas inosina) após choque hemorrágico. Esta supressão pode estar associada com diminuição na morte neuronal tardia, o que implicaria em uma melhora no prejuízo cognitivo que ocorre choque hemorrágico. No geral, nosso trabalho representa uma importante contribuição para o conhecimento sobre os possíveis mecanismos neuroprotetores da guanosina e da inosina em modelos de isquemia cerebral. / Cerebral ischemia is a devastating disease, being the second most common cause of death and the major cause of disability worldwide. The sudden reduction in cerebral blood flow leads to decreased oxygen and glucose supplies, resulting in a failure of cellular bioenergetics. Disruption of brain energetics metabolism is clearly a key element in stroke, resulting in cellular damage and impairment of neurological functions. Glutamate excitotoxicity, oxidative stress and neuroinflammation play important roles in ischemic brain injury, with harmful impacts on ischemic cerebral tissue. As guanosine and inosine play an important neuroprotective role in the central nervous system, exerting glutamatergic system antagonism and trophic effects on neural cells, in this study, it was evaluated the neuroprotective effects of guanosine and inosine against in vivo cerebral ischemia models. Initially, we demonstrated that guanosine was neuroprotective against cerebral focal ischemia in rats causing reduction of neuronal and astroglial damage, decreasing lipid peroxidation and cerebral infarct volume, and consequently recovery in the function of impaired forelimb. These neuroprotection could be involved in the maintenance of the cellular redox environment, modulating the inflammatory response and the glutamatergic systems. Furthermore, ischemia increased the total number of microglial cells, and changed the morphological characteristics. These effects were inhibited by guanosine treatment. Additionally, it was also investigated the acute neuroprotective effects of guanosine and inosine as a fluid resuscitation in a model of hemorrhagic shock in swines. The treatment with guanosine or inosine was able to decrease glutamate levels faster than control group and also was able to modulate the proinflammatory cytokines environment, decreasing IL-1β and TNF-α (only inosine) levels after hemorrhagic shock. These effects could be associated with reduction delayed neuronal cell damage, improving cognitive impairment that occurs in hemorrhagic shock. Overall, our work represents an important contribution to the knowledge regarding the putative neuroprotective mechanisms of guanosine and inosine in cerebral ischemia models.