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Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos derivados da série LAPDESF FTD-AO com potencial atividade no tratamento da Doença de Alzheimer /Chiba, Diego Eidy. January 2019 (has links)
Orientador: Man Chin Chung / Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é a principal e mais comum causa de demência senil, contribuindo com 50-75% dos casos diagnosticados. Nos países desenvolvidos, a DA é quarta causa de morte, ficando atrás somente de doenças cardiovasculares, câncer e acidente vascular cerebral. A projeção da Organização Mundial de Saúde (OMS) é que até 2050 o número de idosos aumente 21% no mundo. A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva, na qual os pacientes diagnosticados mostram uma extensa perda de sinapses e neurônios no hipocampo e nos córtex frontal e temporal, comprometendo de forma gradual suas funções cognitivas, como a memória, capacidade de aprendizado, raciocínio, assim como o comprometimento da comunicação e habilidade realização de atividades diárias. Atualmente não há tratamento capaz de curar ou modificar de maneira eficaz a doença, apenas medicamentos (donepezila, rivastigmina, galantamina e memantina) que melhoram alguns sintomas manifestados pelos pacientes. A redução do processo de neuroinflamação e estresse oxidativo associados ao envelhecimento e aos marcadores da DA, como a formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares, contribui na plasticidade sináptica, cognição e memória e atenuando os efeitos associados à perda de neurônios dos pacientes acometidos pela DA. Neste trabalho foram planejados e obtidos oito compostos intermediários e nove compostos finais inéditos, planejados através da estratégia de hibridização molecular do ácido lipóico ou ácido ferúlico ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the main and most common cause of senile dementia, accounting for 50-75% of diagnosed cases. In developed countries, AD is the fourth leading cause of death, leading only to cardiovascular disease, cancer and stroke. The projection of the World Health Organization (WHO) is that by 2050 the number of elderly people increase by 21% in the world. AD is a progressive neurodegenerative disease, in which the diagnosed patients show an extensive loss of synapses and neurons in the hippocampus and in the frontal and temporal cortex, gradually impairing their cognitive functions, such as memory, learning ability, reasoning, and communication impairment and ability to perform daily activities. Currently there is no treatment capable of curing or effectively modifying the disease, only medications (tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine) that improve some of the symptoms manifested by the patients. The reduction of neuroinflammation and oxidative stress associated with aging and AD markers, such as the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, contribute to synaptic plasticity, cognition and memory and attenuate the effects associated with the loss of neurons in patients with AD. In this work, eight intermediate compounds and nine unpublished final compounds were obtained through the molecular hybridization strategy of lipoic acid or ferulic acid with phthalimide derivatives. All compounds were chemically characterized by 1... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor
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Estratégia para reduzir a cardiotoxocidade da doxorrubicina (DOX) sem afetar sua atividade antineoplásicaRocha, Viviane Costa Junqueira January 2010 (has links)
Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-09-04T17:57:43Z
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Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A Dox é um quimioterápico da classe das antraciclinas amplamente utilizado no
tratamento de tumores malignos sólidos e hematológicos. Apesar de sua eficácia no
tratamento antineoplásico, a cardiotoxicidade é o principal fator limitante para o uso
da Dox na clínica médica. Embora o dano cardíaco induzido pela Dox pareça ser
multifatorial, uma das hipóteses mais prevalentes é a de que o dano celular seja
