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Les leucémies aiguës (LA) sont un groupe hétérogène d'hémopathies malignes dues à latransformation oncogénique clonale des cellules souches hématopoïétiques (CSH). On distingue les LA myéloblastiques etlymphoblastiques (LAL). Les LAL sont classées selon le type de précurseur lymphoïde atteint, leur degré de maturité et leurs anomalies cytogénétiques.Le traitement permettant d'obtenir 80 à 90 % de rémission complète (RC) comporte une chimiothérapie d'induction, une consolidation et une intensification(intensification retardée ou allogreffe de CSH selon la situation pronostique). Néanmoins la survie globale à long terme n'est que de 40 à 50 %, du fait de la survenue de rechutes et de la toxicité des traitements. Différents groupes pronostiques basés sur la cytogénétique et la biologie moléculaire se dégagent,pouvant bénéficier de thérapeutiques adaptées. Dans les LAL à chromosome philadelphie (LAL à Ph),antérieurement de mauvais pronostic, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) permettent d'obtenir 80% de RCavec cependant un taux de rechute non négligeable. Nous avons démontré qu'une intensification thérapeutique par autogreffe chez des patients avec une maladie résiduelle indétectable permettait une survie à long terme prolongée avec une toxicité moindre que celle de l'allogreffe. En montrant l'implication de l'autotaxine dans les mécanismes de résistance aux ITK dans les LAL à Ph, nous ouvrons la voie à l'utilisation potentielle de nouvelles thérapeutiques. Dans les LAL T, groupe considéré de bon pronostic, un tiers des patients rechute. Nous avons démontré que l'absence de mutation de Notch et/ou FBXW7 ou la présence de mutations de RAS ou PTEN était de mauvais pronostic identifiant un sous-groupe de LAL T dont le traitement devait être renforcé. Nos travaux ont ainsi contribué à l'identification des groupes pronostiques dans les LAL et à l'adaptation des traitements afin d'améliorer les chances de survie. / Acute leukemias are a heterogeneous groups of malignant hematological diseases due to the clonaloncogenic transformation of hematopoietic stem cells(HSTs). We distinguish acute myeloblastic leukaemiafrom acute lymphoblastic leukemia (ALL). ALLs are classified according to the type of lymphoid precursoraffected, its degree of maturity, and with associated cytogenetic abnormalities.Treatment incorporating induction therapy,consolidation, and intensification – delayedintensification or allogeneic stem cell transplantation(SCT) according to prognostic factors – enable 80 to 90% of complete remission (CR). Nevertheless, long-termoverall survival is only 40 to 50% because of relapseand treatment-related toxicity. Different prognosticgroups based on cytogenetic abnormalities andmolecular biology are emerging and patients from eachprognostic group can benefit from adapted therapies.In chromosome Philadelphia-positive ALL (Ph+ ALL) which used to be of particular bad prognosis, tyrosinekinase inhibitors (TKIs) enables 80% of CR but with ahigh-relapse risk. We demonstrated that high-dosetherapy followed by autologous SCT enables prolongedlong-term survival with less drug-related toxicity ascompared to allogeneic SCT in patients with undetectable minimal residual disease. By showing the implication of autotaxine in the resistance to TKIs inPh+ LAL, we enable the use of novel therapeutics inclinical practice.T-cell ALL is considered of poor prognosis as one thirdof patients relapse. In this group of patients we showedthat the absence of a Notch and/or a FBXW7 mutation or the presence of mutations in RAS or PTEN identified a subgroup of patients in whom the treatmentmust be intensified. Our research has contributed to the identification of prognostic groups in ALL and to theadjustment of treatment according to potential survival.

La leucémie lymphoblastique aiguë est la forme la plus fréquente de cancer chez l’enfant. Aujourd’hui le taux de survie à ce cancer est très élevé, notamment en raison de l’efficacité des protocoles de traitement contemporains. Toutefois, malgré ce taux de survie élevé, plusieurs études soulignent la présence de troubles neurocognitifs, d’atteintes neuroanatomiques et de particularités neurofonctionnelles dans cette population, suite aux traitements. Ces atteintes peuvent affecter la qualité de vie ainsi que la réussite scolaire et professionnelle des survivants. L’objectif de cette thèse était de préciser le profil neurocognitif et d’étudier le fonctionnement neuronal de survivants de la LLA pédiatrique. La thèse est composée de trois articles, soit une revue de littérature et deux articles empiriques. Le premier article visait à recenser les difficultés neurocognitives et neuroanatomiques existantes chez les survivants de la LLA pédiatrique. Cette revue confirme que de nombreuses atteintes ont été identifiées dans cette population. Sur le plan neurocognitif, les atteintes les plus fréquemment rapportées sont des déficits des fonctions exécutives et attentionnelles. La mémoire à court terme s’avère être une fonction particulièrement touchée. Sur le plan neuroanatomique, la matière blanche cérébrale de la population survivante de LLA semble également être altérée. De plus, les atteintes paraissent persister plusieurs années après la fin des traitements. Dans certains cas, les atteintes peuvent même prendre de l’ampleur au fil des années post-diagnostic. Toutefois, peu d’études ont été menées chez des survivants à long terme d’âge adulte, soit plus d’une décennie après le diagnostic. Dans notre second article, nous décrivons le profil neurocognitif d’une cohorte d’adolescents et d’adultes survivants de la LLA. Nos résultats suggèrent la présence fréquente de difficultés au niveau de la mémoire à court terme/mémoire de travail, de la fluidité verbale phonologique, de la flexibilité cognitive et de la coordination visuo-motrice. Nous avons également validé une batterie d’évaluation neurocognitive brève auprès d’une sous-population de la cohorte initiale, composée uniquement d’adultes : la batterie DIVERGT. Nos résultats ont montré que la DIVERGT permettait de prédire avec précision le