Introdução: As doenças mitocondriais apresentam características heterogêneas devido à própria natureza e função da mitocôndria, que possui o seu próprio DNA (mtDNA). A disfunção mitocondrial pode afetar um único órgão ou ser uma doença multissistêmica, de manifestação na infância ou na vida adulta, podendo ter um padrão de herança materna ou mendeliana. O diagnóstico é complexo e requer uma investigação criteriosa, passo-a-passo, com atenção a história clínica, exames laboratoriais, neuroimagem e, muitas vezes, a biópsia muscular para análise histoquímica, bioquímica e genética. A análise molecular é fundamental na definição do diagnóstico e os protocolos propostos até o momento são, geralmente, direcionados para um grupo de pacientes com características clínicas homogêneas. Objetivos: os objetivos deste trabalho foram: a) propor um protocolo combinando dados clínicos e laboratoriais para indicar a melhor forma de investigação molecular de pacientes com suspeita clínica de doença do DNA mitocondrial, b) Comparar os achados clínicos e laboratoriais nos pacientes com e sem mutação no mtDNA, c) avaliar quais são os fatores clínicos preditivos de mutação no mtDNA que podem ser utilizados como sinalizadores para o médico decidir quando deve ser realizado um procedimento diagnóstico invasivo e de alto custo, c) estimar a proporção de mtDNA mutado, através da técnica PCR em tempo real em um grupo de pacientes com deleção, correlacionando com a idade de início dos sintomas e gravidade de manifestações clínicas, d) relatar achados de RNM com espectroscopia por emissão de prótons em pacientes com deleção no mtDNA. Pacientes, material e métodos: Foram selecionados, no ambulatório de doenças mitocondriais do HCPA, 43 pacientes com suspeita clínica de doença mitocondrial. Esse pacientes foram submetidos à análise, por etapas, de 5 mutações de ponto no mtDNA de leucócitos, de deleção no mtDNA de músculo e ao sequenciamento do tRNAleu e tRNAlys. Os pacientes com resultados positivos e negativos para mutações do mtDNA foram então comparados em relação às suas características clínicas e laboratoriais. Foram selecionados 11 pacientes para a determinação da percentagem relativa de deleção do mtDNA no tecido muscular e 3 pacientes para a descrição da RNM com espectroscopia. Resultados – Foram encontradas mutações no mtDNA em 17 pacientes (39.9%) distribuídas da seguinte forma: 4 pacientes com MELAS (A3243G), 1 paciente com síndrome de Leigh (T8993C) e 12 pacientes com deleções no mtDNA. As características significativamente mais freqüentes no grupo de pacientes com mutação no mtDNA comparados com os demais foram: miopatia (p=0,032), retinopatia pigmentar (p=0,007), oftalmoplegia e ptose (p=0,002), baixa estatura (p=0,04), hipotrofismo (p=0,033) e acidose lática (p=0,006). A quantificação do mtDNA pela técnica de PCR em tempo real foi realizada em 11 amostras de músculo de pacientes com deleção no mtDNA e com diferentes manifestações clínicas. Não houve correlação entre a percentagem relativa de deleção no mtDNA com os fenótipos clínicos (PEO, KSS e encefalomiopatia associado à doença multissistêmica), bem como com a idade de início das manifestações clínicas. A RNM com espectroscopia por emissão de prótons realizada em três pacientes com deleção no mtDNA associada a um quadro clínico não clássico mostrou achados distintos para cada paciente, sendo comum a todos as lesões cerebrais e a presença do pico invertido de lactato. Conclusões - A criteriosa seleção clínica e laboratorial se mostrou apropriada e o protocolo empregado se mostrou eficiente, uma vez que a mutação no mtDNA pode ser detectada em 17 dos 43 pacientes com suspeita de doença mitocondrial. Os pacientes positivos para deleção no mtDNA apresentaram algumas características clínicas preditivas para doença do mtDNA, o que pode ser importante na indicação de um procedimento invasivo (biópsia muscular) e de alto custo. A técnica e PCR em tempo real pode ser utilizado para quantificar a percentagem relativa de mtDNA deletado, porém para o diagnóstico das deleções, essa técnica deve ser realizada de forma complementar à técnica tradicional (Southern blot). O número amostral ainda é pequeno para correlacionar a quantidade relativa de mtDNA deletado com as síndromes mitocondriais clássicas e não clássicas. A RNM com espectroscopia por emissão de prótons, por possibilitar a detecção do lactato cerebral, parece ter utilidade na avaliação clínica de pacientes com suspeita clínica de doença mitocondrial, mesmo quando o quadro não é clássico.