induzido por radicais livres, e há muitas evidências apontando para as mitocôndrias
cardíacas como principais alvos da toxicidade da Dox. Esse dano oxidativo pode ser
potencialmente limitado com o uso de antioxidantes. No presente trabalho, foi
avaliada a eficácia protetora do ácido lipoico, um antioxidante universal, sobre a
cardiotoxicidade induzida pela Dox em camundongos in vivo, e sua interferência nos
efeitos anticâncer foi investigada in vitro em células de melanoma de camundongo
B16F10. A toxicidade da Dox induzida por uma dose única intraperitoneal (i.p.) de 20
mg/kg foi verificada por redução significativa do peso após cinco dias (p<0,001),
aumento da atividade sérica de CK total após 48 horas (p<0,05) e elevação da
concentração de malondialdeído após 24 horas em mitocôndrias cardíacas (p<0,05)
e tecido cardíaco (p<0,001). O pré-tratamento com ácido lipoico (200 mg/kg, i.p., por
dois dias, 72 horas antes da Dox) reduziu significativamente a peroxidação lipídica
das mitocôndrias cardíacas, sugerindo o potencial antioxidante do ácido lipoico em
reduzir a cardiotoxicidade induzida pela Dox. Além disso, o ácido lipoico não
interferiu significativamente na atividade antitumoral da Dox sobre células de
melanoma B16F10 in vitro. / Doxorubicin is a chemotherapeutic of the anthracycline class widely used in the
treatment of solid and haematopoietic malignancies. Despite their efficacy in the
antineoplastic treatment, cardiotoxicity is the main limiting factor to the use of Dox at
the medical clinic. Although doxorubicin-induced cardiac damage appears to be
multifactorial, one of the most prevalent assumptions is that cellular damage is
induced by free radicals, and there is much evidence pointing to cardiac mitochondria
as primary targets of the toxicity of Dox. This oxidative injury may be potentially
limited by the use of antioxidants. In this study, the protective efficacy of lipoic acid, a
universal antioxidant, on Dox-induced cardiotoxicity was evaluated in mice in vivo,
and its interference in anticancer effects was investigated in vitro in mouse B16F10
melanoma cells. The Dox-induced toxicity by a single intraperitoneal (i.p.) injection of
20 mg/kg body weight was verified by a significant reduction in body weight after five
days (p<0.001), increased serum activity of total creatine kinase after 48 hours
(p<0.05) and increase in malondialdehyde levels after 24 hours in cardiac
mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.001). Pretreatment with lipoic acid
(200 mg/kg body weight, i.p., for two days, 72 hours prior to Dox) significantly
reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria, suggesting the antioxidant
potential of lipoic acid in reducing the cardiotoxicity induced by Dox. In addition, lipoic
acid did not significantly affect the antitumor activity of Dox on B16F10 melanoma
cells in vitro
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Estudo do efeito do Mito-TEMPO e do ácido lipoico sobre a cardiotoxicidade da doxorrubicinaRocha, Viviane Costa Junqueira January 2015 (has links)
Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T16:01:21Z
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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil / Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico antracíclico amplamente usado para o tratamento de diversos tumores humanos, entretanto, o desenvolvimento de reações adversas à droga, em particular, cardiotoxicidade, tem limitado seu uso. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela DOX pareça ser multifatorial, a hipótese mais investigada tem sido a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e há evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como alvos primários da toxicidade da DOX. Esse dano oxidativo pode iniciar peroxidação lipídica e pode ser potencialmente limitado pelo uso de antioxidantes. