Auch unter physiologischen Bedingungen finden sich T-Zellen und andere Leukozyten nicht nur in den Sinusoiden, sondern auch im Parenchym der Leber. Da die Leber u. a. verschiedene Aufgaben für das Immunsystem übernimmt (z. B. Deletion aktivierter T Zellen, Induktion peripherer Toleranz), könnte die Akkumulation der T-Zellen in der Leber - neben der immunologischen Überwachung der Leber - Voraussetzung für ihre Modulation sein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Leber-sinusoidalen Endothelzellen (LSEC), der Barriere zwischen Blut und Leber-Parenchym, auf CD4+ T-Zellen untersucht. Zum einen zeigte sich, dass die LSEC sowohl die spontane Transmigration der T-Zellen, als auch ihre Chemotaxis zu CXCL9 und CXCL12 effizienter unterstützen als andere Endothelien. Eine endotheliale Aktivierung durch die Chemokine wurde als Mechanismus ausgeschlossen. Dagegen schien eine effiziente Präsentation der Chemokine auf der luminalen LSEC-Oberfläche nach Aufnahme von abluminal für die gesteigerte Transmigration der T Zellen verantwortlich zu sein. Die LSEC könnten somit in vivo an der Rekrutierung von T-Zellen in die Leber beteiligt sein, indem sie eine rasche Wanderung der T-Zellen aus dem Blut ins Parenchym und möglicherweise auch zurück in die Zirkulation zulassen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die LSEC fähig sind, naive CD4+ T-Zellen in vitro Antigen-spezifisch zu aktivieren. Im Vergleich zu professionellen APZ war hierfür eine höhere Antigen-Dosis notwendig, die Expansion schwächer und es waren kaum Effektorzytokin-Produzenten detektierbar. Diese konnten jedoch durch Restimulierung mit professionellen APZ induziert werden (reversibler Phänotyp), was auf einen unreifen Differenzierungsstatus der T-Zellen schließen ließ. Es bleibt zu prüfen, in welchem Maße die Aktivierung naiver CD4+ T-Zellen durch LSEC in vivo stattfindet und diese durch LSEC aktivierten CD4+ T-Zellen funktionelle Bedeutung, z. B. regulatorische Kapazität, für das Immunsystem besitzen. / The liver plays a major role for the metabolism, but it is also of general importance for the immune system, e.g. for the deletion of activated T cells or the induction of peripheral tolerance. Under physiological conditions T cells and other leukocytes can be found in the liver, in the sinusoids as well as in the parenchyma. This hepatic accumulation of T cells might be due to immunosurveillance, but it would also be a prerequisite for modulation of T cells by hepatic cells. The present study investigated two different aspects of the interaction of liver sinusoidal endothelial cells (LSEC), the barrier between the sinusoidal lumen and the hepatic parenchyma, and CD4+ T cells. In the first part of the study it could be demonstrated that LSEC support the spontaneous transmigration of CD4+ T cells as well as their chemotaxis to CXCL12 and CXCL9 more efficiently than other endothelial cells. Whereas a direct endothelial activation by chemokines could be excluded the efficient chemokine presentation at the luminal LSEC surface (after abluminal uptake) might be responsible for the enhanced T cell transmigration. The findings suggest that LSEC might be involved in the recruitment of T cells by supporting a rapid transendothelial migration. The second part of the study focused on the characteristics of LSEC in the context of antigen presentation. LSEC were able to prime and expand naïve CD4+ T cells in vitro but less effective than professional APC as proven by weaker expansion of cells, a requirement for higher antigen concentration and the lack of cytokine producing T cells. The “immature effector” phenotype of the CD4+ T cells primed on LSEC was reversible since it could be overcome by restimulation on professional APC. In conclusion these data suggest that antigen presentation by LSEC results in activation but incomplete differentiation of CD4+ T cells.