A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.

256 f. / Submitted by Suelen Reis (suziy.ellen@gmail.com) on 2013-04-30T13:19:57Z No. of bitstreams: 2 Tese_A. L. Peixinho2.pdf: 1268103 bytes, checksum: 43777f47b98561f5af48db6490453acc (MD5) Tese_A. L. Peixinho1.pdf: 1862721 bytes, checksum: ca7812d53d243dbc7fb2f7c640996484 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Auxiliadora Lopes(silopes@ufba.br) on 2013-06-11T15:50:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese_A. L. Peixinho2.pdf: 1268103 bytes, checksum: 43777f47b98561f5af48db6490453acc (MD5) Tese_A. L. Peixinho1.pdf: 1862721 bytes, checksum: ca7812d53d243dbc7fb2f7c640996484 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-11T15:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese_A. L. Peixinho2.pdf: 1268103 bytes, checksum: 43777f47b98561f5af48db6490453acc (MD5) Tese_A. L. Peixinho1.pdf: 1862721 bytes, checksum: ca7812d53d243dbc7fb2f7c640996484 (MD5) Previous issue date: 2001 / As últimas décadas do século XX, no âmbito da saúde, caracterizaram-se pela crescente insatisfação dos usuários, dos profissionais e dos financiadores. Apesar do enorme avanço tecnológico na Medicina e da multiplicação de médicos e serviços, o impacto na população não parece ser significativo e a credibilidade do médico apresenta-se em declínio. Fenômeno equivalente acontece na educação médica; o modelo flexneriano, introduzido em 1910, demonstra insuficiências na formação humanística e crítica; a especialização não atende aos interesses da comunidade e admite-se o fracasso das escolas médicas em construir uma consciência social nos seus alunos. A crise na saúde e na educação médica é percebida por alguns pesquisadores como reflexo de uma crise paradigmática, entendida como questionamento de crenças, valores e atitudes que modelaram a própria ciência e a pedagogia. As novas contribuições epistemológicas e biopsicossociais são apresentadas como constituintes da emergência de um novo paradigma que, progressivamente, influencia a pedagogia dos currículos na área de saúde. O presente trabalho relata a experiência de transformação pedagógica da disciplina Clínica Propedêutica Médica I - MED ? 212, da Faculdade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal da Bahia (UFBa), mediante a realização de uma pesquisa-ação. Inicialmente desenhamos o marco conceitual para a Educação Médica contemporânea, embasado nas tendências atuais dos movimentos pedagógicos e sociais na área de saúde; definimos a disciplina em termos de missão, objetivos, princípios pedagógicos, técnicas didáticas, modelo de avaliação e bibliografia. Para desenvolver nos docentes as qualidades necessárias, realizamos um curso intensivo abordando a visão contemporânea de mundo, homem e educação, as principais correntes pedagógicas do século XX e a proposta pedagógica para a CPMI, cuja aprendizagem foi aplicada através de ações transformadoras durante os dois semestres letivos de 1998. Constatamos uma evolução progressiva dos docentes na percepção do modelo educacional proposto, identificada pelo domínio de novas técnicas didáticas, maior dedicação ao planejamento e avaliação e vivência de novos conteúdos biopsicossociais. O impacto no corpo discente, mensurado através de questionários de avaliação, diários de campo e resultados em testes cognitivos, foi considerado positivo. Também foram construídos novos recursos auxiliares a exemplo do banco de questões. O sucesso da CPMI influenciou a FAMED sendo realizadas modificações em outras disciplinas. Um curso de Metodologia do Ensino Superior para a Área de Saúde, tendo como alunos 52 docentes de vários cursos da própria Universidade, financiado pela Fundação Kellog, foi realizado fundamentado no modelo pedagógico proposto; sua influência abrange várias disciplinas e reformas curriculares em processo. Novas possibilidades de aperfeiçoamento em educação médica poderão advir da criação do Núcleo de Pesquisas Educacionais em Saúde e da profissionalização docente. / Salvador