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível eficácia do ácido lipoico (AL) e do Mito-TEMPO (Mito-T) como agentes protetores contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX in vitro e in vivo e investigar se essa proteção pode afetar a atividade antitumoral da DOX. Método e Resultados: A capacidade do AL e Mito-T eliminar radicais livres foi avaliada usando o teste do 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH). Menor atividade antioxidante do AL (29%) comparada ao Mito-T (63%) foi observada. DOX reduziu a viabilidade de células H9c2 (CI50 = 40,83 M, IC 95% = 28,64 – 58,21 M) e aumentou a concentração de malondialdeído (MLDA), um marcador de peroxidação lipídica, confirmando a citotoxicidade induzida pela DOX in vitro. O pré-tratamento com AL ou Mito-T não promoveu proteção contra o dano induzido pela DOX in vitro. Uma única injeção intraperitoneal (i.p.) de DOX (24 mg/kg de peso corpóreo) induziu redução significante no peso corpóreo (p<0,001), elevação da atividade sérica total de creatina quinase (p<0,05) e creatina quinase-MB (p<0,05), aumento na concentração de malondialdeído em mitocôndrias (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,01) em camundongos da linhagem C57BL/6 após 48 horas. O pré-tratamento dos animais com Mito-T (5 mg/kg de peso corpóreo, i.p., por dois dias, 48 e 24 horas antes da DOX) reduziu significativamente a peroxidação lipídica de mitocôndrias cardíacas (p<0,01) indicando o direcionamento do antioxidante para a mitocôndria. O tratamento com Mito-T ou AL, duas vezes, 24 e uma hora antes do tratamento com DOX, inibiu a atividade sérica de creatina quinase total (p<0,05). Além disso, o tratamento de camundongos apresentando tumor B16F10 com AL não interferiu na eficácia antitumoral da DOX. Conclusão: Os dados sugerem que a combinação de AL com DOX pode ser benéfica para o tratamento de câncer, entretanto, são necessárias novas investigações para confirmar essa suposição. / Introduction: Doxorubicin (DOX) is an anthracycline chemotherapeutic that is widely used for the treatment of many human tumours, however, the development of adverse drug reactions in particular cardiotoxicity has limited its use. Although doxorubicin-induced cardiac toxicity appears to be multifactorial, the most thoroughly investigated hypothesis has been the formation of reactive oxygen species (ROS) and there is evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of DOX. This oxidative injury can initiate lipidic peroxidation and may be potentially limited by the use of antioxidants. Aim: The aim of the present study was to evaluate the possible efficacy of lipoic acid (LA) and Mito-TEMPO (Mito-T) as a protective agent against DOX-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo and to investigate whether this protection may affect the antitumor activity of DOX. Method and Results: Free radical scavenging capacity of LA and Mito-T was assayed using 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazy (DPPH) assay. Lower antioxidant activity for LA (29%) compared to Mito-T (63%) were observed. DOX reduced H9c2 viability (IC50 = 40.83 M, 95% CI = 28.64 – 58.21 M) and increased the levels of malondialdehyde (MLDA), a marker of lipid peroxidation, confirming DOX-induced cytotoxicity in vitro. Pretreatment with LA or Mito-T did not provide protection against DOX-induced damage in vitro. A single intraperitoneal (i.p.) injection of DOX (24 mg/kg body weight) induced a significant reduction in body weight (p<0.001), elevation of serum activity of total creatine kinase (p<0.05) and creatine kinase-MB (p<0.05), increase in malondialdehyde levels in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.01) in C57BL/6 mice after 48 hours. Pretreatment of animals with Mito-T (5 mg/kg body weight, i.p., for two days, 48 and 24 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria (p<0.01) indicating targeting of the antioxidant to the mitochondria. Treatment with Mito-T (20 mg/kg) or LA (200 mg/kg) twice, 24 and one hour before DOX-treatment, inhibited creatine kinase total serum activity (p<0.05). Moreover, treatment of mice bearing B16F10 tumors with LA did not interfere with the DOX antitumor efficacy. Conclusion: Our data suggest that there may be benefits of combining LA with DOX for the treatment of cancer, however further investigations are required to confirm this assumption.
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O efeito in vitro dos compostos ácido alfa-lipoico e resveratrol em parâmetros do estresse oxidativo durante o uso da poliquimioterapia para hanseníasePESSÔA, Mariely Cristine Amador 20 October 2014 (has links)
Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-31T12:02:52Z
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Previous issue date: 2014-10-20 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A hanseníase é uma doença infecciosa que ainda representa uma preocupação na saúde pública mundial no século XXI. A poliquimioterapia preconizada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), apesar de ser a barreira mais eficaz no combate ao Mycobacterium leprae, é um dos responsáveis pela produção de EROs e desenvolvimento de metemoglobinemia e anemia hemolítica nos pacientes em tratamento. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi verificar os possíveis danos oxidativos em pacientes hansenianos em uso de poliquimioterapia (PQT), ao avaliar parâmetros hematológicos e o perfil oxidativo em eritrócitos, e detectar os efeitos do tratamento in vitro com os antioxidantes resveratrol (RSV) e ácido alfa-lipoico (ALA) na prevenção da metemoglobinemia e na atividade de enzimas antioxidantes. Os resultados obtidos demonstraram diminuição dos valores de hemácias e reticulocitose nos pacientes entre o quarto e o sétimo mês de tratamento com PQT, comparados aos valores encontrados no grupo controle. A formação de metemoglobina (MetHb) aumentou a partir do 5º mês de tratamento com PQT, e a utilização de RSV e ALA na concentração de 100 μM manteve o percentual de MetHb somente em amostras de pacientes que estavam entre o 4º e 6º mês de uso de PQT. Observou-se nos pacientes hansenianos uma atividade de SOD similar ao controle e uma decrescida atividade de CAT, o que possivelmente implica maior produção de H2O2. O tratamento com RSV e ALA nas concentrações de 100 e 500 μM elevou em duas vezes a atividade de SOD em amostras de pacientes na 4ª dose de PQT; no entanto, não alterou a atividade enzimática de CAT e SOD observada nos pacientes com hanseníase. Dessa forma, os resultados descritos sugerem que os antioxidantes RSV e ALA, nas concentrações testadas in vitro, não mostram atividade antioxidante quando utilizados em situações de estresse oxidativo previamente estabelecidas, porém estudos posteriores são necessários para verificar os efeitos dose e tempo-dependentes de RSV e ALA como prevenção de danos oxidativos nas doenças infecciosas crônicas. / The leprosy is an infectious disease that represents a major preoccupation in global public health in 21st century. The treatment with Multi Drug Therapy (MDT) approved by the World Health Organization (WHO) is the best treatment to Mycobacterim leprae infection; however, is one of the factors of increasing Reactive Oxygen Species (ROS) production and the development of methemoglobinemia and hemolytic anemia in these patients. The aim of this study was to verify the oxidative damage in leprosy patients receiving MDT, by evaluation of hematological and oxidative stress biomarkers, and identify the effects of in vitro treatment with antioxidants alpha-lipoic acid (ALA) and resveratrol (RSV) in antioxidant enzymes activity and prevention of methemoglobinemia. The results revealed a decrease in RBC count and reticulocytosis in patients receiving MDT during the 4th and 7th month of treatment. The percentual of methemoglobin increased since the fifth month of treatment with MDT, and the treatment with 100 μM RSV-treated and ALA-treated preserved the values similar to control group only in 4th to 6th month of MDT samples. The leprosy patients presented values of SOD activity similar to the control group and a decreased CAT activity, leading to an inbalance in the ratio of both enzymes and possibly resulting in an over-producing of H2O2. The treatment with RSV and ALA in 100 μM and 500 μM concentrations increases twice the SOD activity in 4th month patient samples; however, these concentrations did not change CAT and SOD activities found in leprosy patients. Such results demonstrate that RSV and ALA did not show antioxidant activity in installed oxidative stress, and subsequent studies are necessary to evaluate dose-dependent and time-dependent concentrations of RSV and ALA to prevent oxidative damage in chronic infectious diseases.