Insgesamt 1746 Kleinsäuger aus den Familien Muridae (Murinae, Arvicolinae) und Soricidae aus dem Naturschutzgebiet ”Großer Hakel” (Sachsen-Anhalt) und der Tagebaufolgelandschaft ”Phönix-Ost und Rusendorf” Meuselwitz (Thüringen) wurden auf einen Befall mit Capillaria hepatica und Metazestoden von Bandwürmern (Cyclophyllida) untersucht. Das Tiermaterial stammte aus genehmigten faunistischen Untersuchungen aus den Jahren 1993 bis 1997 in Zusammenarbeit mit der Universität Halle und dem Naturkundemuseum "Mauritianum" Altenburg. Alle Mäuse wurden seziert und der Brust- und Bauchraum einschließlich aller Organoberflächen, der Subkutis, des Gehirns und der Leber untersucht. Eine Altersbestimmung der Wirte erfolgte bei den untersuchten Rötelmäusen (Clethrionomys glareolus). Erstmals in Deutschland konnte im Hakel ein stabiles Endemiegebiet von Capillaria hepatica bei Wildmäusen nachgewiesen werden. Die aus dem ”Großen Hakel” stammenden Gelbhals- (Apodemus flavicollis) und Rötelmäuse wiesen Befallshäufigkeiten von 8,5 bzw. 15,1 % auf, die Eizahlen pro Leber lagen zwischen 67 und 3 600 000. Weibliche Mäuse zeigten eine höhere Befallshäufigkeit als männliche Mäuse. Bei den Rötelmäusen konnte ein Anstieg der Befallshäufigkeit von 5,8 % der bis zu 3 Monate alten bis auf 28,6 % der bis zu einem Jahr alten Tiere beobachtet werden. Patente Infektionen waren erst in der Altersgruppe 3-6 Monate nachzuweisen. In dem Untersuchungsgebiet Meuselwitz war Capillaria hepatica bei den untersuchten 1069 Muridae und Soricidae nicht nachweisbar. Eine aktuelle Übersicht der weltweit in 53 Ländern festgestellten 137 Wirtsarten aus 25 Säugetierfamilien von Capillaria hepatica wurde zusammengestellt. Die Familie Muridae stellt mit 83 Arten die bedeutendste Wirtsgruppe dar. Bisher wurde über 56 Capillaria-hepatica-Infektionen beim Menschen (davon 39 Kinder) aus 18 Ländern berichtet. Die Leitsymptome der Erkrankung beim Menschen sind intermittierendes Fieber, Hepatomegalie, Leukozytose mit hochgradiger, persistierender Eosinophilie, Anämie, Hypergammaglobulinämie und Hypoalbuminämie. Die Serumaktivitäten von AST, ALT und LDH sind erhöht. Die Diagnose der zum Teil tödlich verlaufenden Erkrankung ist intra vitam bisher nur durch Leberbiopsie oder Laparotomie möglich. Einzelne Versuche mit serologischen Tests scheinen erfolgversprechend. Die Einzelnachweise von Capillaria hepatica bei Mensch, Hase und Sumpfbiber in Deutschland (Bayern, Sachsen und Sachsen-Anhalt) sind als Hinweise auf bestehende Endemiegebiete zu werten. Aufgrund der weiteren Verbreitung und der diagnostischen Probleme kann von einer höheren Gefährdung des Menschen (insbesondere Kleinkinder) und der Haustiere durch den Zoonoseerreger Capillaria hepatica ausgegangen werden. Bei 10,5 % aller untersuchten Mäuse wurden Metazestoden gefunden. Die Rötelmaus wies insgesamt mit durchschnittlich 23,5 % (Meuselwitz 30,2 %, Hakel 15,1 %) die signifikant höchsten Befallshäufigkeiten mit Metazestoden auf. Insgesamt konnten bei Muridae und Soricidae in Sachsen-Anhalt und Thüringen Metazestoden von 8 Bandwurmgattungen bzw. -arten (Cladotaenia globifera, Mesocestoides spp., T. crassiceps, T. martis martis, T. martis americana, T. mustelae, T. polyacantha, T. taeniaeformis) nachgewiesen werden. Die breiteste Metazestodenfauna mit insgesamt 7 Arten wurde bei der Feldmaus (Microtus arvalis), nur jeweils eine Metazestodenart dagegen bei Brandmaus (Apodemus agrarius), Zwergmaus (Micromys minutus), Feldspitzmaus (Crocidura leucodon) und Waldspitzmaus (Sorex araneus) gefunden. Die Zwergspitzmaus (Sorex minutus) war nicht von Metazestoden befallen. Eine deutliche Wirtsspezifität (Feldmaus) konnte für T.-crassiceps- und T.-polyacantha-Metazestoden festgestellt werden. Im Gebiet Meuselwitz dominierten bei Muridae Metazestoden von T. mustelae (Befallshäufigkeit 9,3 %) sowie von T. martis martis (Befallshäufigkeit 6,4 %), im Hakel von T. martis martis (Befallshäufigkeit 2,5 %) sowie T. mustelae (Befallshäufigkeit 2,2 %). Während in Meuselwitz die höchsten Befallshäufigkeiten mit Metazestoden von T. mustelae (24,7 %) bei der Rötelmaus und von T. martis martis (13 %) bei der Gelbhalsmaus vorlagen, waren im Hakel die Rötelmäuse am häufigsten mit T.-mustelae- (8,2 %) und T.-martis-martis- Metazestoden (4,8 %) befallen. Mit zunehmendem Alter der Rötelmäuse stieg die Befallshäufigkeit mit Metazestoden bei dieser Tierart an. Rötelmäuse unter einem Alter von 2 Monaten waren noch nicht von Metazestoden befallen. Infektionen mit 2 Metazestodenarten traten erstmals bei 4 Monate alten Rötelmäusen auf, bei zwei Tieren im Alter von 9 bzw. 12 Monaten wurden Infektionen mit 3 Metazestodenarten (Cladotaenia globifera + T. martis americana + T. mustelae; Cladotaenia globifera + T. martis martis + T. mustelae) nachgewiesen. Bei insgesamt 10 Muriden konnten Mischinfektionen mit Capillaria hepatica und Metazestoden von Bandwürmern festgestellt werden. Bei Mäusen der Familie Soricidae sind ausschließlich Metazestoden von Cladotaenia globifera gefunden worden. Erstnachweise für Deutschland stellen Funde der Metazestoden von Cladotaenia globifera bei der Feldspitzmaus, T. martis americana bei der Rötelmaus, T. mustelae bei Erd- und Zwergmaus und T. polyacantha bei der Waldmaus dar. Das erste Mal in Europa konnten T.