rendement intellectuel global, la performance en mathématiques et la performance en mémoire verbale. La batterie présentait une sensibilité et une spécificité acceptable, ainsi qu’une excellente valeur de prédiction négative, permettant de dépister les difficultés dans plusieurs domaines neurocognitifs. Ainsi, la batterie de dépistage pourrait facilement être utilisée dans le cadre des examens de routine chez les adultes survivants de la LLA et ainsi améliorer la qualité du suivi à long terme chez ces patients. Enfin, comme les difficultés neurocognitives en mémoire à court terme/mémoire de travail sont fréquentes, nous avons utilisé la magnétoencéphalographie (MEG) afin d’étudier le fonctionnement neuronal sous-jacent à la mémoire à court terme visuelle (MCTv) dans cette population d’adultes survivants de la LLA. En comparant les données des survivants à celles d’un groupe contrôle, nous avons cherché à mettre en lumière toute différence dans l’activation cérébrale générée lors d’une tâche de MCTv dans notre population clinique. Nos résultats ont montré que la performance en MCTv était similaire entre les survivants de la LLA et le groupe contrôle. Toutefois, une activation cérébrale atypique a été observée dans plusieurs régions cérébrales. Les survivants de la LLA présentaient une activation accrue dans la région occipitale latérale et les gyri précentraux et post-centraux, des régions habituellement associées à la MCTv. Une augmentation a aussi été observée dans certaines régions moins impliquées dans la MCTv, soit les régions temporales supérieure et médiane ainsi que le gyrus supramarginal. Une sous-activation de la région frontale inférieure a également été observée. Ces résultats pourraient suggérer l’existence de processus neuronaux compensatoires chez les survivants de la LLA. Ces processus leur permettraient d’obtenir une performance similaire à celle d’individus qui n’ont pas d’historique de traitement liés au cancer. En dernier lieu, nous avons montré que les patrons d’activation étaient modulés par l’âge d’apparition de la maladie, un facteur de risque important pour le développement de difficultés neurocognitives. Effectivement, l’activité cérébrale était réduite dans plusieurs régions chez les individus plus jeunes au moment du diagnostic. Ces résultats tendent à souligner l’importance d’étudier le fonctionnement neurocognitif et neuronal d’adultes survivants de la LLA, ainsi que les facteurs pouvant moduler leur efficacité. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most prevalent cancer in children. Today, the survival rate of ALL is very high, mainly because of the efficiency of contemporary treatment protocols. However, several studies report neurocognitive deficits, neuroanatomical damage and neurofunctional particularities in that population. These deficits can affect quality of life as well as academic and professional achievement. The aim of the present thesis was to study the neurocognitive profile and neuronal functioning of survivors of ALL. This thesis includes three articles, one review article and two empirical articles. Our first article aimed at summarizing frequent neurocognitive difficulties and neuroanatomical damage present in ALL survivors. Our review shows that several deficits are seen in that population. Regarding cognition, executive difficulties are the most frequently reported. Amongst them, short-term memory is one of the most affected neurocognitive function. Regarding neuroanatomical damages, cerebral white matter integrity is frequently altered in that population. Moreover, these difficulties persist many years after the end of treatments. In some cases, the gravity of these deficits can even increase with passing years after diagnosis. Nevertheless, few studies have investigated long-term adult survivors, more than a decade after diagnosis. Our second article first describes the neurocognitive profile of a cohort of adolescent and adult ALL survivors. Our results suggest a high incidence of deficits in working memory, phonological verbal fluency, cognitive flexibility and visuo-motor coordination. We also aimed at validating a brief neurocognitive screening procedure in a sub-population of the same cohort, composed uniquely of adult ALL survivors: the DIVERGT screening procedure. Our results showed that the DIVERGT accurately predicted general intellectual functioning, mathematics and verbal memory. The procedure had acceptable sensitivity, specificity, and excellent negative predictive value (NPV) for the screening of difficulties in multiple neurocognitive domains. Therefore, the DIVERGT could easily be used during routine examination in adult ALL survivors and, improve the quality of cancer related long-term follow-up. Because deficits in short-term memory/ working memory are frequent in ALL survivors, we investigated neural correlates of visual short-term memory (VSTM) in that population, using magnetoencephalography (MEG) as part of our third article. Comparing ALL survivors results with healthy subjects, we aimed at uncovering VSTM related brain activation anomalies in our clinical population. Our results showed that performance in VSTM was similar between controls and survivors. However, atypical brain activation was found in multiple brain regions in ALL survivors. They displayed an over activation of regions that are usually involved in VSTM: lateral occipital, precentral and postcentral gyri, as well as regions that are not usually involved in VSTM: superior and middle temporal region and supramarginal gyrus. A sub-activation of the inferior frontal region was also found. Our results suggest the existence of compensatory neural mechanisms in ALL survivors, allowing them to perform as healthy subjects. Last, we showed that these patterns of activation were modulated by the age of onset, a well-known risk factor for the development of neurocognitive deficits. Activity was reduced in participants who were younger at the time of diagnosis. Altogether, these results highlight the importance of studying neurocognitive and neuronal functioning in ALL survivors, as well as the factors that can modulate their efficacy.

