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Accumulating evidence suggests that measures of abdominal obesity outperform BMI in predicting diabetes and cardiovascular risk. However, it is debated which measure of obesity should be used. Currently, waist circumference (WC) is most commonly used and codefines the metabolic syndrome.

Metabolic syndrome is defined as a combination of obesity, elevated triglycerides, decreased high-density lipoproteins, hypertension and insulin resistance. It is at least partially caused by sedentary life style and unhealthy dietary habits and is a major risk factor for development and progression of cardiovascular disease and type 2 diabetes. Growing medical and socioeconomic impact of the metabolic syndrome warrants further active search for novel risk markers and therapeutic targets. Recent experimental and epidemiological studies have demonstrated the multiple roles of the endogenous methylarginines, asymmetric dimethylarginine (ADMA) and symmetric dimethylarginine (SDMA) as wells as the enzymes, which are involved in their catabolism, dimethyarginine dimethylaminohydrolases (DDAHs) and alanine:glyoxylate aminotransferase 2 (AGXT2) in the pathogenesis of metabolic syndrome and its complications. ADMA is thought to exhibit its pathological effects by inhibiting and uncoupling nitric oxide synthases (NOS), while SDMA can inhibit transport of L-arginine. DDAHs, namely DDAH1 and DDAH2, have been thought as the major enzymes metabolizing ADMA to citrulline, while being inactive towards SDMA. Experimental studies with upregulation of DDAH1 in animal models showed that lowering ADMA results in protection against endothelial dysfunction, atherosclerosis, ischemia/reperfusion injury and vascular remodeling, acceleration of angiogenesis in the settings of ischemia and improvement of insulin sensitivity. Unfortunately, all the attempts to upregulate DDAH1 using small drugs have not been successful. The data regarding the role of DDAH2 are contradictory, with some studies showing that it can metabolize ADMA under certain conditions and other studies questioning its enzymatic activity towards ADMA. AGXT2 is a mitochondrial aminotransferase, which can metabolize, among its other substrates, both ADMA and SDMA. It is a large protein with possible allosteric regulatory sites, suggesting that, in contrast to DDAH1, it could be upregulated by small molecules. The role of AGXT2 in different pathophysiological processes involving ADMA and SDMA is poorly understood. It has been recently discovered in the offspring cohort of the Framingham Heart Study participants that a composite compound, consisting of the products of metabolism of ADMA and SDMA by AGXT2 (asymmetric dimethylguanidino valeric acid (ADGV) and symmetric dimethylguanidino valeric acid (SDGV), correspondingly) is an independent biomarker of CT (computed tomography)-defined NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and a predictor of future diabetes up to 12 years before disease, suggesting that AGXT2 may play a key role in development of metabolic disease and its progression. We and other have recently identified several other metabolically active substrates of AGXT2, such as a marker of cardiovascular and overall mortality homoarginine and a regulator of fatty acid oxidation and browning of adipose tissue beta-amino-isobutyric acid (BAIBA), which further supports the importance of AGXT2 in pathogenesis of cardiovascular and metabolic diseases. The data presented in the current thesis enable answering the two research aims: 1) Identification of the tissue and intracellular expression pattern of human AGXT2 and 2) Testing the hypothesis that ubiquitous transgenic overexpression of AGXT2 protects from ADMA-induced vascular damage in vivo. The first research aim provided a thorough characterization of AGXT2 expression in humans using multiple complimentary techniques and addressed the current discrepancy in the literature with previous demonstration of comparable levels of Agxt2 expression by RT-PCR and Western Blot in the kidneys and liver in mice, and previous reports on detection of predominant Agxt2 expression in the kidneys by Northern Blot and in-situ RNA-hybridization in rats. In our current study we analyzed AGXT2 expression in human tissues from a normal tissue bank by RT-PCR and further validated the results by Western Blot. We also performed immunohistochemical staining for AGXT2 and double fluorescent staining with an anti-AGXT2 antibody and a monoclonal anti-mitochondrial antibody. We saw the strongest expression of AGXT2 in the kidney and liver both on the mRNA and protein levels. Our immunohistochemistry stainings showed that AGXT2 is present in the convoluted tubule in the kidney and in the liver hepatocytes. The double