Submitted by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2015-04-06T18:27:12Z No. of bitstreams: 1 Diss MP Fabiola Leal. 2014.pdf: 656656 bytes, checksum: c93965bc227e7f040c0864ea593f13a3 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2015-04-15T14:34:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Diss MP Fabiola Leal. 2014.pdf: 656656 bytes, checksum: c93965bc227e7f040c0864ea593f13a3 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T14:34:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Diss MP Fabiola Leal. 2014.pdf: 656656 bytes, checksum: c93965bc227e7f040c0864ea593f13a3 (MD5) / A hanseníase persiste como importante problema de saúde pública para o Brasil. Uma das estratégias para controle da endemia da hanseníase é o tratamento adequado dos pacientes com o regime de poliquimioterapia recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Portanto, o monitoramento dos casos de recidiva assume importância por se constituir como o melhor método para medir a eficácia do tratamento. Segundo dados da OMS, o Brasil é o país com maior registro de casos de recidiva no mundo; são poucos os estudos nacionais sobre o tema e nenhum no estado da Bahia. Objetivo: Descrever o perfil clínico e epidemiológico de todas as entradas no Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN/BA) por recidiva diagnosticadas no estado da Bahia e na unidade de referência estadual para tratamento de pacientes com hanseníase. Método: Estudo transversal de todas as entradas no sistema de informação por recidiva em hanseníase diagnosticada pelas unidades de saúde do estado da Bahia e pela unidade de referência estadual , no período de 2001 a 2012. As informações foram obtidas do SINAN/BA fornecidas pelo setor de vigilância epidemiológica da Secretaria Estadual de Saúde (SESAB). Resultados: Foram registrados 1329 entradas por recidiva na Bahia no período de 2001 a 2012, sendo 90 na unidade de referência estadual. Do total de casos, a média de idade foi de 43,3 anos e 59,2% eram do sexo masculino, 70,9% tinha a forma dimorfa ou virchoviana e 77% foram classificados como multibacilares. Entretando apenas 20,6% dos pacientes realizaram baciloscopia e somente 21,4% tinham informação sobre comprometimento neural. Conclusão: O percentual de recidivas no estado da Bahia é influenciado pelos casos notificados em municípios sem centros de referência. È essencial melhorar a precisão diagnóstica nos serviços de saúde do estado, inclusive da unidade de referência estadual, e facilitar o acesso dos pacientes com suspeita de recidiva aos serviços especializados.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-06-21Bitstream added on 2014-06-13T18:09:14Z : No. of bitstreams: 1 navas_eafa_me_sjc.pdf: 256875 bytes, checksum: 7ccad1a86d2224e21fc96929b92091f5 (MD5) / Fosjc / O presente trabalho teve como objetivo avaliar a presença de leveduras do gênero Candida na cavidade bucal de pacientes hansenianos, comparando os resultados com indivíduos controle. Foram utilizados enxágües bucais de trinta e oito indivíduos com idade entre 10 a 89 anos, diagnosticados como portadores de hanseníase clinicamente e por exame baciloscópico, que estejam sob poliquimioterapia por no mínimo 45 dias. Para o grupo controle o mesmo número de indivíduos saudáveis e com perfil semelhante (quanto à idade, gênero e condições bucais) aos pacientes do grupo em estudo. As amostras foram processadas e semeadas em ágar Sabouraud dextrose acrescido de cloranfenicol. Após o crescimento, as colônias foram examinadas quanto às características morfológicas, contadas as unidades formadoras de colônias (ufc). As colônias representativas de cada morfologia diferente foram isoladas. A identificação foi realizada por provas de formação de tubo germinativo, produção de hifas/pseudohifas e clamidoconídeos, fermentação, assimilação de carboidratos. Para identificação presuntiva de Candida dubliniensis foi realizado o teste à temperatura diferencial de 45ºC. Também foram realizadas provas de susceptibilidade aos antifúngicos anfotericina B, fluconazol, cetoconazol e 5- fluorocitosina. As contagens de leveduras nos grupos hansenianos e controle foram comparadas estatisticamente por ANOVA teste de Mann-Whitney (5%). O porcentual de pacientes hansenianos positivos para leveduras foi superior aos de indivíduos controle; porém não foi observada diferença significativa entre as contagens de leveduras nos grupos estudados. Houve maior prevalência de C. albicans e C. tropicalis em ambos os grupos estudados. Apenas uma amostra de C. tropicalis foi resistente à anfotericina B e todas as demais cepas foram sensíveis aos antifúngicos testados. / The present study aimed to evaluated the presence of Candida genus yeasts in the oral cavity of patients with hanseniasis, comparing the results with control individuals. Mouth rinses of thirty eight individuals aged between 10 to 89 years, diagnosed clinically and by baciloscopic examinations as hanseniasis positive, and who were under multi-drug therapy for at least 45 days were included. Control group was constituted by the same number of healthy individuals and same profile (in relation to age, gender and oral conditions) in relation to the study-group. Samples were processed and plated on Sabouraud dextrose agar supplemented with chloramphenicol. After the growth, colonies were examined in relation to their morphologic characteristics and the number of colony-forming units were counted. The colonies representative of each morphology were isolated. The identification was performed by germ tube formation test, production of hyphae/pseudohyphae and chlamidoconidea, fermentation and assimilation of carbohydrates. Candida dubliniensis presuntive identification was performed by growth at 45°C test. Antifungal susceptibility was tested with amphotericin B, fluconazole, ketoconazole and flucytosine. Counts of yeasts in the hanseniasis and control groups were compared by ANOVA Mann-Whitney’s test (5%). The porcentage of hanseniasis patients positive to yeasts was higher in relation to the control group, however no significant differences were observed between the counts of yeasts in the studied groups. Higher prevalence of C. albicans and C. tropicalis was observed in both groups. Only one isolate of C. tropicalis was resistant to amphotericin B and all the other isolates were susceptible to the antifungal drugs tested.