Introduction. Les survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë développent de nombreux effets indésirables plusieurs années après les traitements. Une pratique régulière d’activité physique et une bonne capacité cardiorespiratoire peuvent réduire le risque de désordre neurocognitif et améliorer la santé cognitive. L’objectif de l’étude est d’examiner l’effet de la capacité cardiorespiratoire et de l’exercice physique sur la santé cognitive des survivants. Méthodologie. Nos analyses incluent 219 survivants d’une leucémie lymphoblastique aiguë. Tous les participants ont réalisé un test d’effort cardiopulmonaire sur ergocycle et ont rempli un questionnaire d’activité physique. Pour mesurer les variables cognitives, une batterie de tests neuropsychologiques (c.-à-d. fluence verbale, flexibilité cognitive, mémoire de travail, vitesse de traitement) a été complétée. Les rapports de cote ont ensuite été calculés pour déterminer la fraction préventive des variables de santé physique sur les variables de santé cognitive. Résultats. La cohorte comporte 52% d’hommes et 48% de femmes. Un total de 182 survivants (83%) possède une condition cardiorespiratoire en dessous de leur prédite (<100%). Nos analyses montrent qu’il existe une association entre une bonne capacité cardiorespiratoire et la vitesse de traitement (fraction préventive de 70% pour la main dominante (p<0.01) et 65% pour la main non dominante (p<0.01)) ainsi qu’avec la flexibilité mentale (D-KEFS - changements de catégories, fraction préventive de 61% (p<0.05)). Conclusion. Une bonne capacité cardiorespiratoire et un bon niveau d’activité physique ont été associés à une fraction préventive sur la plupart des variables de santé cognitive étudiées. La prévalence des moins bonnes performances dans la vitesse de traitement et dans la flexibilité cognitive a été significativement associée à une meilleure capacité cardiorespiratoire chez les survivants d’une leucémie lymphoblastique aiguë. / Introduction. Most childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) survivors develop chronic treatment-related adverse effects several years after the end of the treatment. Regular physical activity and a good cardiorespiratory fitness can decrease the risks of neurological disturbances and increase cognitive function scores. The aim of this study was to examine the preventive fraction of cardiorespiratory fitness and physical activity levels on cognitive functions. Methods. We enrolled 219 survivors of childhood ALL. The participants underwent a cardiopulmonary exercise test, neuropsychological tests of processing speed and executive functions (i.e. verbal fluency, cognitive flexibility, working memory) and completed a physical activity questionnaire. We calculated the odds ratio to obtain the preventive fraction of physical activity and cardiorespiratory fitness levels on cognitive functions. Results. The cohort is 52% male and 48% female. A total of 182 survivors (83%) have a cardiorespiratory fitness below their predicted (<100%). Our analyses show that there is an association between good cardiorespiratory fitness and processing speed (preventive fraction of 70% for dominant hand (p<0.01) and 65% for non-dominant hand (p<0.01)) and with cognitive flexibility identified as the category switching measure of the D-KEFS verbal fluency (preventive fraction of 61%; p<0.05). Conclusion. Good cardiorespiratory fitness (≥100% predicted value) and good levels of physical activity (≥150 min MVLPA/week) were associated to a preventive fraction for most cognitive function variables measured. Good cardiorespiratory fitness levels were significantly associated with a lower prevalence of poor performance in processing speed (i.e., dominant hand and non-dominant hand) and in cognitive flexibility (i.e., category switching) in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors.

Contexte. Bien qu'il s'agisse d'une population à haut risque, il existe peu d'informations sur la manière dont l'alimentation peut influencer la santé cardiométabolique des survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les enfants. Objectifs. Cette étude vise à explorer les associations entre l'indice de la qualité de la diète et les indicateurs de santé cardiométabolique dans cette population. Méthodologie. Les participants ont été recrutés dans le cadre de l'étude PETALE (n=241, 49,4% d'hommes ; âge médian : 21,7 ans). L'adhérence à 6 scores alimentaires a été calculée : MEDAS (14-point Mediterranean Diet Adherence Screener), KIDMED (Mediterranean Diet Quality Index for Children and Adolescents), HDI-2018 (Healthy Diet Indicator), HEI-2015 (Health Eating Index), E-DII (Energy Adjusted Dietary Inflammatory Index) et FRAP (ferric-reducing antioxidant potential). L'apport calorique des aliments ultra-transformés a été déterminé selon la classification NOVA. Des régressions logistiques multivariées, des tests t de Student et des tests de Mann-Whitney ont évalué les associations entre l’alimentation, les issues de santé cardiométabolique et inflammatoire. Résultats. Nous avons constaté que 88 % des adultes et 46 % des enfants adhèrent peu à la diète méditerranéenne. En effet, moins du quart des adultes consommaient au moins 3 portions de légumineuses ou de poisson par semaine, alors que plus du tiers des enfants mangeaient des pâtisseries telles que des chocolatines au déjeuner et 96% d’entre eux prenaient des bonbons régulièrement. 36,9 % avaient une mauvaise adhérence aux recommandations de l'OMS, où l’on a observé un apport excédant 2g de sodium par jour chez plus de 95% de tous les participants. 