A sepse é considerada uma doença complexa e frequentemente associada à disfunção de múltiplos órgãos e sistemas[1]. A sua apresentação clínica é muito heterogênea, com muitos sinais e sintomas que podem nos levar a outros diagnósticos de origem não infecciosa[2]. Muitos casos são reconhecidos tardiamente e os pacientes são frequentemente tratados de forma heterogênea e errônea, principalmente quando tratados fora do ambiente da UTI. Devido às altas taxas de mortalidade e dos custos hospitalares principalmente em pacientes com diagnóstico de sepse grave e choque séptico, foi elaborado um guia para diagnóstico e tratamento em 2004 e atualizado em 2008, denominado “Surviving Sepsis Campaign (SSC) Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock”[3, 4]. O objetivo desse guia era reduzir a mortalidade em 25% em cinco anos. Os seus idealizadores orientavam a formulação de protocolos ou pacotes clínicos baseados nas suas recomendações[3-5]. O presente estudo visa responder se o emprego de medidas assistenciais pré-definidas contidas no pacote da abordagem da sepse grave e choque séptico podem acarretar em uma melhora no tratamento e consequentemente nos custos e no prognóstico desse grupo de pacientes.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Introdução: Apesar da alta prevalência e das deletérias conseqüências para a saúde, os distúrbios do sono não são bem conhecidos pela comunidade médica, o que indica a necessidade da implantação do ensino da Medicina do Sono no currículo médico. A investigação dos conhecimentos básicos sobre a Medicina do Sono entre os médicos e os estudantes de medicina está restrita a uns poucos estudos, especialmente em relação à avaliação pré e pós intervenção educacional da Medicina do Sono. Objetivo: Traduzir e adaptar para o português o questionário ASKME e avaliar as propriedades estatísticas da versão traduzida. Os objetivos específicos foram os de medir o impacto das intervenções educacionais da Medicina do Sono oferecidas pela UNIFESP e pelo Instituto do Sono, e avaliar as diferenças de conhecimento sobre o sono entre o grupo dos médicos com especialização na Medicina do Sono e os dos estudantes submetidos às intervenções educacionais oferecidas por essas instituições. Método: Tradução e adaptação do questionário ASKME para o português. O questionário foi aplicado, antes e depois da intervenção educacional, aos alunos de graduação do 2º (n=104) e do 3º ano de medicina (n=19), do 4º ano de enfermagem (n=37) e do 2º ano de biomedicina (n=22), e aos estudantes de Pós-Graduação (Strictu Sensu) (n=38). O questionário também foi aplicado, uma única vez, aos médicos que fizeram especialização na Medicina do Sono (Pós-Graduação Lato Sensu) (n=42) e aos leigos (n=40) da UNIFESP, aos técnicos leitores de Polissonografia (PSG) (n=23) e aos alunos do curso sobre as técnicas da PSG (n=100) do Instituto do Sono. As propriedades estatísticas da versão traduzida foram avaliadas pelas análises de confiabilidade, de item, validade discriminante [comparação das pontuações obtidas pelos médicos com especialização com as do grupo internacional especialista em sono (75), com as dos leigos e com as dos alunos do 2º ano de medicina (pré-teste)], e sensibilidade instrucional (comparação das pontuações pré e pós teste por meio do teste T-student e pelo cálculo do índice do Effect Size). Também foram analisadas as diferenças de conhecimento entre os médicos com especialização na Medicina do Sono e os demais grupos avaliados. O teste de correlação de Pearson foi realizado entre as variáveis pontuação total e o tempo curricular de aprendizado na Medicina do Sono. Resultados: A versão brasileira do ASKME demonstrou uma alta consistência interna (α Cronbach = 0,84). A dificuldade do item variou entre 0,16 e 0,81 (média = 0,50) e o índice de discriminação variou entre 0,01 e 0,67. O desempenho dos médicos com especialização foi estatisticamente equivalente ao do grupo internacional dos especialistas em sono (84% vs. 85,3%) e maior que o do grupo dos leigos e dos alunos do 2º ano de medicina (pré-teste). Os índices do Effect Size variaram entre 1,0 e 2,6 conforme o grupo. As pontuações do pós teste foram estatisticamente superiores às do pré-teste no grupo dos alunos do 2º ano médico (10,2 + 4,5 vs. 16,8 + 3,4), 3º ano médico (13,4 + 2,8 vs. 18,3 + 2,8) do 2º ano biomédico (9,6 + 3,4 vs. 16,1 + 2,8), do 4º ano de enfermagem (9,5 + 2,7 vs. 16,6 + 3,4), dos alunos da Pós-Graduação (13,5 + 6,0 vs. 19,2 + 3,1) e os do curso de formação técnica em PSG (9,4 + 4,9 vs. 16,1 + 3,4) (todos, p<0,05). Todos os grupos apresentaram um desempenho inferior ao grupo de médicos com especialização em Medicina do Sono. Observou-se existir uma correlação entre a pontuação total e a carga horária de ensino (r = 0,41; p < 0,01). Conclusão: A versão brasileira do questionário ASKME demonstrou ter a validade e a confiabilidade apropriadas