-martis-americana-Metazestoden bei der Feldmaus gefunden werden. Eine wichtige Einflußgröße auf die Metazestodenfauna war das Aufeinandertreffen von End- und Zwischenwirt in bestimmten Biotopen. / The occurrence of Capillaria hepatica and metacestodes of Cyclophillida was investigated in 1746 small mammals of the families Muridae (Murinae, Arvicolinae) and Soricidae from the nature reserve ”Grosser Hakel” (Saxony-Anhalt) and the former open-cast mining area "Phoenix-Ost and Rusendorf" Meuselwitz (Thuringia). The animals came from approved faunistic surveys in co-operation with the University of Halle and the natural history museum ”Mauritianum” Altenburg. All mice were sectioned and the thoracic as well as the abdominal cavity including all organ surfaces, subcutaneous tissue, brain and liver were examined. The age of all bank voles (Clethrionomys glareolus) was determined. In the nature reserve "Grosser Hakel"an stable endemic area of Capillaria hepatica in wild mice could be detected for the first time in Germany. The percentage of yellow-necked mice (Apodemus flavicollis) infected with Capillaria hepatica in that area was 8.5 %, the percentage of bank voles infected with Capillaria hepatica in that area reached 15.1 % respectively. The number of eggs per liver ranged from 67 to 3,600,000. The proportion of infected mice was higher in female than in male mice. In bank voles the frequency of infection increased with age (from 5.8 % in the age of 3 months to 28.6 % in the age of one year). Patent infections were first detected in the age group of 3 to 6 month. No Capillaria hepatica could be found in 1069 Muridae and Soricidae examined in the Meuselwitz area. A current survey of the world-wide occurrence of Capillaria hepatica in 137 hosts of 25 mammal families was prepared. The family of Muridae (with 83 species) is the most important host group. Up to now 56 Capillaria-hepatica-infections in humans (including 39 children) from 18 different countries were reported. Major symptoms in humans are intermittent fever, hepatomegaly, leucocytosis with severe, persistent eosinophilia, anaemia, hypergammaglobulinaemia and hypoalbuminaemia. The serum activities of AST, ALT and LDH are elevated. Intra-vitam diagnosis of this partly lethal disease is only possible by liver biopsy or laparatomy. First serological tests are promising. Sporadic detection of Capillaria hepatica in humans, hares and nutria in Germany (Bavaria, Saxony and Saxony-Anhalt) can be regarded as an indication of existing endemic areas. A higher risk of Capillaria-hepatica-infection in humans (especially in small children) and domestic animals can be assumed on the basis of the wide distribution and the diagnostic problems. Metacestodes were found in 10.5 % of all examined mice. The bank voles showed the significantly highest rate of infection with 23.5 % (Meuselwitz 30.2 % and Hakel 15.1 %). Altogether metacestodes of 8 tapeworm genuses (Cladotaenia globifera, Mesocestoides spp., T. crassiceps, T. martis martis, T. martis americana, T. mustelae, T. polyacantha, T. taeniaeformis) could be detected in Muridae and Soricidae in Saxony-Anhalt and Thuringia. The broadest metacestode-fauna (with 7 species) was found in the common vole (Microtus arvalis). Only one metacestode-species was detected in the stripped field mouse (Apodemus agrarius), the harvest mouse (Micromys minutus), the bicoloured whitetoothed shrew (Crocidura leucodon) and the eurasion common shrew (Sorex araneus). The pygmy shrew (Sorex minutus) was not infected by metacestodes. A distinct host specificity (in the common vole) could be established for T. crassiceps and T. polyacantha. Metacestodes of T. mustelae (infection rate 9.3 %) and T. martis martis (infection rate 6.4 %) dominated in Muridae of the Meuselwitz area. In the Hakel area T. martis martis (infection rate 2.5 %) and T. mustelae (infection rate 2.2 %) dominated as well. Whereas metacestodes of T. mustelae occurred in the bank vole with an infection rate of 24.7 % and T. martis martis in yellow-necked mice with an infection rate of 13.0 % in the Meuselwitz area, T. mustelae occurred in bank voles with an infection rate of 8.2 % and T. martis martis in yellow-necked mice with an infection rate of 4.8 % in the Hakel area. The infection rate of bank voles with metacestodes increased with age. No metacestodes were found in bank voles younger than 2 month of age. Infection with 2 different metacestode-species occurred in bank voles for the first time at the age of 4 month. 3 metacestode-species were found in 2 animals at the age of 9 to 12 months (Cladotaenia globifera + T. martis americana + T. mustelae; Cladotaenia globifera + T. martis martis + T. mustelae). In 10 Muridae occurred a mixed infection with Capillaria hepatica and metacestodes of tapeworms. In mice of the Soricidae-family only metacestodes from Cladotaenia globifera could be found. For the first time in Germany were detected metacestodes of Cladotaenia globifera in the bicoloured whitetoothed shrew, of T. martis americana in bank voles, of T. mustelae in the common field vole and the harvest mouse and of T. polyacantha in the wood mouse. For the first time in Europe T. martis americana-metacestodes could be detected in the common vole. Of high importance to the metacestode-fauna was the encounter of final host and intermediate host in certain biotopes.