Submitted by Maryse Santos (maryseeu4@gmail.com) on 2016-09-02T15:09:48Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Matilde Contreras.pdf: 2282058 bytes, checksum: eae1f17b53a7e783e6a0d0a1bff74346 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-16T12:25:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação Matilde Contreras.pdf: 2282058 bytes, checksum: eae1f17b53a7e783e6a0d0a1bff74346 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-16T12:31:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação Matilde Contreras.pdf: 2282058 bytes, checksum: eae1f17b53a7e783e6a0d0a1bff74346 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-16T12:31:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação Matilde Contreras.pdf: 2282058 bytes, checksum: eae1f17b53a7e783e6a0d0a1bff74346 (MD5) Previous issue date: 2013-05-17 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae. Worldwide efforts to control leprosy with multidrug therapy (MDT), which is a combination of the drugs rifampin, dapsone and clofazimine, have led to a significant reduction in the detection of new cases in recent years. The current control measure for treating leprosy based mainly in MDT is designed to prevent the emergence, transmission and spread of resistant strains of M. leprae. Although resistance has been reported since 1964 to dapsone, since 1976 to rifampin and since 1994 to ofloxacin, determining the prevalence of drug resistance was made possible only with the advent of molecular biology techniques. It is known that mutations in the folp1 gene result in dapsone resistance. Mutations in the rpoB gene are responsible for rifampin resistance. Mutations in the gyrA gene are associated with fluoroquinolone resistance. The aim of this study was to identify mutations in the folp1, gyrA and rpoB genes of M. leprae from leprosy patients being treated at a reference center of dermatologic diseases in the state of Amazonas, Brazil. We utilized molecular biology techniques including conventional Polymerase Chain Reaction (PCR), Leprosy Drug Susceptibility-DNA microarray (LDS-DA) and DNA sequencing. Using the LDS-DA test two mutations in the rpoB gene were observed in two different samples. These mutations were confirmed by DNA sequencing. Through DNA sequencing four mutations in the folp1 gene five mutations in the gyrA gene and six mutations in the rpoB gene were detected. This included two samples that had mutations in both the gyrA and rpoB genes, indicating multidrug resistance (MDR). Primary and secondary drug resistance was confirmed using LDS-DA analysis and DNA sequencing in slit skin smear specimens obtained from leprosy patients, showing the spread of resistant strains of M. leprae in this area of Brazil and the importance to vary the treatment in these leprosy patients to prevent the dissemination of resistant leprosy bacilli. / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae. Os esforços globais no controle da hanseníase incluindo a poliquimioterapia (PQT) que consiste na combinação dos fármacos: rifampicina, dapsona e clofazimina têm levado à significativa redução na detecção de casos novos nos últimos anos. A atual estratégia para o controle da hanseníase está embasada principalmente na PQT e pretende prevenir o surgimento, a transmissão e a disseminação de cepas resistentes de M. leprae. Atualmente, sabe-se que mutações no gene folp1 de M. leprae resultam em resistência à dapsona. Mutações no gene rpoB são responsáveis pela resistência à rifampicina. Mutações no gene gyrA são correlacionadas com resistência às fluoroquinolonas. O objetivo deste estudo foi identificar mutações nos genes folp1, gyrA e rpoB do M. leprae de pacientes com hanseníase atendidos no centro de referência de doenças dermatológicas no estado do Amazonas, Brasil. Neste trabalho foram utilizadas técnicas da Biologia Molecular incluindo Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), Leprosy Drug Suceptibility-DNA microarray (LSD-DA) e sequenciamento de DNA. Com o LSD-DA foram identificadas duas mutações no gene rpoB em dois diferentes amostras. Através do sequenciamento de DNA foram detectadas quatro mutações no gene folp1, cinco mutações no gene gyrA e seis mutações no gene rpoB. Nestes dados incluem-se duas amostras com mutações nos genes gyrA e rpoB, indicando multidroga resistência. Resistência primaria e secundária foi confirmada usando LDS-DA e sequenciamento de DNA em amostras de raspados dérmicos de pacientes com hanseníase, mostrando a disseminação de cepas resistentes de M. leprae nesta área do Brasil e a importância de avaliar o tratamento nestes pacientes para prevenir a disseminação de bacilos resistentes na hanseníase.