fluorescent staining revealed the intracellular localization of AGXT2 in mitochondria. In the second research aim we investigated whether long-term upregulation of AGXT2 is safe and can protect from ADMA- mediated vascular damage in the setting of DDAH1 deficiency, which is commonly observed in cardiovascular pathologies. We generated AGXT2 transgenic (TG) mice with ubiquitous overexpression of AGXT2. qPCR and Western Blot confirmed the expression of the transgene. Systemic ADMA levels were decreased by 15% in TG mice. In comparison with wild type animals plasma levels of ADGV, the AGXT2 associated metabolite of ADMA, were six times higher. We crossed AGXT2 TG mice with DDAH1 knockout mice and observed that upregulation of AGXT2 lowers plasma ADMA and pulse pressure and protects the mice from endothelial dysfunction and adverse aortic remodeling. The work, included into this thesis demonstrates that both hepatocytes and kidney tubular epithelial cells are the major sources of AGXT2 in humans, where the enzyme is localized in mitochondria. The expression of AGXT2 in the liver is consistent with the proposed role of AGXT2 in development and progression of NAFLD and is consistent with our previous discovery of hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4α) as the major regulator of Agxt2 expression in the mouse liver. Chronic upregulation of AGXT2 in mice lowered systemic ADMA levels without any obvious effects on viability, development, growth and fertility, suggesting potential safety of this ADMA-lowering approach. Overexpression of AGXT2 protected from ADMA-induced vascular damage in the highly clinically relevant settings of DDAH1 deficiency, suggesting that the observed vascular damage was indeed caused by ADMA itself, rather than by some ADMA-independent effects of DDAH1 deficiency. The observed protective effects of AGXT2 upregulation are especially important, because all the efforts to develop pharmacological ADMA-lowering interventions by means of upregulation of DDAHs have been unsuccessful. The current study, therefore, provides the basis for the future screens to identify small molecules, which would upregulate AGXT2 activity.

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Innerhalb von Deutschland gibt es erhebliche Unterschiede in der kardiovaskulären Mortalität mit einer erhöhten Mortalität in den ostdeutschen im Vergleich zu den westdeutschen Bundesländern. Das Risiko, an einer koronaren Herzkrankheit oder einem Schlaganfall zu sterben, ist in Ostdeutschland etwa 50% höher als in Westdeutschland. Damit hat sich das Risikoverhältnis seit der Wiedervereinigung insgesamt wenig verändert, obwohl sowohl in Ost- als auch in Westdeutschland die kardiovaskuläre Mortalität abgenommen hat. Mögliche Ursachen für die regionale Variation sind Unterschiede bei kardiovaskulären Risikofaktoren, soziodemographischen Faktoren, Lebensstilfaktoren, Umwelteinflüssen und in der medizinischen Versorgung. In ganz Deutschland wird ein hoher Prozentsatz von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht entsprechend den aktuellen Leitlinien europäischer Fachgesellschaften behandelt. Eine inadäquate Einstellung von Risikofaktoren kann neben einer erhöhten Morbidität auch über den Verlust an Produktivität zu hohen indirekten Kosten für die Gesellschaft führen, ebenso wie zu einer Einschränkung der Lebensqualität für die Patienten. Neben einer adäquaten Prävention ist auch das „richtige“ Verhalten bei Auftreten von kardiovaskulären Symptomen wesentlich (Notrufnummer „112“), da sich ein hoher Prozentsatz der Todesfälle bereits vor Erreichen des Krankenhauses ereignet. Insgesamt zeigt sich eine deutliche Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der klinischen Forschung und der Versorgungssituation im Alltag. Um längerfristig die Versorgung der Patienten zu verbessern, sind gezielte Interventionen erforderlich, um die Einhaltung der Leitlinien durch die Ärzte zu fördern und die Compliance der Patienten mit Lebensstilmaßnahmen und medikamentöser Therapie zu verbessern. Längerfristige Ziele sind die Verringerung der Kluft in der kardiovaskulären Mortalität zwischen Ost- und Westdeutschland und eine weitere Reduktion der Mortalität durch eine verbesserte Prävention. / Within Germany, there is a considerable regional variation in cardiovascular mortality with an increased mortality in the East compared to the West. The relative risk of cardiovascular death due to coronary heart disease or stroke is about 50% higher in East compared to West Germany. Despite an overall decrease in cardiovascular mortality in both East and West Germany, the risk ratio has remained largely constant since reunification. Possible explanations for the regional variation include differences in cardiovascular risk factors, socio-demographic