para medir os conhecimentos sobre a Medicina do Sono, com sensibilidade para medir a efetividade da intervenção educacional na área e para, em termos do seu nível de conhecimento, diferenciar os diferentes grupos acadêmicos ou profissionais. / Background: Despite its high prevalence and deleterious consequences to health, sleep disorders remain not well recognized by the medical community, indicating the need of implementing sleep medicine’s education. The investigation of basic knowledge on sleep medicine among physicians and medical students is restricted to a few studies, especially regarding evaluation prior and following educational intervention in sleep-related topics. Objective: This study intended to translate and adapt to Portuguese the ASKME questionnaire as well as to assess the psychometric properties of the translated version. The purpose of this instrument was to measure the impacts of educational intervention on sleep related topics provided by UNIFESP and the Sleep Institute; and to assess the differences between physicians trained in sleep medicine and the groups of students submitted to the educational intervention on sleep related topics from both institutions. Method: Translation and adaptation to Portuguese of ASKME questionnaire. Two applications, before and after sleep classes, were conducted with undergraduate students from 2nd year (104) and 3rd year of medical school (19), 4th year of nursing school (37), 2nd year of biomedical school (22), and graduated students obtaining master or PhD degree (38). One single application was performed with trained physicians in sleep medicine that had already concluded its specialization course (42) and with lay people (40). Registered polysomnographic technologists (23) also answered the ASKME and students from the training program in polysomnography technique (basic level) (100). Reliability analysis and item analysis were performed. Discriminative capability was evaluated comparing scores obtained by trained physicians with the international group of 75 accredited sleep experts, with lay people and with the medical students in 2nd year (prior to sleep classes). Instructional sensibility was assessed within the groups submitted to educational intervention through the pre-to-post test differences in knowledge score and by the Effect size index calculation. Differences in sleep knowledge between trained physicians and students submitted to the educational interventions were also analyzed. Pearson correlations tested the associations between total knowledge score and curricular time of learning. Results: The Brazilian version of ASKME demonstrated good internal consistency (Cronbach’s alpha = 0.84). Item difficulty ranged from 0.16 to 0.81 (mean = 0.50); item discrimination ranged from 0.01 to 0.67. Trained physicians’ performance on ASKME was statistically equivalent to the international group of sleep experts (84.0% vs. 85.3%) and was higher than lay people or 2nd year medical students (pre-test). Effect Size Indexes ranged from 1.0 to 2.6 depending on the group studied. Post test scores were higher than pre test on 2nd year medical students (10.2 + 4.5 vs. 16.8 + 3.4), 3rd year medical students (13.4 + 2.8 vs. 18.3 + 2.8) 2nd year biomedical students (9.6 + 3.4 vs. 16.1 + 2.8), 4th year nursing students (9.5 + 2.7 vs. 16.6 + 3.4), graduated students (13.5 + 6.0 vs. 19.2 + 3.1), and students from polysomnography technique training (basic level) (9.4 + 4.9 vs. 16.1 + 3.4) (all p<0.05). All groups presented lower total knowledge scores in comparison with trained physicians. Total knowledge score was correlated to curricular time of learning (r = 0.41; p < 0.01). Conclusions: ASKME questionnaire appears to be a reliable tool for assessment of sleep knowledge among different academic health segments and for evaluation of effectiveness of educational intervention in sleep medicine. / FAPESP: 98/14303-3 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2012-09-06T01:11:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 1197.pdf: 364375 bytes, checksum: 7545c1f5fb80082d691f0004fd2380c6 (MD5) Previous issue date: 2008 / O trabalho tem como objeto relacionar a ética médica e a prática da medicina militar em situações de conflitos armados. Discute o processo decisório de questões éticas que surgem em períodos de guerra na medicina militar. De um lado o médico está comprometido com o seu paciente e, portanto, com seu direito