Made available in DSpace on 2015-04-22T22:06:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao-Felicien Goncalves Vasquez.pdf: 1963728 bytes, checksum: 7508d3abd130cd99a8d73d3e469f684a (MD5) Previous issue date: 2008-03-15 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Leprosy is an infectious-contagious disease that still represents a serious Public Health Problem in Brazil, being in second place worldwide in number of new cases. In the end of the year 2006 having 44.436 cases of leprosy, according to World Health Organization (WHO). This study aims to describe demographic , clinical and epidemiological aspects of leprosy and to evaluate implementation of control activities and accessibility to Multidrug Therapy (MDT) in the Municipality of Coari, Amazonas State. In order to do that, secondary data extracted from the National Notification of Aggravations System (SINAN) from 1997 to 2005, and primary data, filled by the researcher himself were used to evaluate during three field trips, the implementation of leprosy control actions and the organizational context in the municipality. The Leprosy Elimination Method (LEM) was used to analyze active patients files, which is a proposed tool by WHO to monitor leprosy. In order to verify implementation degree, a second score system was used considering for the structure: physical structure (1,5), supplies (1,5), human resources (1,0) and for the process 19 parameters (6,0). The data was stored and analyzed using software Epi-Info versus 3.4.1. and presented in tables and graphs. Statistical analysis was performed using parametric Student T and ANOVA tests and the nonparametric Pearson chi-square, Fisher Extract and Mann-Whitney. During the study period, it was observed a decline of 63,1% in the prevalence coefficient, 47,6% in the general detection and 91,9% in younger than 15 years old detection rate. The mean average was 30,8± 16,2 years, 70,8% male, 63,7% with multibacillary forms, and 36,9% with I and II degree of discapacity, noticing a statistical association at a 5% level in relation to gender and operational classification (p < 0.001), age and degree of discapacity (p = 0.002). Control leprosy implementation degree at municipality was classified as unsatisfactory (64,2%). Nevertheless, the dimension presenting even worse characteristics was the structure due to its human resource classified as critical. In the accessibility analysis, it was observed that patients of rural zones travel and average of 51 Km, taking them 6 hours and spend close to R$ 22,50 with transportation to have access to the drugs. In addition, the disease distribution in the municipality is not homogeneous, since 42,9% of the patients from rural zones were coming from communities along the Copeá River. The data shows that in Coari municipality, there is a great number of cases with late diagnosis and a probable occult prevalence of the disease, becoming necessary the adoption of actions that involve among other things, decentralization of actions, health professionals training and implementation of tools that could contribute for the identification of priority areas aiming to reach leprosy elimination goal. / A hanseníase é uma doença infecto-contagiosa que ainda representa um sério problema de saúde pública no Brasil, país que ocupa o segundo lugar no mundo em número de casos novos, encerrando o ano de 2006 com 44.436 casos, de acordo com os dados da Organização Mundial de Saúde (OMS). Neste estudo, buscou-se descrever os aspectos demográficos, as características clínicas e epidemiológicas da hanseníase, além de avaliar a implantação das ações de controle e a acessibilidade aos serviços de Poliquimioterapia (PQT) no município de Coari, no Estado do Amazonas. Para tanto, utilizou-se dados secundários extraídos do Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN) no período de 1997 a 2006 e dados primários, preenchidos pelo próprio pesquisador para avaliar a implantação das ações de controle da hanseníase e o contexto organizacional no município, durante três visitas de campo. Na pesquisa com pacientes em registro ativo, utilizou-se o método Leprosy Elimination Monitoring (LEM), que é um instrumento proposto pela OMS para monitoramento da hanseníase. Para verificar o grau de implantação, utilizou-se um sistema de escores no qual para a estrutura foram considerados: instalação física (1,5), recursos materiais (1,5) e recursos humanos (1,0); e para processo 19 parâmetros (6,0). Os dados foram armazenados e analisados no software Epi-Info vs 3.4.1 e apresentados em tabelas e gráficos. Na análise estatística foram utilizados os testes paramétricos t de Student e ANOVA e os não paramétricos qui-quadrado de Pearson, Exato de Fisher e Mann-Whitney. No período do estudo observou-se um declínio de 63,1% no coeficiente de prevalência, 47,6% no de detecção geral e 91,9% em menores de 15 anos. A média geral de idade foi de 30,8 ± 16,2 anos, 70,8% masculino, 63,7% da forma multibacilar e 36,9% com grau I e II de incapacidade, constatando-se ainda associação estatística ao nível de 5% do sexo em relação à classificação operacional (p<0,001) e da idade em relação ao grau de incapacidade (p=0,002). O grau de implantação das ações de controle no município foi classificado como insatisfatório (64,2%), contudo, a dimensão com pior característica no desdobramento de seus itens foi a de estrutura, no tocante aos recursos humanos, classificado como crítico. Na análise da acessibilidade, observou-se que os pacientes da zona rural percorrem em média 51 km, com tempo de seis horas e gastam em média R$ 22,50 com transporte para ter acesso ao medicamento, e que a distribuição da doença no município não é homogênea, pois 42,9% dos pacientes da zona rural eram procedentes das comunidades do rio Copeá. Os dados demonstram que no município de Coari há um grande número de casos com diagnóstico tardio e uma possível prevalência oculta da doença, tornando-se necessário a adoção de amplas medidas que envolvam dentre outras coisas a descentralização das ações, a capacitação de recursos humanos e a implantação de ferramentas que auxiliem na identificação de áreas prioritárias visando atingir a meta de eliminação da hanseníase.