76,3 % avaient une alimentation pouvant être améliorée selon le score HEI-2015, lequel a démontré que les survivants de notre cohorte consommaient en moyenne 7 portions de produits céréaliers raffinés par jour ainsi qu’un apport quotidien en sucres libres atteignant 15% de l’énergie totale. En moyenne, les aliments ultra-transformés représentaient 51% de l'apport énergétique total. Un faible taux de HDL-C était associé à une alimentation plus inflammatoire (score E-DII) et à une consommation plus importante d'aliments ultra-transformés. Un score E-DII plus élevé était associé à indice HOMA-IR plus élevé et une consommation plus importante d'aliments ultra-transformés a été associée à des taux plus élevés de triglycérides. Les participants ayant une meilleure adhérence au score HEI-2015 avaient des niveaux de TNF-α circulant plus faibles. Les niveaux d'adiponectine étaient plus élevés chez ceux qui avaient une meilleure adhérence à la diète méditerranéenne. Conclusion. Les survivants de la LLA ont une faible adhérence aux recommandations nutritionnelles, ce qui pourrait affecter négativement leur santé cardiométabolique et leur statut inflammatoire. / Context. Although they are a high-risk population, there is little information about how diet may influence the cardiometabolic health of childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) survivors. Objectives. This study aims to explore the associations between diet quality index and cardiometabolic health indicators in this population. Methodology. Participants were recruited as part of the PETALE study (n=241, 49.4% males; median age: 21.7 years). Adherence to 6 dietary scores were calculated: MEDAS (14-point Mediterranean Diet Adherence Screener), KIDMED (Mediterranean Diet Quality Index for Children and Adolescents), HDI-2018 (Healthy Diet Indicator), HEI-2015 (Health Eating Index), E-DII (Energy Adjusted Dietary Inflammatory Index) and FRAP (ferric-reducing antioxidant potential). Caloric intake from ultra-processed foods was determined based on the NOVA Classification. Multivariate logistic regressions, Student t-tests and Mann-Whitney tests evaluated the associations between diet, cardiometabolic and inflammatory outcomes. Results. We found that 88% of adults and 46% of children adhered poorly to the Mediterranean diet. In fact, less than a quarter of adults consumed at least 3 servings of legumes or fish per week, while more than a third of children ate pastries such as chocolate croissant at breakfast and 96% of them took sweets regularly. Also, 36.9% had poor adherence to the WHO recommendations, where more than 95% of all participants had a sodium consumption exceeding 2g per day. 76.3% had a diet to be improved according to the HEI-2015 score, which showed that the survivors of our cohort consumed an average of 7 servings of refined grain products per day and a daily intake of free sugars of up to 15% of total energy. On average, ultra-processed foods accounted for 51% of total energy intake. Having low HDL-C was associated with a more inflammatory diet (E-DII score) and higher consumption of ultra-processed foods. A higher E-DII score was associated with elevated HOMA-IR and consumption of ultra-processed foods with having high triglycerides. Participants with a better adherence to the HEI-2015 score had lower levels of circulating TNF-α. Adiponectin levels were higher in those who better adhered to the Mediterranean diet. Conclusion. Survivors of cALL have poor adherence to dietary recommendations, negatively affecting their cardiometabolic health and inflammatory status.

Introduction : Le Test de Marche de 6 Minutes (6MWT) est le test le plus utilisé chez les patients atteints de cancer, évaluant la capacité fonctionnelle, tout en demeurant simple, sécuritaire et standardisé. Toutefois, aucune équation actuelle ne peut prédire la consommation maximale d’oxygène ("V" ̇O2 max) chez les survivants de cancer. Ainsi, l’objectif principal est de valider une équation spécifique pour prédire le "V" ̇O2 max à partir du 6MWT, alors que le second est de valider une équation spécifique pour prédire la distance de marche (6MWD) à partir du 6MWT. Méthodes : Au total, 250 survivants d’au moins cinq ans de la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) (n=80 femmes (48%); n=88 hommes (52%)) avec un âge moyen de 22 ans (22.2 ± 6.3) ont été recrutés. Parmi ceux-ci, 168 survivants ont réalisé un 6MWT ainsi qu’un test d’effort maximal sur ergocycle pour évaluer respectivement leur capacité fonctionnelle et leur fonction cardiorespiratoire. Une évaluation de leur pratique d’activités physiques a été réalisée par questionnaire. Les survivants ont ensuite été randomisés en deux groupes : le premier (n=118 (70%)) pour créer les équations et le deuxième groupe (n=50 (30%)) pour valider les équations créées. Des régressions linéaires multiples ont été réalisées pour prédire chacune des équations ("V" ̇O2 max et 6MWD) à partir du 6MWT. Les variables incluses dans les équations comprenaient l’âge, le poids, la taille, la fréquence cardiaque à la fin du test (FCfin), la distance de marche effectuée (6MWD), le niveau de la pratique d’activités physiques (MVLPA), la perception d’effort (EPE) ainsi que la durée des traitements (DT). La méthode de Bland et Altman a été utilisée pour valider chacune des équations en déterminant les différences moyennes et en comparant nos équations avec des équations de références. Résultats : Équation spécifique "V" ̇O2 max (différence moyenne = 2.51mL.kg-1.min-1) = (-0,236 * âge(années)) - (0,094 * poids(kg)) - (0,120 * FCfin(bpm)) + (0,067 * 6MWD(mètres)) + (0,065 * MVLPA(min/jour)) - (0,204 * DT(années)) + 