Insgesamt 1746 Kleinsäuger aus den Familien Muridae (Murinae, Arvicolinae) und Soricidae aus dem Naturschutzgebiet ”Großer Hakel” (Sachsen-Anhalt) und der Tagebaufolgelandschaft ”Phönix-Ost und Rusendorf” Meuselwitz (Thüringen) wurden auf einen Befall mit Capillaria hepatica und Metazestoden von Bandwürmern (Cyclophyllida) untersucht. Das Tiermaterial stammte aus genehmigten faunistischen Untersuchungen aus den Jahren 1993 bis 1997 in Zusammenarbeit mit der Universität Halle und dem Naturkundemuseum "Mauritianum" Altenburg. Alle Mäuse wurden seziert und der Brust- und Bauchraum einschließlich aller Organoberflächen, der Subkutis, des Gehirns und der Leber untersucht. Eine Altersbestimmung der Wirte erfolgte bei den untersuchten Rötelmäusen (Clethrionomys glareolus). Erstmals in Deutschland konnte im Hakel ein stabiles Endemiegebiet von Capillaria hepatica bei Wildmäusen nachgewiesen werden. Die aus dem ”Großen Hakel” stammenden Gelbhals- (Apodemus flavicollis) und Rötelmäuse wiesen Befallshäufigkeiten von 8,5 bzw. 15,1 % auf, die Eizahlen pro Leber lagen zwischen 67 und 3 600 000. Weibliche Mäuse zeigten eine höhere Befallshäufigkeit als männliche Mäuse. Bei den Rötelmäusen konnte ein Anstieg der Befallshäufigkeit von 5,8 % der bis zu 3 Monate alten bis auf 28,6 % der bis zu einem Jahr alten Tiere beobachtet werden. Patente Infektionen waren erst in der Altersgruppe 3-6 Monate nachzuweisen. In dem Untersuchungsgebiet Meuselwitz war Capillaria hepatica bei den untersuchten 1069 Muridae und Soricidae nicht nachweisbar. Eine aktuelle Übersicht der weltweit in 53 Ländern festgestellten 137 Wirtsarten aus 25 Säugetierfamilien von Capillaria hepatica wurde zusammengestellt. Die Familie Muridae stellt mit 83 Arten die bedeutendste Wirtsgruppe dar. Bisher wurde über 56 Capillaria-hepatica-Infektionen beim Menschen (davon 39 Kinder) aus 18 Ländern berichtet. Die Leitsymptome der Erkrankung beim Menschen sind intermittierendes Fieber, Hepatomegalie, Leukozytose mit hochgradiger, persistierender Eosinophilie, Anämie, Hypergammaglobulinämie und Hypoalbuminämie. Die Serumaktivitäten von AST, ALT und LDH sind erhöht. Die Diagnose der zum Teil tödlich verlaufenden Erkrankung ist intra vitam bisher nur durch Leberbiopsie oder Laparotomie möglich. Einzelne Versuche mit serologischen Tests scheinen erfolgversprechend. Die Einzelnachweise von Capillaria hepatica bei Mensch, Hase und Sumpfbiber in Deutschland (Bayern, Sachsen und Sachsen-Anhalt) sind als Hinweise auf bestehende Endemiegebiete zu werten. Aufgrund der weiteren Verbreitung und der diagnostischen Probleme kann von einer höheren Gefährdung des Menschen (insbesondere Kleinkinder) und der Haustiere durch den Zoonoseerreger Capillaria hepatica ausgegangen werden. Bei 10,5 % aller untersuchten Mäuse wurden Metazestoden gefunden. Die Rötelmaus wies insgesamt mit durchschnittlich 23,5 % (Meuselwitz 30,2 %, Hakel 15,1 %) die signifikant höchsten Befallshäufigkeiten mit Metazestoden auf. Insgesamt konnten bei Muridae und Soricidae in Sachsen-Anhalt und Thüringen Metazestoden von 8 Bandwurmgattungen bzw. -arten (Cladotaenia globifera, Mesocestoides spp., T. crassiceps, T. martis martis, T. martis americana, T. mustelae, T. polyacantha, T. taeniaeformis) nachgewiesen werden. Die breiteste Metazestodenfauna mit insgesamt 7 Arten wurde bei der Feldmaus (Microtus arvalis), nur jeweils eine Metazestodenart dagegen bei Brandmaus (Apodemus agrarius), Zwergmaus (Micromys minutus), Feldspitzmaus (Crocidura leucodon) und Waldspitzmaus (Sorex araneus) gefunden. Die Zwergspitzmaus (Sorex minutus) war nicht von Metazestoden befallen. Eine deutliche Wirtsspezifität (Feldmaus) konnte für T.-crassiceps- und T.