factors, lifestyle, environmental conditions, and medical care. In addition, a high percentage of patients with cardiovascular diseases in Germany are not treated according to current international guidelines. Apart from an increased morbidity, inadequate treatment of risk factors may lead to a high amount of indirect costs due to productivity loss. Also, health-related quality of life is reduced in patients with cardiovascular diseases. As a high percentage of cardiovascular deaths occur prior to the arrival at the hospital, it is also important to educate people at risk about an appropriate help seeking behaviour in the case of an acute event (e. g. emergency number “112”). To conclude, research results are not sufficiently translated into routine medical care. Interventions are, therefore, needed to improve both compliance of physicians with current guidelines and compliance of patients with lifestyle measures and medication. In the long term, the gap in cardiovascular mortality between East and West Germany should be narrowed and preventive measures should be improved to further reduce cardiovascular mortality in Germany

Die Untersuchung kausaler Zusammenhänge in komplexen dynamischen Systemen spielt in der Wissenschaft eine immer wichtigere Rolle. Ziel dieses aktuellen, interdisziplinären Forschungsbereiches ist ein grundlegendes, tiefes Verständnis der vorherrschenden Prozesse und deren Wechselwirkungen in solchen Systemen. Die Untersuchung von Zeitreihen mithilfe moderner Kopplungsanalysemethoden liefert dabei Möglichkeiten zur Modellierung der betreffenden Systeme und somit bessere Vorhersagemethoden und fortgeschrittene Interpretationsmöglichkeiten der Ergebnisse. In der vorliegenden Arbeit werden zunächst einige existierende Kopplungsmaße mit ihren jeweiligen Anwendungsgebieten vorgestellt. Eine Gemeinsamkeit dieser Maße liegt in der Voraussetzung stationärer Zeitreihen, um die Anwendbarkeit zu gewährleisten. Daher wird im Verlauf der Dissertation eine Möglichkeit zur Erweiterung solcher Maße vorgestellt, die eine Kopplungsanalyse mit einer sehr hohen Zeitauflösung und somit auch die Untersuchung nichtstationärer, transienter Ereignisse ermöglicht. Die Erweiterung basiert auf der Verwendung von Ensembles von Messreihen und der Schätzung der jeweiligen Maße über das Ensemble anstatt über die Zeit. Dies ermöglicht eine Zeitauflösung bei der Analyse in der Größenordnung der Abtastrate des ursprünglichen Signals, die nur von der Art der verwendeten Kopplungsmaße abhängt. Der Ensemble-Ansatz wird auf verschiedene Kopplungsmaße angewandt. Zunächst werden die Methoden ausführlich an verschiedenen theoretischen Modellen und unter verschiedenen Bedingungen getestet. Anschließend erfolgt eine zeitaufgelöste Kopplungsanalyse kardiovaskulärer Zeitreihen, die während transienter Ereignisse aufgenommen wurden. Die Ergebnisse dieser Analyse bestätigen zum einen aktuelle Studienresultate, liefern aber auch neue Erkenntnisse, die es in Zukunft ermöglichen können, Modelle des Herz-Kreislauf-Systems zu erweitern und zu verbessern. / The analysis of causal relationships in complex dynamic systems plays a more and more important role in various scientific fields. The aim of this current, interdisciplinary field of research is a fundamental, deep understanding of predominant processes and their interactions in such systems. The study of time series using modern coupling analysis tools allows the modelling of the respective systems and thus better prediction methods and advanced interpretation possibilities for the results. In this work, initially some existing coupling measures and their fields of application are introduced. One trait these measures have in common is the requirement of stationary time series to ensure their applicability. Therefore, in the course of this thesis a possibility to extend these measures is presented, which allows a coupling analysis with a high temporal resolution and thus also the analysis of transient, nonstationary events. The extension is based on the use of ensembles of time series and the calculation of the respective measures across these ensembles instead of across time. This allows for a temporal resolution of the same order of magnitude as the sampling rate in the original signal. The resolution only depends on the kind of coupling analysis method employed. The ensemble extension is applied to different coupling measures. To begin with, the regarded tools are tested on various theoretical models and under different conditions. This is followed by a coupling analysis of cardiovascular time series recorded during transient events. The results on the one hand confirm topical study outcomes and on the other hand deliver new insights, which will allow to extend and improve cardiovascular system models in the future.