25,145 ; R2=0.61. Équation spécifique 6MWD (différence moyenne = 10.86 mètres) = (3,948 * taille(cm)) - (1,223 * poids(kg)) + (1,913 * FCfin(bpm)) - (6,863 * EPE(/10)) + (0,556 * MVLPA(min/jour)) - 242,241 ; R2=0.36. Conclusion : Il s’agit de la première étude qui prédit le "V" ̇O2 max et la 6MWD en utilisant des variables cliniques et spécifiques des survivants de LLA. Nos résultats permettent d’évaluer la capacité cardiorespiratoire des survivants de LLA et facilitera leur suivi. / Introduction: In cancer patients, the 6-Minute Walking Test (6MWT) is the most widely used test because it can assess the functional capacity in patients, while remaining simple, safe and standardized. However, it is reported that the actual equations cannot accurately predict a valid "V" ̇O2 peak value or a 6-minute walk distance (6MWD) in cancer survivors. Thus, the first aim is to validate a specific equation using the 6MWT to predict "V" ̇O2peak, while the second is to validate a specific equation to predict walk distance during 6MWT. Methods: A total of 250 childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) survivors were enrolled in this study, among which 168 participants aged 22 years on average (22.2 ± 6.3) (n=80 females (48%); n=88 males (52%)) underwent a cardiopulmonary exercise test (CPET) and a 6MWT to assess their functional capacity and their cardiorespiratory fitness. Additionally, participants completed a physical activity questionnaire. Participants were randomly divided in two groups to create (n=118 (70%)) and to validate (n=50 (30%)) the equations. Multiple linear regression analyses were used to determine a new prediction equation for "V" ̇O2 peak and 6MWD from 6MWT. The validity in between the measured and predicted "V" ̇O2 peak and between the measured and predicted 6MWD was assessed using the Bland and Altman method. Results: Specific "V" ̇O2 peak equation (mean of bias=2.51mL.kg-1.min-1) = (-0.236*age(years)) - (0.094*weight(kg)) - (0.120*HR end(bpm)) + (0.067*6MWD(meters)) + (0.065*MVLPA(min/day)) - (0.204*DT(years)) + 25.145. Specific 6MWD equation (mean of bias=10.86meters) = (3.948*height(cm)) - (1.223*weight(kg)) + (1.913*HR end(bpm)) - (6.863*RPE) + (0.556*MVLPA(min/day)) - 242.241 Conclusion: This is the first study that predicted "V" ̇O2 peak and 6MWD using clinical and specific variables related to the disease from a 6MWT in childhood ALL survivors. It refines an already available tool that will strengthen an objective evaluation of the patient.

La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T) figure parmi les cancers infantiles les plus fréquents, représentant environ 15 % des cas de leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique et 25 % des cas chez les adultes. Cette maladie se caractérise par un blocage de la différenciation dans la lignée T et une accumulation de lymphoblastes non fonctionnels. Au cours des dernières décennies, les taux de survie se sont améliorés grâce à des protocoles de chimiothérapie agressifs. Cependant, ce traitement est associé à des effets secondaires graves qui affectent la qualité de vie des patients et imposent un fardeau important à leurs familles. De plus, les rechutes présentent un mauvais pronostic. Des travaux antécédents au laboratoire ont montré comment les oncogènes SCL et LMO1 reprogramment les thymocytes immatures au stade DN3 en cellules souches pré-leucémiques qui s’auto-renouvelent (pré-LSC). Les pré-LSCs sont à l'origine de la leucémie, elles sont résistantes à la chimiothérapie et causent des rechutes. Les pré-LSCs dépendent autant des oncogènes initiateurs que des signaux provenant de l'environnement thymique qui activent la voie NOTCH1/MYC. Finalement, un crible de petites molécules visant à inhiber les pré-LSCs dans leur niche a permis d’identifier le 2-MeOE2 comme un composé qui tue les pré-LSCs et diminue les niveaux de la protéine MYC. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre les mécanismes de régulation de MYC dans les cellules pré-LSC, en utilisant le 2-MeOE2 comme outil pour des approches complémentaires pharmacologiques, génétiques et biochimiques. Ces stratégies nous ont amené à définir l'importance fonctionnelle d'affiner la régulation de MYC dans les cellules pré-LSC. Ainsi, la déstabilisation de MYC via une dégradation protéasomale affecte la viabilité des cellules pré-LSC, tandis qu'un MYC résistant au protéasome induit une signature génétique apoptotique et de sénescence. Ainsi, nos données expliquent l’absence de mutations MYC dans les leucémies LLA-T. Exploitant la capacité de 2-MeOE2 à réduire les niveaux de MYC, nous avons combiné ce médicament avec les principaux agents de chimiothérapie dans la LLA-T. Nos résultats démontrent que, tant dans un modèle murin de leucémie que dans des essais précliniques utilisant des échantillons primaires de leucémies humaines, 2-MeOE2 sensibilise les cellules pré-LSC et les cellules leucémiques à la chimiothérapie. Finalement, le crible de viabilité des pré-LSCs nous a permis aussi d’Identifier des inhibiteurs de la co-chaperone de type HSP90, Cdc37, qui réduisent les niveaux de DL1, le ligand de NOTCH1, exprimés par le stroma, et représentent ainsi de nouveaux régulateurs cellulaires non autonome de l'activité d'auto-renouvellement des cellules pré-LSCs. En effet, plusieurs inhibiteurs agissant sur CDC37/HSP90 in vitro et in vivo reproduisent le phénotype induit par la déplétion de Cdc37, y compris l'inhibition de l'activité des cellules pré-LSC. En conclusion, cette thèse met en lumière le potentiel de la dégradation de MYC en tant qu'approche prometteuse pour améliorer le traitement de la