Made available in DSpace on 2015-04-22T22:14:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marina Valente Maia.pdf: 5078341 bytes, checksum: 01644b70bc08b473565219d3cfbca193 (MD5) Previous issue date: 2012-04-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / After introduction of multi-drug therapy (MDT/OMS) there were decline in prevalence coefficients and new cases detections, however, the records of drug resistance and relapse cases are threatening factors against lepra control, therefore, the importance of new alternative schemes and monitoring adverse effects, avoiding abandonment or irregularity to treatment. Objectives: Describe side-effects of multi-drug regimen containing minocycline, ofloxacin and clofazimine in multibacillary (MB) leprosy patients and analyse the clinicalbacteriologic indices. Materials and Methods: A prospective, descriptive and observational study, in multibacillary patients, including intolerance cases of standard MDT and relapse cases, carried out in Alfredo da Matta Foundation, Manaus, Amazonas, Brazil, during april 2010 and january 2012. The side-effects were recorded of every individual patient, filled during the course of alternative treatment. The patients received alternative therapy with daily self-administered doses of 100mg of minocycline, 400 mg of ofloxacin and 50mg of clofazimine and a month supervised dose of 300mg of clofazimine for 06 months, thereafter 18 months of daily self-administered doses of ofloxacin 400mg, clofazimine 50mg and month supervised dose of clofazimine 300mg. Results and Discussions: During research 26 patients were treated, however, of these, only 21 cases were included in this study. The mild and not persistent side-effects occurred in 33,3% of patients. From the 37 side-effects, 45,9% episodes was attributed to ofloxacin, such as abdominal pain, nausea, vomiting, headache and insomnia; 21,6% due to clofazimine, 100% of patients with skin pigmentation; however, no side-effets due to minocycline. Mean duration for the development of adverse effects from the start of therapy was 15,2 days. The media interval of follow-up was 13,7 months and 23,8% of patients completed the 24 months trerapy. All the patients tolerated the drugs well and the adhesion was satisfactory, among 15 patients that completed the first treatment year, 14 took 12 doses at 12 months from alternative regimen. Conclusion: The alternative therapy had a similar feasibility and operational mode from MB/MDT, with safe, well tolerated and good adhesion with no serious events. The side-effects attributed to alternative regimen were comparable to previous studies, however this new three drugs combination indicates the importance of these research results. No drug was stopped unlike others standard MDT studies which had treatment interruption by side-effects. There was significant correlation (p<0,001) between clinical classification and histopatologic diagnosis. At the end of first year, there was clinical improvement and bacteriologic index reduction. Nevertheless, it s necessary a follow-up and new inclusions to guarantee the efficacy and safe for the alternative regimen. / Após introdução do esquema poliquimioterápico padrão (PQT/OMS), houve declínio nos coeficientes de prevalência e detecção de casos novos, entretanto, os registros de resistência medicamentosa e casos de recidiva representam ameaça para o controle da hanseníase, por isso a importância da proposição de novos esquemas alternativos e a necessidade de monitorar seus efeitos adversos, evitando-se casos de abandono ou irregularidade ao tratamento. Objetivos: Descrever os efeitos adversos do esquema terapêutico alternativo, contendo a associação clofazimina, ofloxacina e minociclina, em pacientes com hanseníase multibacilar e análise da evolução clínico-baciloscópica dos pacientes. Materiais e Métodos: Estudo prospectivo, descritivo e observacional, de casos multibacilares, incluindo casos de recidiva da doença ou intolerância à poliquimioterapia padrão, realizado na Fundação Alfredo da Matta, Manaus, Amazonas, Brasil, no período de abril de 2010 e janeiro de 2012. Os efeitos adversos foram registrados em formulários individuais para cada paciente, preenchidos ao longo do tratamento. Os indivíduos receberam o esquema alternativo, composto de doses diárias auto-administradas de 100mg de minociclina, 400mg de ofloxacina e 50mg de clofazimina e dose mensal supervisionada de 300mg de clofazimina por seis meses, seguida de 18 meses de doses diárias autoadministradas de ofloxacina 400mg, clofazimina 50 mg e dose supervisionada mensal de clofazimina 300mg. Resultados: Durante o período foram selecionados 26 pacientes, dos quais 21 foram incluídos no estudo. Efeitos adversos leves e transitórios foram observados em 33,3% dos pacientes. Do total de 37 efeitos secundários, 45,9% foram atribuídos à ofloxacina, como dor abdominal, náuseas, vômitos, cefaléia e insônia; 21,6% associados à clofazimina, com relatos e observação em 100% dos pacientes de hiperpigmentação cutânea; entretanto, nenhum efeito foi relacionado à minociclina, especificamente. O tempo médio de desenvolvimento das reações adversas a partir do início do esquema foi de 15,2 dias. A duração média do acompanhamento dos pacientes foi de 13,7 meses, sendo que 23,8% dos pacientes já concluíram o tratamento em 24 meses. A adesão e regularidade ao esquema foram satisfatórias, dos 15 pacientes que já completaram o primeiro ano de tratamento, 14 indivíduos realizaram 12 doses do esquema proposto em 12 meses. Discussão/Conclusão: O esquema alternativo demonstrou viabilidade e operacionalização semelhantes ao esquema PQT/MB, com segurança, boa tolerabilidade e adesão dos pacientes. A porcentagem de efeitos adversos às drogas foi compatível a de outros trabalhos, contudo, a inovação na combinação das três drogas acima, demonstra a importância dos resultados desta pesquisa. Não houve registros de casos graves que indicassem à suspensão ou interrupção do tratamento. Houve correlação significativa (p<0,001) entre a classificação clínica e o diagnóstico histopatológico. Ao fim do primeiro ano do esquema alternativo, os pacientes apresentaram melhora clínica e redução do índice baciloscópico médio. Todavia, há necessidade de acompanhamento dos indivíduos e aumento do número amostral para garantir a eficácia e segurança ao tratamento em longo prazo.