a beneficência, não-maleficência, confidencialidade, e autodeterminação. E por outro lado, por ser também militar, está submetido à cadeia de comando e de certa forma comprometido com os objetivos militares. O assunto é abordado por diferentes correntes éticas, entre elas, a deontologia, o principialismo, a ética das virtudes e o utilitarismo. Alguns autores, com um viés deontologista absolutista, denunciam uma incoerência entre ser médico e aceitar servir nas fileiras militares, porque o mesmo estaria impossibilitado de defender os interesses do paciente sob seus cuidados. No outro extremo, há aqueles que defendem que os interesses de Estado superam os interesses individuais e o médico como qualquer outro cidadão deve participar dos esforços de guerra, mesmo que isso represente participar do desenvolvimento de armas químicas, biológicas e nucleares e até, em casos extremos, torturar, se for para salvar a vida de muitos. Um viés utilitarista. Obviamente, no contexto da guerra, esperar que o médico tenha uma conduta baseada apenas no principialismo ou na ética das virtudes como na medicina tradicionalmente conhecida em tempos de paz, algo pouco provável. Também buscar regras que possam ser universalizadas e visualizar o paciente apenas como um fim em si mesmo, esquecendo-se de que também é combatente, portanto tem um valor instrumental no campo de batalha, algo ingênuo. Porém considerá-lo somente como meio para atingir um fim, algo perverso. Concluindo, a influência da corrente utilitarista na conduta médica, só pode ser admissível em situações extraordinárias como é exemplo a guerra e com ressalvas: a inviolabilidade da não-maleficência da profissão médica.

Os sobrenomes são traços culturais transmitidos a partir de um ancestral a seus descendentes através de um mecanismo vertical, formando um sistema de herança único de nossa espécie. As bases de dados de sobrenomes conferem a vantagem de dispor de grandes amostras cobrindo grandes grupos populacionais, com rápida manipulação e o baixo custo nas análises. A análise da distribuição espacial de sobrenomes nas mais diversas escalas geográficas (distritos, município, estado, pais ou continente) pode servir como indicadores da estrutura de populações. Por outro lado, a análise geo-espacial ao longo do território ou em diferentes momentos históricos, contribui significativamente para as pesquisas em genética e saúde, pois permite ter uma dimensão espacial de variáveis em estudo. A presente tese teve como objetivo utilizar a análise de sobrenomes e geo-espacial para fazer inferências sobre a estrutura populacional de comunidades no Brasil. Nossa proposta é de que estudos deste tipo podem ser importantes ferramentas auxiliares no campo de genética médica populacional. Utilizamos como modelo municípios da região noroeste do estado do Rio Grande do Sul (Cerro Largo, Santo Cristo e Cândido Godói), especialmente o município de Candido Godoi, onde historicamente se conhece sua colonização por descendentes de imigrantes europeus, principalmente alemães. Nesta mesma região também foram desenvolvidos estudos em genética médica populacional fatores relacionados à ocorrência de altas taxas de gemelaridade ao longo do tempo. Utilizamos a análise de isonimia e distribuição sobrenomes para identificar subgrupos populacionais dentro de 5.316 habitantes e 665 sobrenomes diferentes em Candido Godoi. De uma maneira geral, a análise de sobrenomes forneceu uma estreita e adequada aproximação de fundo histórico e socioeconômico descrito para esta comunidade. Grande parte das famílias com histórico de gêmeos morava inicialmente em Santo Cristo e Cerro Largo, antes de se fixar residência em Candido Godoi Desta forma, o presente trabalho analisa a distribuição de sobrenomes também nesses dois municípios geograficamente vizinhos, antigas colônias que passaram pelo mesmo processo de criação. Baseado em análise de heredogramas, foram selecionados os dezoito nomes de família com maior frequência de nascimentos gemelares na cidade de Cândido Godói. Para cada sobrenome foi associada uma origem geográfica mais provável. Com o objetivo de verificar se as mesmas variáveis históricas e culturais que determinaram agrupamentos populacionais em Cândido Godói agem também no contexto geral dos três municípios e no estado do Rio Grande do Sul, foram empregadas duas ferramentas geoestatisticas: auto correlação espacial e a técnica de Krigagem. Os resultados mostram uma clara diferença