LLA-T en combinaison avec une chimiothérapie standard. De plus, une nouvelle stratégie ciblant le stroma thymique avec des inhibiteurs de Cdc37/Hsp90 a émergé, offrant une nouvelle approche pour inhiber les cellules pré-LSC. Ces découvertes font progresser notre compréhension de la LLA-T et ouvrent des perspectives pour des traitements plus efficaces et moins onéreux, dans le but ultime d'améliorer la qualité de vie des patients et les résultats du Traitement. / T acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a common type of childhood cancer, representing approximately 15% of paediatric and 25% of adult Acute Lymphoblastic Leukemia cases. This disease is characterized by differentiation arrest in the T-lineage and excessive accumulation of non-functional lymphoblasts. During the last decades, survival rates have improved due to the intensification of chemotherapy regimens. However, we reached the limits of intensification, due to severe secondary effects that reduce the quality of life of patients and impose a burden on their families. Moreover, disease relapse is of poor outcomes. Previous work in the laboratory showed that the SCL and LMO1 oncogenes reprogram immature thymocytes at the DN3 stage into self-renewing pre-leukemic stem cells (pre-LSCs). Mechanistically, we showed that pre-LSCs depend on both the initiating oncogenes and the signals that these cells receive from the thymic microenvironment, triggering the NOTCH1/MYC pathway. Pre-LSCs give rise to leukemia, are chemoresistant and cause relapse. Previously, in a niche-based pre-LSCs inhibition screen we identified 2-MeOE2 as a compound that kills pre-LSCs and downregulated MYC. In this thesis, we aim to understand the mechanisms of regulation of MYC in pre-LSCs, using 2-MeOE2 as a tool compound for complementary pharmacological, genetic and biochemical approaches. These strategies led us to define the functional importance of fine-tuning MYC regulation in pre-LSCs. Indeed, destabilizing MYC via proteasomal degradation is lethal for pre-LSCs whereas a proteasome resistant MYC induces a senescent and apoptotic gene signature. Our results are consistent with the lack of MYC mutations in T-ALL, despite MYC essentiality. Then, we leveraged the capacity of 2-MeOE2 to decrease MYC levels and combined this drug with the main chemotherapeutic agents in T-ALL. We show that 2-MeOE2 sensitizes pre-LSCs to chemotherapy in our genetic model of leukemia and in pre-clinical models using primary human T-ALL samples xenografted in immune-deficient mice. Additionally, the niche-based viability screen identified a cluster of compounds that target the HSP90 co-chaperone CDC37, causing decreased expression of the NOTCH1 ligand, DL1 in the stroma, and therefore, decreased pre-LSC viability. Indeed, several inhibitors acting on CDC37/HSP90 both in vitro and in vivo reproduce the phenotype induced by depletion of Cdc37, including the inhibition of pre-LSC activity. Therefore, our work identified noncell autonomous inhibitors of pre-LSC self-renewal by their capacity to regulate DL1 in stroma cells. In conclusion, this thesis shed light on the potential of MYC degradation as a promising approach to enhance T-ALL treatment when combined with standard chemotherapy. Additionally, targeting the thymic stroma with CDC37/HSP90 inhibitors emerged as novel means to inhibit pre-LSCs. Collectively, these findings advance our understanding of T-ALL and open up avenues for more effective and less burdensome treatments, ultimately aiming to improve patient quality of life and treatment outcomes.

Contexte : Chaque année de multiples enfants guérissent des cancers pédiatriques, principalement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), le cancer le plus important chez les enfants. Ces enfants sont à risque de plusieurs comorbidités à la suite des traitements contre le cancer qui peuvent nuire à leur qualité de vie. La cardiotoxicité est la comorbidité la plus fréquente. Les maladies cardiaques découlant de cette cardiotoxicité sont la cause de décès non cancéreuse la plus fréquente chez les enfants survivants de cancer. La cardiotoxicité est une maladie hétérogène avec de multiples présentations cliniques et des mécanismes physiopathologiques qui ne sont pas encore totalement compris. L’exposition du cœur et des tissus adjacents à la radiothérapie et à la chimiothérapie peut induire des lésions cardiaques en entraînant une dégénérescence des cardiomyocytes qui mène éventuellement à la mort des cardiomyocytes. La perte progressive des cardiomyocytes fonctionnels entraîne un remodelage ventriculaire pathologique, dont les symptômes peuvent ne pas se manifester immédiatement. À un certain stade, les cardiomyocytes restants ne peuvent plus compenser pour les demandes cardiaques, ce qui cause l’apparition initiale de la dysfonction diastolique et de l’apparition ultérieure de la dysfonction systolique et de l’insuffisance cardiaque. La détection précoce des lésions cardiaques est donc devenue une nécessité pour réduire le risque et le fardeau de la cardiotoxicité chez les survivants de LLA pédiatrique. Il est possible que les paramètres de dépistage actuels sous-estiment le risque chez les survivants du cancer et qu'une évaluation cardiaque plus large soit nécessaire. L’électrocardiogramme est un test utilisé pour évaluer la fréquence et le rythme cardiaques et permet de montrer des signes précoces de dommages cardiaques sous cliniques. Il peut montrer des arythmies, des changements plus subtiles qui précèdent les arythmies ou des changements ischémiques. L'évaluation cardiaque en situation de stress peut également révéler un