-polyacantha-Metazestoden festgestellt werden. Im Gebiet Meuselwitz dominierten bei Muridae Metazestoden von T. mustelae (Befallshäufigkeit 9,3 %) sowie von T. martis martis (Befallshäufigkeit 6,4 %), im Hakel von T. martis martis (Befallshäufigkeit 2,5 %) sowie T. mustelae (Befallshäufigkeit 2,2 %). Während in Meuselwitz die höchsten Befallshäufigkeiten mit Metazestoden von T. mustelae (24,7 %) bei der Rötelmaus und von T. martis martis (13 %) bei der Gelbhalsmaus vorlagen, waren im Hakel die Rötelmäuse am häufigsten mit T.-mustelae- (8,2 %) und T.-martis-martis- Metazestoden (4,8 %) befallen. Mit zunehmendem Alter der Rötelmäuse stieg die Befallshäufigkeit mit Metazestoden bei dieser Tierart an. Rötelmäuse unter einem Alter von 2 Monaten waren noch nicht von Metazestoden befallen. Infektionen mit 2 Metazestodenarten traten erstmals bei 4 Monate alten Rötelmäusen auf, bei zwei Tieren im Alter von 9 bzw. 12 Monaten wurden Infektionen mit 3 Metazestodenarten (Cladotaenia globifera + T. martis americana + T. mustelae; Cladotaenia globifera + T. martis martis + T. mustelae) nachgewiesen. Bei insgesamt 10 Muriden konnten Mischinfektionen mit Capillaria hepatica und Metazestoden von Bandwürmern festgestellt werden. Bei Mäusen der Familie Soricidae sind ausschließlich Metazestoden von Cladotaenia globifera gefunden worden. Erstnachweise für Deutschland stellen Funde der Metazestoden von Cladotaenia globifera bei der Feldspitzmaus, T. martis americana bei der Rötelmaus, T. mustelae bei Erd- und Zwergmaus und T. polyacantha bei der Waldmaus dar. Das erste Mal in Europa konnten T.-martis-americana-Metazestoden bei der Feldmaus gefunden werden. Eine wichtige Einflußgröße auf die Metazestodenfauna war das Aufeinandertreffen von End- und Zwischenwirt in bestimmten Biotopen. / The occurrence of Capillaria hepatica and metacestodes of Cyclophillida was investigated in 1746 small mammals of the families Muridae (Murinae, Arvicolinae) and Soricidae from the nature reserve ”Grosser Hakel” (Saxony-Anhalt) and the former open-cast mining area "Phoenix-Ost and Rusendorf" Meuselwitz (Thuringia). The animals came from approved faunistic surveys in co-operation with the University of Halle and the natural history museum ”Mauritianum” Altenburg. All mice were sectioned and the thoracic as well as the abdominal cavity including all organ surfaces, subcutaneous tissue, brain and liver were examined. The age of all bank voles (Clethrionomys glareolus) was determined. In the nature reserve "Grosser Hakel"an stable endemic area of Capillaria hepatica in wild mice could be detected for the first time in Germany. The percentage of yellow-necked mice (Apodemus flavicollis) infected with Capillaria hepatica in that area was 8.5 %, the percentage of bank voles infected with Capillaria hepatica in that area reached 15.1 % respectively. The number of eggs per liver ranged from 67 to 3,600,000. The proportion of infected mice was higher in female than in male mice. In bank voles the frequency of infection increased with age (from 5.8 % in the age of 3 months to 28.6 % in the age of one year). Patent infections were first detected in the age group of 3 to 6 month. No Capillaria hepatica could be found in 1069 Muridae and Soricidae examined in the Meuselwitz area. A current survey of the world-wide occurrence of Capillaria hepatica in 137 hosts of 25 mammal families was prepared. The family of Muridae (with 83 species) is the most important host group. Up to now 56 Capillaria-hepatica-infections in humans (including 39 children) from 18 different countries were reported. Major symptoms in humans are intermittent fever, hepatomegaly, leucocytosis with severe, persistent eosinophilia, anaemia, hypergammaglobulinaemia and hypoalbuminaemia. The serum activities of AST, ALT and LDH are elevated. Intra-vitam diagnosis of this partly lethal disease is only possible by liver biopsy or laparatomy. First serological tests are promising. Sporadic detection of Capillaria hepatica in humans, hares and nutria in Germany (Bavaria, Saxony and Saxony-Anhalt) can be regarded as an indication of existing endemic areas. A higher risk of