entre os três municípios da região, sendo Santo Cristo e Candido Godói formando um grupo com maior grau de isolamento, onde os índices de consanguinidade são maiores e Cerro Largo com menor grau de isolamento. Os sobrenomes das famílias que possuem registro de gêmeos apresentaram uma distribuição muito restrita ao nível do estado e também dentro dos municípios estudados. A explicação provavelmente está relacionada ao processo formador destas colônias. A comparação do dados de nosso estudo com outros usando analise isonimica na América Latina, mostra diferenças entre os resultados obtidos que podem ser interpretados por diferentes processos históricos de colonização, com fortes implicações na estruturação genética das populações. / Surnames are cultural traits transmitted from ancestors to their descendants through a vertical mechanism, forming a heritage system unique to our species. An advantage of surname databases is that they possess large samples covering large population groups, which can be quickly manipulated, and the analyses can be performed at a low cost. Spatial distribution analysis of surnames at various geographical levels (district, municipal, state, country, or continent) can serve as an indicator of population structure. Moreover, geospatial analysis throughout the territory or at different historical moments, significantly contributes to health and genetics research, since it enables a spatial dimension of the variables being studied. This thesis aimed to use surname and geospatial analyses to make inferences about the population structure of communities in Brazil. Our proposition is that such studies can be important tools in the field of populational medical genetics. Municipalities of the northeastern region of the state of Rio Grande do Sul (Cerro Largo, Santo Cristo, and Cândido Godói) were used as a model — in particular the municipality of Candido Godoi which is historically known for its colonization by descendants of European immigrants, especially Germans. In the same region, studies of populational medical genetics factors related to the occurrence of high rates of gemelarity over time were also developed. We used isonymic analysis and distribution of surnames to identify population subgroups for the 5,316 inhabitants and 665 different surnames in Candido Godoi. The rate of surname diversity according to Fisher’s (α), and the rate for consanguinity, had low and high values, respectively — this is consistent with what is expected for isolated communities with high levels of genetic drift. In general, the analysis of surnames provided a close approximation of the historical and socioeconomic background described for this community. Most of the families with a history of twins originally lived in Santo Cristo and Cerro Largo, before taking up residence in Candido Godoi. Thus, this paper also analyzes the distribution of surnames in these two geographically neighboring municipalities, both former colonies that went through the same creation process. Based on heredogram analysis, the eighteen surnames with the highest frequency of twin births in the city of Cândido Godói were selected and a most likely geographical origin was associated to each surname. In order to verify if the same historical and cultural variables that determined populational groupings in Candido Godói also act in the general context of the three municipalities and in the state of Rio Grande do Sul, two geostatistical tools were employed: spatial self-correlation and the Kriging technique. The results of this analysis show a clear difference between the three municipalities of the region, with Santo Cristo and Candido Godói forming a group with a higher degree of isolation, where the consanguinity rates are higher; and Cerro Largo, with a lower degree of isolation. The surnames of the families who have a record of twins showed a very limited distribution at the state level and also within the municipalities studied. The explanation is probably related to the formation process of these colonies. The comparison, using isonymic analysis, of the data from our study with other data in Latin America, shows differences in the results obtained. This can be interpreted by different historical colonization processes, with large implications for the genetic structuring of the populations.