dysfonctionnement myocardique. Ce qui nous mène à nous poser les questions suivantes : Quelle est la prévalence des anomalies à l’électrocardiogramme à la suite des traitements contre le cancer chez les survivants de LLA pédiatrique ? Est-ce que la cardiotoxicité entraîne des anomalies de la fréquence cardiaque à l’effort ? Est-ce que l’électrocardiogramme à l’effort permet d’identifier des anomalies de la repolarisation ventriculaire qui n’apparaissent pas au repos ? L’objectif est de détecter les anomalies à l’électrocardiogramme au repos et à l’effort pour améliorer la détection précoce de la cardiotoxicité. Résultats principaux : Nous avons confirmé l'apparition d'anomalies de l’électrocardiogramme, notamment des anomalies de la fréquence cardiaque, des intervalles QTc prolongés, des modifications de l'onde ST-T, des ondes Q pathologiques, des arythmies, des troubles de la conduction et des voltage QRS bas, qui étaient associés au traitement de la LLA pédiatrique. Les anomalies de la fréquence cardiaque pendant l’effort et à l’effort maximal sont fréquentes dans notre cohorte de 251 survivants de LLA pédiatrique. Nous avons montré que la majorité des survivants de LLA pédiatrique ont une fréquence cardiaque anormale au maximum de leur effort. Certains participants présentaient aussi de l’incompétence chronotrope, ce qui est une condition anormale pour de jeunes adultes. Nous avons identifié des allongements de l’intervalle QT au repos, mais davantage à l’effort. Nous avons également comparé l’utilisation de différentes approches pour la correction de l’intervalle QT afin d’avoir une évaluation précise de l’intervalle QTc. Conclusions : L’épreuve d’effort avec un électrocardiogramme est un moyen non invasif et rentable d'évaluer l'activité électrique cardiaque, permettant de détecter des changements subtils qui peuvent indiquer une cardiotoxicité sous-jacente. Cette recherche est cruciale pour s'assurer que les survivants de LLA pédiatrique vivent non seulement plus longtemps, mais qu'ils mènent également une vie saine et épanouie. / Backgrounds: Every year, many children recover from pediatric cancers, especially acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common childhood cancer. These children are at risk of several comorbidities following cancer treatment, which can adversely affect their quality of life. Cardiotoxicity is the most frequent comorbidity. Heart disease is the most common non-cancerous cause of death in childhood cancer survivors. Cardiotoxicity is a heterogeneous disease with multiple clinical presentations and often poorly understood pathophysiological mechanisms. It can lead to electrophysiological dysfunction and morphological and functional alterations. Exposure of the heart and surrounding tissues to radiotherapy and chemotherapy can induce cardiac lesions, leading to cardiomyocyte degeneration and eventually leading to cardiomyocyte death. Continued loss of functional cardiomyocytes leads to pathological ventricular remodeling, the symptoms of which may not be immediately apparent. At a certain stage, the remaining cardiomyocytes can no longer compensate for cardiac demands. This leads to the initial onset of diastolic dysfunction and the subsequent development of systolic dysfunction and heart failure. Early detection of cardiac damage has therefore become a key to reducing the risk and burden of cardiotoxicity in pediatric ALL survivors. It is possible that current screening parameters underestimate risk in pediatric cancer survivors and that a broader cardiac evaluation is required. An electrocardiogram is a test used to assess heart rate and rhythm and may show early signs of subclinical cardiac damage in pediatric cancer survivors who have received cardiotoxic treatments. The electrocardiogram can show cardiotoxicity through arrhythmias, the more subtle changes that precede arrhythmias, or ischemic changes. Stress cardiac evaluation can also reveal myocardial dysfunction. This leads us to ask the following questions: What is the prevalence of electrocardiogram abnormalities following cancer treatment in pediatric ALL survivors? Does cardiotoxicity lead to heart rate abnormalities during exercise? Does the exercise electrocardiogram identify ventricular repolarization abnormalities caused by cardiotoxicity that do not appear at rest? The aim is to detect electrocardiogram abnormalities at rest and during exercise to improve early detection of cardiotoxicity. Main results: We confirmed the occurrence of electrocardiogram abnormalities, including heart rate abnormalities, prolonged QTc intervals, ST-T wave changes, pathological Q waves, arrhythmias, conduction disturbances and low QRS voltage, which were associated with treatment of pediatric ALL. Heart rate abnormalities during exercise and at maximal effort are common in our cohort of 251 pediatric ALL survivors. We showed that the majority of pediatric ALL survivors have an abnormal heart rate at peak exertion. Some participants also exhibited chronotropic incompetence, which is an abnormal condition for young adults. We identified QT interval prolongations at rest, but more so during exercise. We also compared the use of different approaches to QT correction in order to obtain an accurate assessment of the QTc interval. Conclusions: Exercise testing with an electrocardiogram is a non-invasive and cost-effective means of assessing cardiac electrical activity, allowing detection of subtle changes that may indicate underlying cardiotoxicity. This research is crucial to ensuring that pediatric ALL survivors not only live longer, but also lead healthy, fulfilling lives.