Capillaria-hepatica-infection in humans (especially in small children) and domestic animals can be assumed on the basis of the wide distribution and the diagnostic problems. Metacestodes were found in 10.5 % of all examined mice. The bank voles showed the significantly highest rate of infection with 23.5 % (Meuselwitz 30.2 % and Hakel 15.1 %). Altogether metacestodes of 8 tapeworm genuses (Cladotaenia globifera, Mesocestoides spp., T. crassiceps, T. martis martis, T. martis americana, T. mustelae, T. polyacantha, T. taeniaeformis) could be detected in Muridae and Soricidae in Saxony-Anhalt and Thuringia. The broadest metacestode-fauna (with 7 species) was found in the common vole (Microtus arvalis). Only one metacestode-species was detected in the stripped field mouse (Apodemus agrarius), the harvest mouse (Micromys minutus), the bicoloured whitetoothed shrew (Crocidura leucodon) and the eurasion common shrew (Sorex araneus). The pygmy shrew (Sorex minutus) was not infected by metacestodes. A distinct host specificity (in the common vole) could be established for T. crassiceps and T. polyacantha. Metacestodes of T. mustelae (infection rate 9.3 %) and T. martis martis (infection rate 6.4 %) dominated in Muridae of the Meuselwitz area. In the Hakel area T. martis martis (infection rate 2.5 %) and T. mustelae (infection rate 2.2 %) dominated as well. Whereas metacestodes of T. mustelae occurred in the bank vole with an infection rate of 24.7 % and T. martis martis in yellow-necked mice with an infection rate of 13.0 % in the Meuselwitz area, T. mustelae occurred in bank voles with an infection rate of 8.2 % and T. martis martis in yellow-necked mice with an infection rate of 4.8 % in the Hakel area. The infection rate of bank voles with metacestodes increased with age. No metacestodes were found in bank voles younger than 2 month of age. Infection with 2 different metacestode-species occurred in bank voles for the first time at the age of 4 month. 3 metacestode-species were found in 2 animals at the age of 9 to 12 months (Cladotaenia globifera + T. martis americana + T. mustelae; Cladotaenia globifera + T. martis martis + T. mustelae). In 10 Muridae occurred a mixed infection with Capillaria hepatica and metacestodes of tapeworms. In mice of the Soricidae-family only metacestodes from Cladotaenia globifera could be found. For the first time in Germany were detected metacestodes of Cladotaenia globifera in the bicoloured whitetoothed shrew, of T. martis americana in bank voles, of T. mustelae in the common field vole and the harvest mouse and of T. polyacantha in the wood mouse. For the first time in Europe T. martis americana-metacestodes could be detected in the common vole. Of high importance to the metacestode-fauna was the encounter of final host and intermediate host in certain biotopes.

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Diese Arbeit beinhaltet Untersuchungen zu den unterschiedlichen Isoformen des Leptinrezeptors und dessen Regulation in primären humanen Hepatozyten. Leptin und der Leptinrezeptor nehmen in der Physiologie des menschlichen Energiehaushaltes eine wesentliche Funktion ein und sind an der Pathogenese der Adipositas mit Folgeerkrankungen wie der Entwicklung einer Fettleber beteiligt. Es wird erstmalig geprüft inwieweit das Modellsystem primärer humaner Hepatozyten für Analysen der Leptinrezeptor-Expression und der Abspaltung von löslichem Leptinrezeptor geeignet ist. Weiterhin werden untersucht, welchen Einfluss endokrine Regulatoren wie Dexamethason, Leptin und Glucagon auf die isoformspezifischen Rezeptormengen in primären Hepatozyten haben und wie der Rezeptor unter Apoptose reguliert ist, welche durch die lipotoxischen Effekte der freien Fettsäure Palmitat und den Apoptoseinduktor Staurosporin induziert wird. Hierdurch können Rückschlüsse auf eine möglicherweise veränderte Wirksamkeit des Leptins in der Leber gezogen werden.