Hintergrund: Ein signifikanter Anteil der Patienten mit einer chronischen körperlichen Erkrankung weist eine komorbide psychische Störung auf. Ob und in welchem Ausmaß sich die Prävalenzraten psychischer Störungen bei Patienten mit einer chronischen Erkrankung von denen der Allgemeinbevölkerung unterscheiden, ist bislang noch kaum untersucht. Fragestellung: Die vorliegende epidemiologische Studie untersucht geschlechts- und altersadjustierte 4-Wochen, 12-Monats- und Lebenszeitprävalenzen psychischer Störungen bei Rehabilitationspatienten mit muskuloskelettalen und kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich zu Prävalenzraten der Allgemeinbevölkerung. Methode: Die Daten der drei Stichproben (N = 4192) basieren jeweils auf einem zweistufigen, epidemiologischen Untersuchungsansatz mit einer schriftlichen Befragung der Patienten bzw. Probanden zu ihrem psychischen Befinden (GHQ-12; M-CIDI-S) und einem anschließenden Interview (M-CIDI) bei einem randomisiert ausgewählten Teil der Gesamtstichprobe. Ergebnisse: Mit adjustierten Lebenszeitprävalenzen von 59.3 % (OR: 1.6) und 56.2 % (OR: 1.4) weisen die Patienten mit einer muskuloskelettalen und kardiovaskulären Erkrankung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (47.9 %) eine deutlich erhöhte Prävalenz psychischer Störungen auf. Am häufigsten sind affektive Störungen (22.5 % bis 34.9%) und Angststörungen (18.4 % bis 33.8 %). Schlussfolgerung: Der im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutliche Zusammenhang zwischen chronischen körperlichen Erkrankungen und psychischen Störungen verdeutlicht die Bedeutsamkeit einer verstärkten Diagnostik und Behandlung komorbider psychischer Störungen bei chronisch erkrankten Patienten. / Background: A significant part of patients with chronic diseases have comorbid mental disorders. However, by now it is nearly unexplored if and to what extend the prevalence rates of mental disorders in patients with chronic diseases differ from the rates of the general population. Objective: The present epidemiologic study investigates sex- and age-adjusted 4-week, 12-months, and lifetime prevalence rates of mental disorders in inpatients with musculoskeletal and cardiovascular diseases compared to prevalence rates of the general population. Methods: In each sample (N = 4192), the data based on a two-stage epidemiologic design. The first stage entailed the use of a screening questionnaire for mental disorders (GHQ-12; M-CIDI-S). The second stage consisted of an interview (M-CIDI) of a randomised part of the sample. Results: The adjusted lifetime prevalence in both clinical samples (musculoskeletal: 59.3 %, OR 1.6; cardiovaskular: 56.2 %, OR 1.4) is high compared to the rate of the general population (47.9 %). Affective disorders (22.5 % to 34.9 %) and anxiety disorders (18.4% to 33.8 %) are the most common disorders. Conclusions: Compared to the general population there is a clear correlation between chronic diseases and mental disorders, that shows the importance of an improved diagnostic and treatment of patients suffering from comorbid mental disorders.