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-10-16T21:18:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_InibiçãoEsforçoReprodutivo.pdf: 3315413 bytes, checksum: bdd4f2348d303819ca1d0fc8847a06a8 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-10-26T11:49:23Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_InibiçãoEsforçoReprodutivo.pdf: 3315413 bytes, checksum: bdd4f2348d303819ca1d0fc8847a06a8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T11:49:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_InibiçãoEsforçoReprodutivo.pdf: 3315413 bytes, checksum: bdd4f2348d303819ca1d0fc8847a06a8 (MD5) Previous issue date: 2014 / SKN-1, fator de transcrição de C. elegans, ortólogo a Nrf1/2/3 em mamíferos, promove resistência contra o estresse oxidativo e longevidade ao ativar enzimas de detoxificação de Fase II e proteínas antioxidantes. Além disso, SKN-1 também contribui para a homeostase proteica, ativando genes relacionados à degradação ou enovelamento de proteínas em resposta à inibição de fatores de iniciação e elongação da tradução de proteínas. Análises conduzidas em animais transgênicos que expressam repetições anormais de poliglutamina (PoliQ), fundidas a uma proteína fluorescente amarela (YFP), demonstraram que o knockdown de skn-1 aumenta a formação de agregados PoliQ em células musculares do C. elegans, enquanto diminui a agregação em células intestinais. Há também um aumento progressivo de agregados PoliQ de acordo com a idade do animal. No entanto, o número de agregados nas células intestinais diminui em animais adultos de 8 dias, idade que caracteriza o fim do período reprodutivo do animal. Nesse trabalho, nós buscamos caracterizar a correlação entre o esforço reprodutivo e de SKN-1 com a homeostase de proteínas. Para investigar as possíveis interações do esforço reprodutivo no padrão de agregação de proteínas, animais com expressão PoliQ direcionada para o intestino foram tratados com 5-fluoro-2’-deoxiuridina (FUdR), uma droga que induz esterilidade parental. Também analisamos a expressão de genes relacionados à degradação proteica e a atividade proteassômica em animais knockdown (RNAi) contra skn-1. Nós observamos que todas as linhagens transgênicas tratadas com FUdR mostraram uma redução significativa no número de agregados PoliQ em todas as idades analisadas. A análise dos dados de expressão gênica de animais no estádio larval L4 demonstra que genes que codificam para subunidades proteassômicas e para a fumarilacetoacetase tiveram sua expressão significativamente reduzida em animais skn-1(RNAi). Além disso, a atividade proteassômica da quimiotripsina, medida in vitro através da utilização de um peptídeo fluorescente de animais skn-1(RNAi) também se mostrou reduzida no estádio L4. Além disso, nós investigamos os efeitos da inibição de duas das principas vias de degradação proteica – proteassomal e lisossomal - na formação de agregados PoliQ em animais que expressam 82 repetições poliglutamínicas nas células intestinais, adultos de 8 dias, tratados com skn-1(RNAi). Nós verificamos que tanto a inibição proteassômica por MG-132 quanto a inibição lisossômica por cloroquina fez com que o número de agregados PoliQ aumentasse em relação aos grupos não tratados. O knockdown simultâneo de skn-1 e daf-16, uma outra via que participa na remoção de agregados proteicos aumentou o número de agregados no intestino dos animais. Estes dados sugerem que a inibição da reprodução e de skn-1 é capaz de diminuir a taxa de formação de agregados proteicos no intestino do C. elegans. __________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: is also a progressive increase of polyQ aggregates according to the age of the animal. However, the number of aggregates decrease in the intestine of 8 day-old adult animals, an age which the animal reaches the end of its reproductive period. In this work, decided to further investigate the correlation between the reproductive effort and SKN-1 with protein homeostasis. To investigate possible interactions between reproduction and protein degradation, animals with polyglutamine expression in the intestine were treated with 5-fluoro-2’-deoxyuridin (FUdR), a drug that induces parental sterility. We also assessed the expression of genes related to protein degradation and the proteasomal activity in skn-1 knockdown animals. We observed that all transgenic lines treated with FUdR showed a significant reduction in the number of PolyQ aggregates in all analyzed ages. The analysis of gene expression data of animals in the L4 larval stage shows that