Charakterisierung von Lebertumoren nach kontrastverstärkter Sonographie und digitaler Graustufenbestimmung Ziel: Die Charakterisierung fokaler Leberläsionen ist Bestandteil des klinischen Alltags und für Patienten von therapeutischer und prognostischer Relevanz. Auf diesem Gebiet wurde bisher die native Sonographie regulär eingesetzt. Eine sichere Artdiagnose bei unklaren Lebertumoren ist jedoch nur selten möglich. Die Einführung der kontrastmittelverstärkten Sonographie hat die differentialdiagnostischen Optionen erweitert. Ziel dieser Studie war es, den Nutzen des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls und der anschließenden digitalen Graustufenanalyse bei fokalen Leberläsionen zu bewerten. Methodik: In einer prospektiven Studie wurde bei 50 Patienten mit CT oder MRT gesicherten Lebertumoren eine Sonographie des Oberbauches in nativer Sonographie und in Phaseninversionstechnik mit intravenöser Gabe des Ultraschallkontrastmittels SonoVue® durchgeführt. Nach Kontrastmittelgabe wurden über 120 s digitale Standbilder akquiriert. Mittels Software ermittelte man den dynamischen Graustufenverlauf für jeden einzelnen Tumor. Es folgte der Vergleich der einzelnen bildgebenden Modalitäten untereinander. Ergebnisse: Der Anteil der artdiagnostisch korrekten Zuordnungen belief sich in der CT bzw. MRT auf 78% und in der nativen Sonographie auf 60%. Mit Hilfe des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls konnte er auf 86% gesteigert werden. Die digitale Graustufenanalyse lieferte für die einzelnen Tumorentitäten charakteristische Kurvenverläufe. Hierbei erwiesen sich die Zeitpunkte 20 s und 100 s nach Kontrastmittelgabe für die artspezifische Charakterisierung und für die Differenzierung in benigne und maligne Tumoren als optimal. Schlussfolgerung: Die kontrastmittelverstärkte Sonographie und deren digitale Graustufenbestimmung bilden eine Ergänzung der bisherigen Diagnostik von Lebertumoren und ermöglichen eine bessere Charakterisierung der Herde. Dies sollte in zusätzlichen Studien evaluiert werden. / Characterization of Hepatic Tumors with Contrast-enhanced Ultrasound and Digital Gray-Scale Analysis Purpose: The characterization of liver tumors is of therapeutic and prognostic relevance. Although ltrasound offers the opportunity to detect hepatic tumors, its previous techniques did not lead towards a definitve differentiation. The purpouse of this study was the evaluation of contrast enhanced ultrasound followed by quantitative digital analysis in patients with focal hepatic tumors. Materials and Methods: In a prospective stuy, 50 patients with liver tumors previously detected by CT or MRI were examined by ultrasound of the upper abdomen using conventional and phase inversion technique after intravenous application of an ultrasound contrast agent. Digital images were stored over 120 s and software powerd digital gray-scale curves were produced for each individual lesion. Results: While the percentage of tumors correctly characterised by CT/MRI amounted to 78%, the percentage increased from 60% using conventional ultrasound to 86% using contrast enhanced ultrasound including gray-scale analysis. Typical graphs were achieved for different tumor entities on digital gray-scale analysis. Time intervals at 20 and 100 seconds showed optimal for differantiation between particualar entities. Conclusion: Quantification of contrast enhanced ultrasound is an addition to the previous diagnostic procedure in hepatic tumors. It offers the possibility of an investigator-independent characterization of lesions and should be evaluated in further studies.

Interleukin(IL)-22, ein Zytokin der IL-10-Interferon-Familie, beeinflusst die Funktion von Gewebezellen, wirkt jedoch nicht auf Immunzellen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass IL-22 in Keratinozyten nur eine begrenzte Anzahl von Genen in ihrer Expression reguliert, was eine Hemmung der terminalen Differenzierung und eine Steigerung der antimikrobiellen Abwehr und der zellulären Mobilität bewirkt. Diese IL-22-Effekte konnten in vivo aufgrund ihrer Induzierbarkeit durch eine IL-22-Behandlung in Mäusen bestätigt werden und fanden sich darüber hinaus in der läsionalen Haut von Patienten mit Psoriasis wieder. Eine pathogenetische Rolle von IL-22 bei Psoriasis wurde durch eine gefundene Erhöhung der IL-22-Spiegel im Blut dieser Patienten und eine Korrelation dieser mit dem Schweregrad der Erkrankung untermauert. Eine Untersuchung der Wirkung von IL-22 auf Hepatozyten zeigte, dass IL-22 in diesen Zellen die Produktion des LPS-Bindungsproteins (LBP) steigert, welches in hohen Konzentrationen bakterielle Bestandteile neutralisiert. In vivo zeigte sich, dass eine IL-22-Gabe in der Maus eine verstärkte Expression von LBP in der Leber und erhöhte sytemische LBP-Spiegel bewirkt. Diese Hepatozyten-spezifische IL-22-Wirkung spiegelte sich bei Patienten mit Morbus Crohn in erhöhten systemischen LBP-Spiegeln wieder. Bei der Psoriasis steht vor allem der regenerative Phänotyp der Keratinozyten, gekennzeichnet durch eine verminderte terminale Differenzierung und eine gesteigerte Mobilität, im Vordergrund und bildet die Ursache für die klinisch sichtbaren epidermalen Veränderungen. Demgegenüber könnte bei Morbus Crohn IL 22 durch die Induktion von hepatozytärem LBP zur Neutralisierung von durch die gestörte Darmbarriere ins Blut translozierte bakterielle LPS zur lokalen Begrenzung der Entzündung beitragen. Ausgehend von diesen Beobachtungen wäre eine IL-22-Neutralisierung bzw. IL-22-Applikation ein innovativer Therapieansatz für die Behandlung von Psoriasis und Morbus Crohn. / Interleukin(IL)-22, a cytokine belonging to the IL-10-Interferon-family, regulates the function of tissue cells, but not of immune cells. Here, I could show, that in keratinocytes IL-22 regulates the expression of a limited number of genes leading to an inhibition of the terminal differentiation and an increase of the antimicrobial defense and cellular mobility. These IL-22 effects were also confirmed in vivo as they could be induced in mice by IL-22-treatment and moreover, were also found to be present in the lesional skin of psoriasis patients. A pathogenetic role of IL-22 in psoriasis was substantiated by the finding that IL-22 level are elevated in the blood of these patients and correlated with the disease severity. By investigating the influence of IL-22 on hepatocytes, I found an increase of LPS-binding protein (LBP) production by IL-22, a protein which neutralizes bacterial components at high concentrations. In vivo, IL-22 treatment of mice led to a high hepatic LBP expression and elevated blood LBP level. This hepatocyte-specific IL-22 effect was reflected in patients with crohn´s disease in elevated systemic LBP level. In psoriasis, especially the regenerative phenotype of keratinocytes, characterized by the distorted terminal differentiation and enhanced mobility, is a key feature and the basis for the clinically visible epidermal alterations. In contrast, in crohn´s disease by inducing hepatic LBP production IL-22 likely contributes to the neutralisation of LPS translocated into the blood via the distorted intestinal barrier and thereby to a local limitation of inflammation. Based on these observations a neutralisation or application of IL-22 would be an innovative therapeutic approach for the treatment of psoriasis and crohn´s disease, respectively.