In den ersten Versuchsreihen der hier vorliegenden Arbeit bestätigte sich, dass im in vitro Modell die klassische ischämische Präkonditionierung kardioprotektiv wirkt. Die Präkonditionierung bewirkte eine Infarktgrößenreduktion um 54 %; dies wird durch Literaturangaben bestätigt. Die Postkonditionierung dagegen, trotz drei verschiedener Postkonditionierungsprotokolle, ist am isoliert perfundierten Rattenherzen nicht protektiv. Im in vivo Rattenherz-Modell wurden die Präkonditionierung und die klinisch relevantere Postkonditionierung gegenüberstellend untersucht. Hier zeigte sich, dass die 3 Reperfusions-/Ischämiezyklen für jeweils 30 Sekunden der Postkonditionierung genauso protektiv wie die Präkonditionierung wirken. Infarktgrößen- und biochemische Untersuchungen belegen, dass hierbei die PI3-Kinase ein wichtiges Signaltransduktionselement ist, da einerseits durch die Inhibition der PI3-Kinase mittels Wortmannin die Infarktgrößenreduktion vollständig aufgehoben war und andererseits nach einer 1,5-minütigen Reperfusion eine vermehrte Phosphorylierung der Akt im Western-Blot auftrat. Des Weiteren konnte erstmals die Inaktivierung der GSK-3ß durch eine verstärkte Phosphorylierung über einen PI3-Kinase-vermittelten Signaltransduktionsweg nachgewiesen werden. Die Zugabe des spezifischen Inhibitors TDZD-8 der GSK-3ß verringert ebenfalls die Infarktgröße signifikant. Auch konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass das mammalian target of Rapamycin in der Postkonditionierung des in vivo Rattenherzens eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Außerdem konnte neben dem PI3-Kinase/Akt-Signaltransduktionsweg auch die Beteiligung des MEK1/2-ERK1/2–Wegs als Signaltransduktionsweg der Postkonditionierung im in vivo Rattenherzen nachgewiesen werden. Erstmals wurde die Apoptose in einem in vivo Herzen nach regionaler Ischämie untersucht. Die Ergebnisse des TUNEL-Tests und der Western-Blot-Analysen zeigen eine unterdrückte Apoptose durch die Postkonditionierung. Ein weiterer Teil der vorliegenden Arbeit widmete sich der Untersuchung der Postkonditionierung in pathologischen Rattenherzen. Im Gegensatz zu gesunden Herzen schlug die Postkonditionierung in hypertrophiertem Myokardium von spontan-hypertensiven Ratten mit einer signifikant arteriellen Hypertension fehl. Diese Blockierung der Kardioprotektion zeigte sich durch die fehlende Reduzierung der Infarktgröße trotz unterschiedlicher Postkonditionierungsprotokolle (3x30’’ und 6x10’’ R/I) und unterschiedlich langer Ischämiedauern (20 und 30 Minuten). Gleichfalls war auch die Phosphorylierung der GSK-3ß aufgehoben. Als Modell des metabolischen Syndroms wurde die WOKW-Ratte untersucht. Diese Ratten entwickeln in sehr jungem Alter klassische Symptome wie Dyslipidämie, Hyperinsulinämie und Fettsucht. Wie bei der Herzhypertrophie war auch beim Modell des metabolischen Syndroms die Postkonditionierung - mit 3 Reperfusions-/ Ischämiezyklen für jeweils 30 Sekunden - blockiert. Dabei konnte weder eine Infarktgrößenreduktion noch eine vermehrte Phosphorylierung der GSK-3ß nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erlauben die Schlußfolgerung, dass das Substrat der GSK-3ß, die mPTP des Mitochondriums, eine „Schlüsselrolle“ in der Apoptose innehat - die Postkonditionierung vermindert nicht nur die Nekrose, sondern reduziert auch die Apoptose. Bemerkenswert und potentiell von klinischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie und metabolischem Syndrom, solche Schutzmechanismen des Herzens aufgehoben sind. Diese Erkenntnisse sind im Hinblick auf die Therapie am Menschen von großer Bedeutung. Ob langfristig einzelne Komponenten der Signaltransduktionswege, wie PI3-Kinase, Akt, mTOR, ERK1/2 oder GSK-3ß, Angriffspunkte einer pharmakologischen Therapie sein könnten, muß in weiteren Untersuchungen geklärt werden.