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-31T12:02:52Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitoInVitroCompontentes.pdf: 2228394 bytes, checksum: 46bea600f7906285cf48b07bdc8d017d (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-02-01T12:08:00Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitoInVitroCompontentes.pdf: 2228394 bytes, checksum: 46bea600f7906285cf48b07bdc8d017d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-01T12:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_EfeitoInVitroCompontentes.pdf: 2228394 bytes, checksum: 46bea600f7906285cf48b07bdc8d017d (MD5) Previous issue date: 2014-10-20 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A hanseníase é uma doença infecciosa que ainda representa uma preocupação na saúde pública mundial no século XXI. A poliquimioterapia preconizada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), apesar de ser a barreira mais eficaz no combate ao Mycobacterium leprae, é um dos responsáveis pela produção de EROs e desenvolvimento de metemoglobinemia e anemia hemolítica nos pacientes em tratamento. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi verificar os possíveis danos oxidativos em pacientes hansenianos em uso de poliquimioterapia (PQT), ao avaliar parâmetros hematológicos e o perfil oxidativo em eritrócitos, e detectar os efeitos do tratamento in vitro com os antioxidantes resveratrol (RSV) e ácido alfa-lipoico (ALA) na prevenção da metemoglobinemia e na atividade de enzimas antioxidantes. Os resultados obtidos demonstraram diminuição dos valores de hemácias e reticulocitose nos pacientes entre o quarto e o sétimo mês de tratamento com PQT, comparados aos valores encontrados no grupo controle. A formação de metemoglobina (MetHb) aumentou a partir do 5º mês de tratamento com PQT, e a utilização de RSV e ALA na concentração de 100 μM manteve o percentual de MetHb somente em amostras de pacientes que estavam entre o 4º e 6º mês de uso de PQT. Observou-se nos pacientes hansenianos uma atividade de SOD similar ao controle e uma decrescida atividade de CAT, o que possivelmente implica maior produção de H2O2. O tratamento com RSV e ALA nas concentrações de 100 e 500 μM elevou em duas vezes a atividade de SOD em amostras de pacientes na 4ª dose de PQT; no entanto, não alterou a atividade enzimática de CAT e SOD observada nos pacientes com hanseníase. Dessa forma, os resultados descritos sugerem que os antioxidantes RSV e ALA, nas concentrações testadas in vitro, não mostram atividade antioxidante quando utilizados em situações de estresse oxidativo previamente estabelecidas, porém estudos posteriores são necessários para verificar os efeitos dose e tempo-dependentes de RSV e ALA como prevenção de danos oxidativos nas doenças infecciosas crônicas. / The leprosy is an infectious disease that represents a major preoccupation in global public health in 21st century. The treatment with Multi Drug Therapy (MDT) approved by the World Health Organization (WHO) is the best treatment to Mycobacterim leprae infection; however, is one of the factors of increasing Reactive Oxygen Species (ROS) production and the development of methemoglobinemia and hemolytic anemia in these patients. The aim of this study was to verify the oxidative damage in leprosy patients receiving MDT, by evaluation of hematological and oxidative stress biomarkers, and identify the effects of in vitro treatment with antioxidants alpha-lipoic acid (ALA) and resveratrol (RSV) in antioxidant enzymes activity and prevention of methemoglobinemia. The results revealed a decrease in RBC count and reticulocytosis in patients receiving MDT during the 4th and 7th month of treatment. The percentual of methemoglobin increased since the fifth month of treatment with MDT, and the treatment with 100 μM RSV-treated and ALA-treated preserved the values similar to control group only in 4th to 6th month of MDT samples. The leprosy patients presented values of SOD activity similar to the control group and a decreased CAT activity, leading to an inbalance in the ratio of both enzymes and possibly resulting in an over-producing of H2O2. The treatment with RSV and ALA in 100 μM and 500 μM concentrations increases twice the SOD activity in 4th month patient samples; however, these concentrations did not change CAT and SOD activities found in leprosy patients. Such results demonstrate that RSV and ALA did not show antioxidant activity in installed oxidative stress, and subsequent studies are necessary to evaluate dose-dependent and time-dependent concentrations of RSV and ALA to prevent oxidative damage in chronic infectious diseases.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-07-21T13:53:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitoDapsonaGeracao.pdf: 1436215 bytes, checksum: d868b53df05d368a32bc1649d22f1b84 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-08T14:02:38Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitoDapsonaGeracao.pdf: 1436215 bytes, checksum: d868b53df05d368a32bc1649d22f1b84 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-08T14:02:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitoDapsonaGeracao.pdf: 1436215 bytes, checksum: d868b53df05d368a32bc1649d22f1b84 (MD5) Previous issue date: 2011 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O processo inflamatório decorrente da infecção por Mycobacterium leprae e a administração de fármacos com propriedades oxidativas, como a dapsona, são fatores de riscos ao estresse oxidativo ocasionado em pacientes com hanseníase. Este trabalho visa determinar as concentrações plasmáticas de dapsona em pacientes com hanseníase em uso de poliquimioterapia (PQT), correlacionando ao desenvolvimento do estresse oxidativo. Para o estudo, foram selecionados indivíduos saudáveis e pacientes com hanseníase, acompanhados antes (D0) e após a terceira dose supervisionada de PQT (D3). As concentrações plasmáticas de dapsona dos pacientes sob tratamento foram mesuradas por cromatografia liquida de alta eficiência. A avaliação do estresse oxidativo foi realizada através da determinação de metemoglobina (MetHb) e das concentrações de glutationa reduzida (GSH), óxido nítrico (NO), malondialdeído (MDA), capacidade antioxidante total (TEAC) e avaliação das atividades das enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e da presença de corpúsculo de Heinz em esfregaços sanguíneos. No período de estudo foram obtidas 23 amostras de pacientes com hanseníase D0, 13 pacientes em D3 e 20 de indivíduos saudáveis e sem a doença. As alterações no pacientes antes do tratamento estavam associadas ao aumento de NO (D0=18.91± 2.39; controle= 6.86±1.79mM) e a redução significativa na enzima SOD (D0=69.88±12.26;controle= 138.42±14.99nmol/mL). Com relação aos pacientes sob tratamento, a concentração de dapsona no plasma foi 