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Influ?ncia do tratamento com ?cido lipoico sobre o metabolismo ?sseo e perfil antioxidante de mulheres na perimenopausaFreire Neto, Francisco Paulo 22 February 2010 (has links)
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Previous issue date: 2010-02-22 / Bone is a dynamic tissue that is in constant process of remodeling in response to mechanical stress and hormonal changes. This study aimed to understand the relationship between the biochemical changes, which women in the menopausal transition are subject to, and how the
use of an alternative therapy with lipoic acid (LA) could influence these changes. The study of double-blind, was carried out in perimenopausal women that underwent a three month
treatment with 600 mg of AL compared with another group that received placebo during the same period. This study showed that women had a waist circunference and body mass index
above the values recommended by WHO (WC ≥ 80 cm; BMI > 25kg/m2). Associated with this, these women had increased concentrations of total cholesterol and triglycerides, and
borderline LDL (Total Cholesterol > 200mg/dL; Triglycerides > 150mg/dL; LDL >130mg/dL). These changes were not affected by treatment with AL. There were no shifts in liver profile
(ALT, AST and GGT), kidney profile (urea, creatinine, total protein and albumin), mineral profile (Total Calcium, Ionized Calcium, Phosphorus and Magnesium) as well in bone
markers (osteocalcin, Total Alkaline Phosphatase and Tartrate Resistant Acid Phosphatase) after treatment with LA. The results of the oxidative profile showed that treatment with LA
decreased GPx activity (p < 0,01), while for the TBARS, GSH and SOD activity there were no differences. With regard to SOD, this enzyme will submit to be high in the placebo group
after 3 months of study (p<0,05). The expression of RANKL mRNA was reduced (p < 0,05) and of RANK increased (p <0.001), after treatment with LA, while the expression of IL-6 and
TNF-ɑ genes were no changed. We conclude that women already in the perimenopause stage have changes in lipid profile and body composition that could induce shifts in oxidative
and bone metabolism. However, LA treatment has provided an effective effect in the oxidative and bone profile since the earliest markers such as GPx activity and mRNA expression of RANKL, respectively, were reduced associated with no change in SOD activity. These results suggest a beneficial and protective effect of LA, indicating it potential as an alternative treatment to help the to prevent the complications associated with estrogen deficiency / O osso ? um tecido din?mico que est? em constante processo de remodela??o em resposta ao estresse mec?nico e mudan?as hormonais. O presente trabalho teve por objetivo entender a rela??o entre as altera??es bioqu?micas, oxidativas e moleculares em mulheres em transi??o menopausal e a influ?ncia do uso do ?cido lipoico (AL) nessas altera??es. O estudo do tipo duplo-cego, foi realizado com mulheres em perimenopausa submetidas ? um tratamento de 3 meses com 600 mg de AL administrados por via oral em duas doses di?rias, comparadas com um outro grupo que recebeu placebo durante o mesmo per?odo. O presente trabalho mostrou que as mulheres apresentaram uma circunfer?ncia de cintura (CC) e um ?ndice de massa corporal, em m?dia, acima dos valores preconizados pela OMS (CC ≥ 80 cm; IMC > 25kg/m2). Al?m disso, essas mulheres apresentaram aumento nas concentra??es de colesterol total e triglicer?deos, al?m de valores de LDL pr?ximos do
lim?trofe (Colesterol Total > 200mg/dL; Triglicer?deos > 150mg/dL; LDL >130mg/dL). Essas altera??es n?o sofreram influ?ncia do tratamento com AL. N?o foram encontradas
altera??es no perfil hep?tico (ALT, AST e GGT) e renal (Ur?ia, Creatinina, Prote?nas Totais e Albumina) das mulheres ap?s o tratamento com AL, bem como no perfil mineral (C?lcio
Total, C?lcio Ionizado, F?sforo e Magn?sio) e ?sseo (Osteocalcina, Fosfatase Alcalina Total e Fosfatase ?cida Tartarato Resistente). Os resultados do perfil oxidativo mostraram que o tratamento com AL diminuiu a atividade da enzim?tica da Glutationa Peroxidase (GPx) (p <0,01), enquanto para os par?metros Subst?ncias Reativas ao ?cido Tiobarbit?ricos