Phytoöstrogene sind in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus der Wissenschaft gerückt, weil sie eine potentielle Alternative zur klassischen Hormonersatztherapie darstellen. Diese ist aufgrund von zum Teil drastischen Nebenwirkungen für den Einsatz von klimakterischen Beschwerden umstritten. In dieser Arbeit wird die dosisabhängige Wirkung des Phytoöstrogens Genistein an ausgewählten östrogenselektiven Organen näher untersucht. Die Versuche wurden am Modell der langzeitovarektomierten Maus durchgeführt. Es wurden 70 ovarektomierte Tiere in sieben Gruppen aufgeteilt und untersucht. Fünf der sieben Gruppen erhielten genisteinhaltiges Futter in verschiedenen Konzentrationen. Die anderen beiden Gruppen erhielten Estradiol als Zusatz oder sojafreie Diät und dienten jeweils als Positiv- und Negativkontrollgruppe. Zusätzlich gab es eine nicht ovarektomierte intakte Kontrollgruppe, die ebenfalls sojafreies Futter erhielt. Während des dreimonatigen Versuchszeitraums wurden regelmäßig Gewicht und Futterverbrauch der Tiere gemessen. Nach Ende des Versuchs wurden die Feuchtgewichte von Uterus und Herz bestimmt sowie die Genexpression am linken Ventrikel von IGF-1, ERα und Myocardin mittels PCR analysiert. Darüber hinaus wurde am Tibia-Knochen per pQCT die Messung der Spongiosadichte, des polaren Widerstandsmoments und des prozentualen Anteils der Trabekel an der Spongiosaquerschnittsfläche durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Genistein direkt am Herz wirkt, indem es das relative Herzgewicht und die Genexpression am Herz erhöht. Genistein beeinflusst auch das Körpergewicht und das relative Gewicht des Uterus und die untersuchten Knochenparameter dosisabhängig. Genistein kann in höherer Dosierung am Uterus proliferierend wirken, jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand weniger stark als der klassische Hormonersatztherapie-Wirkstoff E2. Genistein kann zukünftig nur dann eine Therapiealternative zur klassischen Hormonersatztherapie darstellen, wenn es gelingt, eine Dosis zu finden, bei der Genistein die gewünschten Wirkungen entfaltet, gleichzeitig aber die unerwünschte proliferierende Wirkung an Brust und Uterus sicher ausgeschlossen werden kann. Im Modell der ovarektomierten Maus scheint eine Dosis von 1 g/kg Genistein im Futter ein vielversprechender Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen zu sein.

Elevated levels of circulating asymmetric and symmetric dimethylarginines (ADMA and SDMA) predict and potentially contribute to end organ damage in cardiovascular diseases. Alanine-glyoxylate aminotransferase 2 (AGXT2) regulates systemic levels of ADMA and SDMA, and also of beta-aminoisobutyric acid (BAIB)-a modulator of lipid metabolism. We identified a putative binding site for hepatic nuclear factor 4 α (HNF4α) in AGXT2 promoter sequence. In a luciferase reporter assay we found a 75% decrease in activity of Agxt2 core promoter after disruption of the HNF4α binding site. Direct binding of HNF4α to Agxt2 promoter was confirmed by chromatin immunoprecipitation assay. siRNA-mediated knockdown of Hnf4a led to an almost 50% reduction in Agxt2 mRNA levels in Hepa 1–6 cells. Liver-specific Hnf4a knockout mice exhibited a 90% decrease in liver Agxt2 expression and activity, and elevated plasma levels of ADMA, SDMA and BAIB, compared to wild-type littermates. Thus we identified HNF4α as a major regulator of Agxt2 expression. Considering a strong association between human HNF4A polymorphisms and increased risk of type 2 diabetes our current findings suggest that downregulation of AGXT2 and subsequent impairment in metabolism of dimethylarginines and BAIB caused by HNF4α deficiency might contribute to development of cardiovascular complications in diabetic patients.