Malgré l’amélioration du taux de survie, les survivants de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) pédiatrique souffrent toujours de séquelles de la maladie et des traitements, dont au niveau neuromusculosquelettique (NMSQ). L’objectif de ce mémoire était de décrire les déficiences, limitations d’activité et restrictions de participation que présentent les survivants de LAL pédiatrique à long terme ainsi que d’explorer la prise en charge usuelle en physiothérapie de ces séquelles NMSQ. Le premier article est un d’étude descriptive rétrospective. Les résultats de cette étude supportent les séquelles NMSQ documentées dans la littérature en plus d’apporter des précisions sur les différences entre les survivants présentant ou non une ostéonécrose de la hanche. Le niveau d’association a également été évalué entre certaines variables de déficiences et limitations d’activité. Le second article est une étude de cas unique. Cette étude a permis de constater que, bien que les physiothérapeutes d’un des centres spécialisés en hémato-oncologie pédiatrique du Québec soient expertes dans le domaine, il n’existe actuellement aucune prise en charge standardisée des séquelles NMSQ des survivants de la LAL à long terme. L’identification des barrières et facilitateurs à l’implantation d’une prise en charge perçue comme optimale par les physiothérapeutes apporte des pistes de solution pertinentes à l’amélioration des pratiques. Les projets de recherche présentés dans ce mémoire permettent de constater que les déficiences et les limitations d’activité des survivants de la LAL pédiatrique sont importantes. Les physiothérapeutes sont parmi les détenteurs d’enjeux clés dans l’optimisation de la prise en charge de cette population grandissante. / Although survival rate has improved, survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) still suffer from late adverse effects related to the disease and its treatment including neuromusculoskeletal (NMSK) morbidities. The aims of this research were to describe the impairments, activity limitations, and participation restrictions of long-term survivors of cALL and explore current physiotherapy clinical practice regarding these NMSK late adverse effects. The first manuscript is a retrospective descriptive study. Results of this study confirm the long-term NMSK late adverse effects documented in the literature and provide additional information about differences between survivors with and without hip osteonecrosis. Furthermore, relationships between some variables of impairments and activity limitations were identified. The second manuscript is a case study. A focus group with expert physiotherapists in pediatric hemato-oncology from a specialized centre revealed that standardized clinical practice guidelines for the management of long term NMSK late adverse effects of survivors of cALL are lacking. Identification of barriers and facilitators to the implementation of clinical practice perceived as optimal by physiotherapists provides relevant solutions to improve long-term care of this population. Findings from these studies highlight that impairments and activity limitations of survivors of cALL are important. Physiotherapists are key stakeholders in optimizing long-term care of this growing population.

La leucémie lymphoïde aiguë (ALL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Une proportion importante de ces cas sont des leucémies lymphoïdes aiguës à cellules T (T-ALL). Présentement, le traitement implique l’utilisation d’une chimiothérapie hautement toxique pour une durée s’échelonnant sur plusieurs années. Bien que la rémission soit possible, les séquelles physiques et psychologiques peuvent être dévastatrices, particulièrement dans un contexte pédiatrique. Des rechutes sont également possibles à long terme. Des approches génétiques, cellulaires et moléculaires ont permis d’identifier le thymocyte au stade DN3 comme étant la cellule à l’origine de la leucémie. En effet, dans les cas où la leucémie est induite par l’expression aberrante de SCL/TAL1, des données ont démontré que les thymocytes au stade DN3 sont reprogrammés en cellules souches pré-leucémiques (pré-LSCs) par l’action du complexe SCL-LMO1. Ces cellules acquièrent par la suite une mutation activatrice de NOTCH1, qui accélère le développement de la leucémie. Le stade DN3 est le point de convergence de signaux collaborant pour favoriser survie, différentiation et prolifération cellulaire. Les deux voies de signalisation principales sont celles de NOTCH1 et du pré-TCR. Ces deux signaux sont connus pour jouer un rôle tant au stade pré-leucémique qu’en progression au stade leucémique. Alors qu’il était connu que NOTCH1 était en mesure d’augmenter la fréquence des pré-LSCs, nos travaux révèlent que le pré-TCR favorise leur expansion clonale. Nous démontrons également que les effecteurs de NOTCH1 et du pré-TCR dans les pré-LSCs sont la voie mTOR et la voie de ERK, respectivement. Ces voies de signalisation peuvent être ciblées pharmacologiquement par le Trametinib (inhibiteur MEK1) et le Dactolisib (inhibiteur PI3K/mTOR), menant à un effet additif avec la chimiothérapie (VXL : Vincristine, Dexaméthasone et L-asparaginase) sur les pré-LSCs en essais ex vivo. Nous démontrons également que le Trametinib est synergique avec VXL contre des blastes humains de T-ALL en essais ex vivo. Les résultats de cette même association sont encourageants en essais in vivo de xénogreffe de blastes humains de T-ALL chez des souris immunosupprimées. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) accounts for a significant portion of these cases. The current standard of care unfortunately involves the use of highly toxic chemotherapy over multiple years. In spite achievement of high remission rate, the life-long physical and psychological sequalae are devastating and cannot be overlooked, especially in the pediatric setting. Genetic, cellular, and molecular approaches have identified thymocyte at the DN3 stage of differentiation as the cell of origin of leukemia. When leukemia is induced by aberrant expression of SCL/TAL1, data show that DN3 cells are reprogrammed into self-renewing pre-leukemic stem cells (pre-LSCs) by the action of the SCL-LMO1 complex. Then, reprogrammed cells gain a NOTCH1 gain-of-function mutation that speeds up development of leukemia. Interestingly, the DN3 stage is a point at which multiple collaborating signals converge to drive cell survival, differentiation, and proliferation. The two main signaling pathways operating at the DN3 stage are NOTCH1 and the pre-TCR. Both signals are recognized for playing a role in leukemogenesis, both at the pre-leukemic stage and in the transition to acute leukemia. While it was known that NOTCH1 increases pre-LSC frequency, we demonstrate herein that pre-TCR promotes pre-LSC clonal expansion. Additionally, we provide evidence that the mTOR pathway and the ERK pathway are effectors of NOTCH1 and pre-TCR signaling, respectively. These pathways can be targeted pharmacologically with Trametinib (MEK1 inhibitor) and Dactolisib (PI3K/mTOR inhibitor), leading to additive effects on pre-LSC viability when combined with chemotherapy (VXL: Vincristine, Dexamethasone and L-asparaginase) in ex vivo assays. We also demonstrate that association of VXL with Trametinib is synergistic against primary human leukemic blasts in ex vivo assays. Results from in vivo testing of this association through patient-derived xenografts (PDX) conducted on immunocompromised mice look promising.