(SRAT s), Glutationa Reduzida (GSH) e Super?xido Dismutase (SOD) n?o houve diferen?as. A SOD apesentou-se elevada no grupo placebo ap?s os 3 meses de estudo (p<0,05). A
express?o do mRNA do RANKL em leuc?citos totais mostrou-se diminu?da (p < 0,05) e do RANK aumentada (p<0,001), ap?s o tratamento com AL, enquanto a express?o dos genes
IL-6 e TNF-ɑ n?o apresentou altera??o. Podemos concluir que as mulheres em est?gio de perimenopausa, inicial de defici?ncia estrog?nica, apresentam altera??o no perfil lip?dico e
composi??o corporal, e que essas altera??es poderiam estar induzindo altera??es no perfil oxidativo e do metabolismo ?sseo. Entretanto, o tratamento com AL se mostrou eficaz para
o perfil oxidativo, bem como ?sseo j? que marcadores precoces como a atividade da GPx e a express?o do mRNA do RANKL, respectivamente, foram reduzidos associada a n?o altera??o na atividade da SOD. Estes resultados sugerem o efeito ben?fico e protetor do AL, indicando-o como uma alternativa para tratamento auxiliar nas complica??es associadas ? defici?ncia estrog?nica
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O mecanismo hipotensor do ácido α-lipóico em modelos de hipertensão arterial dependentes de angiotensina II envolve a inibição da ADAM17 / The hypotensive effect induced by -lipoic acid in models of angiotensin II-dependent hypertension involves the inhibition of ADAM17Queiroz, Thyago Moreira de 17 October 2014 (has links)
Made available in DSpace on 2015-05-14T13:00:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014-10-17 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Oxidative stress has been indicated as a central mechanism in Ang II-dependent
hypertension. Furthermore, previous studies reported that oxidative stress is associated with
the impairment of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) compensatory activity by the
disintegrin and metalloprotease 17 (ADAM17) during hypertension. In this context, -lipoic
acid (LA), a potent antioxidant, has been studied by its effects on cardiovascular system,
however its effects on Ang II/ROS/ADAM17/ACE2 pathway have not been studied yet. Here
we used two Ang II-dependent hypertensive models, the two-kidney-one-clip (2K1C) and
deoxycorticosterone-sal (DOCA-salt) hypertension. Firstly, we analyzed the effects induced
by chronic treatment with LA on blood pressure, heart rate and baroreflex sensitivity
(sympathetic and parasympathetic components) in renovascular hypertensive rats. Male
Wistar rats underwent 2K1C or sham surgery and were maintained untouched for four weeks
to develop hypertension. Four weeks post-surgery, rats were orally treated with LA (60
mg/kg) or saline for 14 days. On the 15th day, mean arterial pressure (MAP) and heart rate
(HR) were recorded. In addition, baroreflex sensitivity test using phenylephrine (8 μg/kg, i.v.)
and sodium nitroprusside (25 μg/kg, i.v.) was performed. Chronic treatment with LA
decreased blood pressure in hypertensive animals compared to 2K1C + saline group (133.5
± 9.3 vs 176.5 ± 9.6 mmHg, p<0.05, respectively); however, no significant changes in
baseline HR were observed. Regarding baroreflex, LA treatment increased the sensitivity of
both the sympathetic and parasympathetic components (−2.80 ± 0.6 vs −2.61 ± 0.4 and
−4.14 ± 0.6 vs. −3.85 ± 0.5 bpm.mm Hg−1, p < 0.05, n = 8, respectively). To investigate the
relationship between ADAM17 and oxidative stress, Neuro2A cells were treated with Ang-II
(100 nM) 24 h after vehicle or LA (500 μM). ADAM17 expression was increased by Ang-II
(100.2 ± 0.8 vs 120.5 ± 9.1%, p<0.05) and decreased after LA (120.5 ± 9.1 vs 69.0 ± 0.3%,
p<0.05). In other set of experiments, LA reduced ADAM17 (92.9 ± 5.3 vs control: 77.3 ±
3.3%, p<0.05) following its overexpression. Moreover, ADAM17 activity was reduced by LA
in ADAM17-overexpressing cells (109.5 ± 19.8 vs 158.0 ± 20.0 FU/min/μg protein, p<0.05),
in which ADAM17 overexpression increased oxidative stress (114.1 ± 2.5 vs 101.0 ± 1.0%,
p<0.05). Conversely, LA-treated cells attenuated ADAM17 overexpression-induced oxidative
stress (76.0 ± 9.1 vs 114.1 ± 2.5%, p<0.05). In DOCA-salt-hypertensive mice, a model in