Die Leber ist das am häufigsten von Metastasen betroffene Organ und kann daher als Modellorgan für metastatische Invasion dienen. Aus diesem Grund war es das Ziel dieser Dissertation Genexpressionsprofile zu verstehen und metastasierungs- sowie invasionsassoziierte Gene zu identifizieren. Differentielle Genexpression wurde in drei Systemen überprüft: Einem syngenen Mausmodell, einem Xenograftmodell sowie in fünf Gewebeproben von Patienten. Genexpressionprofile des syngenen Mausmodells und der Patientenproben zeigten, dass man die Invasionsfront als Ganzes betrachten, um möglichst viele über-lappende Gene zu finden. Globale Genexpressionstudien, die auf den Wirtsteil der Invasionsfront zeigten bemerkenswerte Überrepräsentation z. B. der „GO-terms“ „extrazelluläre Matrix“, Zellkommunikation“, „Antwort auf biotischen Stimulus“, Strukturmolekülaktivität“ und „Zellwachstum“. Marker der Aktivierung hepatischer Sternzellen überrepräsentiert in der invasionsfront, was die Durchführbarkeit einer Analyse differentieller Genexpression im genomweiten Rahmen anzeigt. Globale Genexpressionsstudien, auf den Tumorzellen in der in vitro Situation, in vivo und in der Invasionsfront zeigten insgesamt einen Anstieg zellulärer Spezialisierung von der in vitro zur Invasionsfront. Sezernierte proangiogenetische Chemokine zeigten eine Hochregulation in der Invasionsfront. Das beta catenin Gen war in der Invasionsfront 9.6 fach erhöht im Vergleich zur in vitro Situation. Die Überprüfung der transkriptionellen Aktivierung von beta catenin über die Prüfung der Promotoraktivität zeigte einen 18.4 fachen Anstieg in den Tumorzellen der Invasionsfront. Weiterhin war die Promotoraktivität (an Hand der Aktivität der mRNA des Alkalischen Phosphatase Reportergens) im Tumorinneren 3.5 fach höher als in der Zellkultur, was für einen transkriptionellen Mechanismus der beta catenin Regulation zusätzlich zu den posttranslationalen Mechanismen spricht. / Liver is most frequently populated by metastases and may therefore serve as a model organ for metastatic invasion. So the aim of this thesis is to understand the gene expression profiles and identify metastasis and invasion related genes. Differential gene expression was examined in three systems: A syngeneic mouse model, a xenograft model and five clinical specimens. Gene expression profiles of a syngenic mouse model and human clinical specimen revealed that the invasion front should be considered as a whole to find more overlapping potential target genes. Global gene expression studies on the host part of the invasion front, revealed a pronounced overrepresentation of GO-terms (e.g. “extracellular matrix”, “cell communication”, “response to biotic stimulus”, “structural molecule activity” and “cell growth”). Hepatic stellate cell activation markers were over-represented in the invasion front demonstrating the feasibility of a differential gene expression approach on a genome wide scale. Global gene expression studies of the tumor cells in vitro, in vivo and tumor part of the invasion front revealed an overall increase of cellular specialization from in vitro to the invasion front. Secreted angiogenic cytokines were found to be up regulated in the invasion front. Beta catenin gene of “cell adhesion” GO term was elevated 9.6 fold in invasion front compared to in vitro. Evaluation of transcriptional up-regulation of beta catenin by promoter activity showed an 18.4 fold increase in the tumor cells of the invasion front as compared to those from the faraway tumor. Promoter activity assessed by soluble human placental alkaline phosphatase reporter gene mRNA was 3.5 fold higher in the inner parts of the tumor than in vitro cells indicating a transcriptional mechanism of beta catenin regulation in addition to the posttranslational regulatory mechanisms.