0.552± 0.037 μg/mL e as principais alterações observadas foram o aumento significativo no percentual de MetHb (D3= 3.29±0.74;controle=0.66±0.051%) e presença de corpúsculo de Heinz. Nos pacientes em tratamento também se observou aumento nos níveis de GSH (7.01±1.09μg/mL) quando comparados ao controle (3.33±1.09g/mL) e diminuição da atividade de CAT (D3= 10.29± 2.02; controle= 19.52±2.48 U/g de proteínas). Os níveis de MDA antes e durante o PQT não mostraram alteração, enquanto os níveis de TEAC aumentaram significativamente neste pacientes (D0=2.90 ± 0.42; D3=3.04±0.52; controle= 1.42±0.18μmol/mL). Estes dados sugerem que a PQT é a principal responsável pelo desenvolvimento de estresse oxidativo, através da geração de danos oxidativos identificados pela presença de corpúsculo de Heinz e aumento no percentual de MetHb. / Inflammation caused by Mycobacterium leprae infection and drugs with oxidative properties such as dapsone, are risk factors to induce the oxidative stress in leprosy patients. This study aims to determine plasma concentrations of dapsone in leprosy patients in use of multidrug therapy (MDT), correlating the development of oxidative stress. For the study, healthy individuals and leprosy patients were selected, followed before (D0) and after the third MDT-supervised dose (D3). The plasma concentrations of dapsone in patients under treatment (D3) were evaluated by high performance liquid chromatography. The oxidative stress was performed by methemoglobin (MetHb) and Heinz bodies determination, concentrations of reduced glutathione (GSH), nitric oxide (NO), malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity (TEAC) and enzymatic activity of catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) in blood. In the study were obtained 23 samples from leprosy patients in D0 and 13 in D3; and 20 healthy and without leprosy subjects. In patients before treatment (D0) were observed increase of NO (D0 = 18.91 ± 2.39, control = 6.86 ± 1.79mM) and significant reduction of the activity of SOD enzyme (D0 = 69.88 ± 12.26, control = 138.42 ± 14.99 nmol/mL). In MDT-treated patients (D3), the dapsone concentration in plasma was of 0,552 ± 0,037 μg / mL, and they showed Heinz bodies presence and significant increase in the MetHb percentage (D3 = 3.29 ± 0.74, control = 0051 ± 0.66%). In this patients also were observed increase of the GSH levels (D3=7.01 ± 1.9; control =3.33 ± 1.9 μg/mL) and decrease of the CAT activity (D3 = 10.29 ± 02.02, control = 19:52 2:48 ± U / g protein). However, MDA levels in D0 and D3 patients didn’t show changed, while TEAC levels, in this patients, significantly increased (D0 = 2.90 ± 0.42; D3 = 3.04 ± 0:52, control = 1.42 ± 0.18 μmol / mL). These data suggest that the MDT is mainly cause for oxidative stress, because it induced the generation of oxidative damage identified by Heinz bodies’ presence and increase in the MetHb percent.

O diagnóstico precoce e o tratamento são imprescindíveis para o controle da hanseníase, pois visam eliminar o mais precocemente possível as fontes de transmissão. O principal critério de cura da doença é o tempo de tratamento, relacionado às doses fixas da poliquimioterapia. O tempo de tratamento dos pacientes multibacilares foi reduzido de 24 para 12 doses em até 18 meses em 1998. Os objetivos desta tese foram: avaliar a detecção de casos de hanseníase entre os contatos dos pacientes e avaliar fatores de risco associados à piora das incapacidades físicas nos pacientes após a alta do tratamento poliquimioterápico com as 12 doses mensais. Dois artigos foram elaborados. O primeiro artigo avaliou características dos pacientes com hanseníase e de seus contatos associadas ao risco de adoecimento entre os contatos. O segundo artigo avaliou fatores de risco relacionados à piora das incapacidades físicas dos pacientes com hanseníase multibacilar, submetidos ao tratamento com 12 doses fixas da poliquimioterapia. Os resultados mostraram que o risco para hanseníase, relacionado aos contatos foi o tipo de convivência com o caso índice. Entre os fatores dos casos índices, a carga bacilar foi o único associado ao adoecimento dos contatos. Além desses fatores, os contatos que apresentam relação de consangüinidade com o caso índice e os contatos dos pacientes com menor nível de escolaridade mostraram maior chance de se apresentarem doentes no momento do diagnóstico do caso índice. A cicatriz BGC e a vacina recebida após o diagnóstico do caso índice contribuíram independentemente como fatores de proteção. A neuropatia piorou em 40% dos pacientes durante o período de 10 anos após a alta do tratamento. Esta piora foi associada à presença de incapacidades físicas e ao número de lesões cutâneas no momento do diagnóstico assim como à presença de neurite durante o acompanhamento. / Early diagnosis and treatment are essential for the control of leprosy disease, since they aim to eliminate as soon as possible sources of transmission. The main criterion for cure of the disease is the treatment time, related to fixed doses of multidrug therapy. The duration of treatment of multibacillary patients was reduced from 24 to 12 doses up to 18 months in 1998. The aim of this thesis is to evaluate the detection of leprosy among contacts of patients and to evaluate risk factors associated with worsening of physical disability in patients after discharge from the treatment with 12 monthly doses. Two articles have been prepared. The first article evaluated characteristics of leprosy patients and their contacts related to risk of disease among the contacts. The second article evaluated risk factors related to the worsening of the physical disabilities of patients with multibacillary leprosy, undergoing treatment with fixed doses of 12 multidrug therapy. The results showed that the risk for leprosy among contacts was related to the type of relationship with the index case. Among the factors of the index cases, the bacterial load was the only factor associated with the disease among contacts. Besides these factors, the contacts that are related to consanguinity with the index case and contacts of patients with lower education level showed a greater chance of presenting patients at diagnosis of the index case. The scar and the BGC vaccine received after the diagnosis of the index case contributed independently as protective factors. Neuropathy worsened in 40% of patients during the 10 years after the discharge of treatment. This worsening was associated with the presence of physical disabilities and number of lesions at time of diagnosis as well as the presence of neuritis during monitoring.