which ADAM17 expression and activity are increased, hypertension was blunted by pretreatment
with LA (119.0 ± 2.4 vs 131.4 ± 2.2 mmHg, p<0.05). In addition, LA improved
dysautonomia and baroreflex sensitivity. Furthermore, LA blunted the increase in the
expression of NADPH oxidase subunits as well as the increase in ADAM17 and decrease in
ACE2 activities in the hypothalamus of DOCA-salt hypertensive mice. Our data suggest that
chronic treatment with LA promotes antihypertensive effect and improves baroreflex
sensitivity and autonomic function in rats with renovascular hypertension as well as in
DOCA-salt mice. Therefore, these data suggest that LA might preserve ACE2 compensatory
activity by breaking the feed-forward cycle between ADAM17 and oxidative stress, resulting
in reduction in hypertension. / O estresse oxidativo tem sido apontado como um mecanismo fundamental na hipertensão
arterial dependente de Ang II. Além disso, o estresse oxidativo está associado com a
regulação negativa da enzima conversora de angiotensina tipo 2 (ECA2) por meio da ação
da desintegrina e metaloprotease 17 (ADAM17) na hipertensão. Neste contexto, o ácido
lipóico (AL), um potente antioxidante, vem sendo estudado por suas ações sobre o sistema
cardiovascular e foi selecionado para o estudo na modulação da via Ang
II/ROS/ADAM17/ECA2. Neste trabalho foram utilizados dois modelos de hipertensão
dependentes de Angiotensina II (Ang II): dois-rins-um-clipe (2R1C) e o modelo
desoxicorticosterona-sal (DOCA-sal). Primeiramente, ratos Wistar foram submetidos à
cirurgia 2R1C ou Sham, para avaliação do tratamento crônico do AL sobre os parâmetros
cardiovasculares. Quatro semanas após a indução da hipertensão renovascular, os ratos
foram tratados com AL (60 mg/kg) ou solução salina durante 14 dias, por via oral. No 15º
dia, a pressão arterial média (PAM) e freqüência cardíaca (FC) foram registradas. Além
disso, o teste da sensibilidade do barorreflexo, utilizando fenilefrina (8 μg/kg, i.v) e
nitroprussiato de sódio (25 μg/kg, i.v) foi realizado. O tratamento crônico com AL reduziu a
pressão arterial em animais hipertensos, quando comparado ao grupo 2R1C + salina (133,5
± 9,3 vs 176,5 ± 9,6 mmHg, p<0,05, respectivamente); no entanto, não foram observadas
alterações significativas na FC. O tratamento com AL aumentou a sensibilidade de ambos
os componentes simpático e parassimpático do barorreflexo (-2,80 ± 0,6 vs -2,61 ± 0,4 e -
4,14 ± 0,6 vs -3,85 ± 0,5 bpm.mm Hg-1, p<0,05, respectivamente). Para investigar a relação
entre ADAM17 e o estresse oxidativo, células Neuro2A foram tratadas com Ang II (100 nM)
24h após veículo ou AL (500 μM). Ang II aumentou a expressão da ADAM17 (100,2 ± 0,8 vs
120,5 ± 9,1%, p<0,05) e foi reduzida pelo tratamento com o AL (120,5 ± 9,1 vs 69,0 ± 0,3%,
p<0,05). Em outro experimento, AL reduziu a expressão da ADAM17 (92,9 ± 5,3 vs controle:
77,3 ± 3,3%, p<0,05) em células que superexpressaram o ADAM17, bem como sua
atividade foi atenuada após o tratamento com AL (109,5 ± 19,8 vs 158,0 ± 20,0 FU/min/mg
de proteína, p<0,05). A produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mostrou-se
aumentada em células com superexpressão da ADAM17 (114,1 ± 2,5 vs 101,0 ± 1,0%, p
<0,05), porém em células tratadas com o AL, a formação de ROS foi atenuada (76,0 ± 9,1 vs
114,1 ± 2,5%, p<0,05). Em camundongos DOCA-sal, modelo em que a expressão e a
atividade de ADAM17 encontram-se elevadas, a hipertensão foi diminuída pelo tratamento
com AL (119,0 ± 2,4 vs 131,4 ± 2,2 mmHg, p<0,05). Além disso, o AL melhorou a disfunção
autonômica e a sensibilidade do barorreflexo. O AL aboliu o aumento da expressão da
NADPH-oxidase, bem como o aumento da atividade da ADAM17 e promoveu uma redução
na atividade da ECA2 no hipotálamo dos animais DOCA-sal. Esses dados sugerem que o
tratamento crônico com AL promove um efeito anti-hipertensivo, com melhora da
sensibilidade do barorreflexo e função autonômica em ratos com hipertensão renovascular,
bem como no modelo DOCA-sal. Portanto, podemos sugerir que o AL preserva a atividade
compensatória da ECA2 por romper o ciclo de retroalimentação positiva entre a ADAM17 e
o estress oxidativo, resultando na redução da hipertensão arterial.
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