O diagnóstico precoce e o tratamento são imprescindíveis para o controle da hanseníase, pois visam eliminar o mais precocemente possível as fontes de transmissão. O principal critério de cura da doença é o tempo de tratamento, relacionado às doses fixas da poliquimioterapia. O tempo de tratamento dos pacientes multibacilares foi reduzido de 24 para 12 doses em até 18 meses em 1998. Os objetivos desta tese foram: avaliar a detecção de casos de hanseníase entre os contatos dos pacientes e avaliar fatores de risco associados à piora das incapacidades físicas nos pacientes após a alta do tratamento poliquimioterápico com as 12 doses mensais. Dois artigos foram elaborados. O primeiro artigo avaliou características dos pacientes com hanseníase e de seus contatos associadas ao risco de adoecimento entre os contatos. O segundo artigo avaliou fatores de risco relacionados à piora das incapacidades físicas dos pacientes com hanseníase multibacilar, submetidos ao tratamento com 12 doses fixas da poliquimioterapia. Os resultados mostraram que o risco para hanseníase, relacionado aos contatos foi o tipo de convivência com o caso índice. Entre os fatores dos casos índices, a carga bacilar foi o único associado ao adoecimento dos contatos. Além desses fatores, os contatos que apresentam relação de consangüinidade com o caso índice e os contatos dos pacientes com menor nível de escolaridade mostraram maior chance de se apresentarem doentes no momento do diagnóstico do caso índice. A cicatriz BGC e a vacina recebida após o diagnóstico do caso índice contribuíram independentemente como fatores de proteção. A neuropatia piorou em 40% dos pacientes durante o período de 10 anos após a alta do tratamento. Esta piora foi associada à presença de incapacidades físicas e ao número de lesões cutâneas no momento do diagnóstico assim como à presença de neurite durante o acompanhamento. / Early diagnosis and treatment are essential for the control of leprosy disease, since they aim to eliminate as soon as possible sources of transmission. The main criterion for cure of the disease is the treatment time, related to fixed doses of multidrug therapy. The duration of treatment of multibacillary patients was reduced from 24 to 12 doses up to 18 months in 1998. The aim of this thesis is to evaluate the detection of leprosy among contacts of patients and to evaluate risk factors associated with worsening of physical disability in patients after discharge from the treatment with 12 monthly doses. Two articles have been prepared. The first article evaluated characteristics of leprosy patients and their contacts related to risk of disease among the contacts. The second article evaluated risk factors related to the worsening of the physical disabilities of patients with multibacillary leprosy, undergoing treatment with fixed doses of 12 multidrug therapy. The results showed that the risk for leprosy among contacts was related to the type of relationship with the index case. Among the factors of the index cases, the bacterial load was the only factor associated with the disease among contacts. Besides these factors, the contacts that are related to consanguinity with the index case and contacts of patients with lower education level showed a greater chance of presenting patients at diagnosis of the index case. The scar and the BGC vaccine received after the diagnosis of the index case contributed independently as protective factors. Neuropathy worsened in 40% of patients during the 10 years after the discharge of treatment. This worsening was associated with the presence of physical disabilities and number of lesions at time of diagnosis as well as the presence of neuritis during monitoring.

Leprosy is slowly progressive, chronic infectious disease, caused by the bacillus Mycobacterium leprae (M. leprae), with a potentially severe, mutilating and stigmatizing evolution. It represents a major public health problem in a lot of the countries around the world. Since 1982, the World Health Organization (WHO) recommended multidrug therapy (MDT) for the treatment of the disease with the combination of three drugs (rifampicin, clofazimine and dapsone) in multibacillary cases, and two, for the paucibacillary (rifampicin and dapsone). When more than one drug is used, the risks of adverse effects are increased. Retrospective papers reveal that adverse effects of drugs of MDT are one of the causes of irregularity or noncompliance with treatment, which make difficult the combat against the disease as a public heath problem. Furthermore, the occurrence of these events in an economically active age group may cause work absenteeism and be onerous. On other hand, spontaneous reports of adverse effects systems are at risk of subnotification, demanding the elaboration of specific forms of notification. Therefore, this paper aimed: 1) To verify the frequency and types of adverse effects to the drugs used on multidrug treatment (MDT) in two centers of reference in leprosy treatment, as well as the occurrence of serious adverse events leading to change in the treatment and its correlation with the presence of other diseases; 2) To identify clinical and epidemiological aspects of risk associated with the occurrence of adverse reactions and the instant of its appearance. 3) To analyze the risk of adverse effects interfere with treatment adherence, therapeutic response and the occurrence of leprosy reaction in patients followed in two referral centers treating leprosy. We designed a prospective study, after approval of the ethics committee, with monthly evaluation of the patients in two centers of leprosy treatment during the period of November 2011 and May 2014: in the ambulatory of (Des)Mancha-Sergipe Project, Universiy Hospital, Universidade Federal de Sergipe, and Reference Center of Leprosy, CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju). We applied a questionnaire to collect demographic, clinic, epidemiologic parameters such as sex, age, Body Mass Index (BMI), operational form of disease and adverse effects information in monthly evaluation, and analyzed their relationship to the therapeutic response, occurrence of leprosy reactions and treatment adherence. After the inclusion and exclusion criteria, we followed 119 of 245 patients that initiated the MDT between November 2011 and May 2013 in two centers. Adverse effects to MDT treatment were common, with a predominance of cutaneous related ones associated to clofazimina, such as ichthyosis/ xerosis (70.6%) and skin pigmentation (65.5%), followed by anemia related to dapsone (62.2 %). Although most adverse events to MDT were mild, severe adverse effects were detected, such as Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) in 3 patients, who required the suspension of MDT and replacement of dapsone for another drug, besides haemolytic anemia and drug hepatitis. Therapy was replaced in 13 patients, of whom 12 had at least 1 disease, which indicates probable use of other medications and suggests possible drug interaction as influence on adverse reactions, especially in the more severe. It was observed association of adverse effects to MDT with gender, age group, body mass index (BMI), operational classification and occurrence of leprosy reaction. The adverse effects did not impact on the adherence to treatment or therapeutic response. Thus, although retrospective papers show that adverse effects to drugs of MDT are important cause of irregularity or noncompliance with treatment, this present study was prospective, revealing that the active search for patients and specific adverse effect investigation forms can prevent leprosy treatment dropout. / A Hanseníase é uma doença infecciosa crônica, lentamente progressiva, causada pelo bacilo Mycobacterium leprae (M. leprae), de evolução potencialmente grave, mutilante e estigmatizante. Representa um grande problema de saúde pública em vários países do mundo. Desde 1982, a Organização Mundial de Saúde (OMS) preconizou a poliquimioterapia (PQT) para o tratamento da doença com a combinação de três drogas (rifampicina, clofazimina e dapsona) nos casos multibacilares, e de duas, para os paucibacilares (rifampicina e dapsona). Quando se utiliza mais de uma droga, existe o risco da soma de efeitos adversos. Estudos retrospectivos, transversais e de série de casos revelam que as reações adversas às drogas utilizadas na poliquimioterapia (PQT) constituem uma das causas de irregularidade ou abandono do tratamento, dificultando o combate da doença como problema de saúde pública. Além disso, a ocorrência desses eventos em faixa etária economicamente ativa pode levar ao absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa. Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo das reações adversas são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de formulários específicos de notificação. Diante disso, o presente estudo teve como objetivos: 1) Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na poliquimioterapia (PQT), bem como a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades. 2) Identificar as variáveis de risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência das reações adversas e ao instante de seu aparecimento. 3) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento, na resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica em pacientes acompanhados em dois centros de referência do tratamento de hanseníase. Foi realizado estudo prospectivo, com avaliação mensal dos pacientes de dois centros de tratamento de hanseníase, o ambulatório do projeto (Des)Mancha-Sergipe do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe e no Centro de Referência em Hanseníase do CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju), no período de Novembro de 2011 a Maio de 2014. Dados demográficos, clínicos, epidemiológicos e laboratoriais foram coletados em avaliações mensais, para investigação de efeitos adversos e sua relação com forma clínica da doença, resposta terapêutica, ocorrência de reações hansênicas e aderência ao tratamento. Após os critérios de inclusão de exclusão, foram acompanhados 119 de 245 pacientes que iniciaram a PQT entre Novembro de 2011 e Maio de 2013 nos 2 centros. As reações adversas ao tratamento da PQT mostraram-se frequentes, com predomínio dos efeitos cutâneos relacionados à clofazimina, como ictiose/ xerose (70,6%) e pigmentação da pele (65,5%), seguidos pela anemia relacionada à dapsona (62,2%). Embora a maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, efeitos adversos graves foram detectados, a exemplo da síndrome de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), observada em 3 pacientes, que requereu suspensão da PQT e substituição da Dapsona por outra droga, além de anemia hemolítica e hepatite medicamentosa. A terapêutica foi substituída em 13 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas mais graves. Observou-se associação de eventos adversos à PQT com o sexo feminino, faixa etária, Índice de Massa Corpórea (IMC), classificação operacional e ocorrência de reação hansênica. Não se observou repercussão dos eventos adversos na aderência ao tratamento ou na resposta terapêutica. Dessa forma, embora estudos retrospectivos apontem as reações adversas às drogas da PQT como importante causa de tratamento incompleto, o presente estudo foi prospectivo, revelando que a busca ativa dos pacientes e a utilização de formulário de investigação de eventos adversos podem prevenir o abandono terapêutico.