genes related to proteasomal subunits and fumarilacetoacetasis had their expressions significantly reduced in skn-1(RNAi) animals. Besides that, the proteasomal activity, measured in vitro, was also decreased in skn-1(RNAi) animals in the L4 stage. We also investigated the effects of the inhibition of two major pathways of protein degradation – proteasome and lysosome – in the aggregation pattern of 8 day-old animals that express 82 polyQ repeats in the intestine treated with skn-1(RNAi). We observed that both the proteasome and lysosome inhibition increased the number of polyQ aggregates, when compared to control animals. These data suggest that the inhibition of both the reproduction and skn-1 can decrease the polyQ aggregation ratio in the intestine of C. elegans.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-12-20Bitstream added on 2014-06-13T18:29:20Z : No. of bitstreams: 1 degelo_gc_me_botib.pdf: 3122414 bytes, checksum: a43addf976b7ad3c68dbf541691be278 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Para que a integridade da pele seja mantida é necessário que haja distribuição de água nas camadas epidérmica e dérmica, manutenção das propriedades de barreira da pele, além da manutenção da integridade estrutural, elasticidade e resiliência deste tecido. O objetivo deste estudo foi avaliar se o extrato de Bidens pilosa é capaz de modular a expressão dos genes AQP3, AQP9, AQP10, filagrina, involucrina, fibronectina e se este extrato é capaz de aumentar a quantidade de colágeno, elastina e GAGs. Esta avaliação foi realizada através da técnica de PCR em tempo real, utilizando culturas queratinócitos comerciais incubadas com extrato hidroglicólico de Bidens pilosa (EHBP) na concentração de 5,00 mg/ml nos tempos de 0, 3, 6 e 12 horas e em diferentes concentrações do EHBP (2,50; 5,00 e 10,00 mg/ml) para a análise de expressão dos genes da epiderme, além do p53, importante supressor tumoral. Cultura de fibroblastos foram incubados também com o extrato por 48 horas para análise do EHBP sobre a produção de colágeno, elastina e GAGs. O tratamento das culturas de queratinócitos com EHBP no tempo de 6 horas em diferentes concentrações se mostrou capaz de modular positivamente a expressão dos genes AQP3, AQP9, fibronectina e involucrina, porém não foi possível a análise da expressão gênica da AQP10 e filagrina. A expressão de p53 não foi modulada pelo tratamento com EHBP nas concentrações de 2,50 e 5,00 mg/ml, além disso, o EHBP se mostrou eficaz em aumentar a quantidade proteínas dérmicas em sobrenadante de cultura de fibroblastos. Nosso trabalho sugere que o uso do extrato hidroglicólico de Bidens pilosa pode modular positivamente a expressão dos genes relacionados à hidratação da epiderme e integridade desta camada por modular genes de expressão tardia de diferenciação de queratinócitos, e integridade, elasticidade e resiliência... / To maintaining the integrity of the skin, it is necessary water distribution on epidermis and dermis, barrier properties of the skin maintenance, in addition to structural integrity maintenance, elasticity and tissue resilience. The aim of this study was evaluate if Bidens pilosa extract can modulate AQP3, AQP9, AQP10, filaggrin, involucrin, fibronectin expression and if this extract can improve collagen, elastin and GAGs. This evaluation was performed by real time PCR, with commercial keratinocytes incubated with hydroglycolic extract of Bidens pilosa (EHBP) at 5.0 mg/ml in times of 3, 6 e 12 hours and at different concentrations of EHBP (2.50, 5.00 and 10.00 mg/ml) to epidermal genes expression analyze, in addition to p53, a important tumor suppressor. Fibroblasts culture were also incubated with the extract for 48 hours to access the effect of EHBP on collagen, elastin and GAGs production. The culture keratinocytes treatment with EHBP with 6 hours of incubation with different concentrations of extract was capable to up-regulates AQP3, AQP9, fibronectina and involucrin gene expression, but it was not possible AQP10 and filaggrin gene expression analysis. The expression of p53 was not modulated by 2.50 and 5.00 mg/ml concentrations of EHBP, moreover, EHBP can increase dermal proteins amounts in fibroblasts culture supernatants. Our observation suggests that hydroglycolic extract of Bidens pilosa can modulate positively the expression of genes related with epidermal hydration and integrity of this layer because can modulate late expression on keratinocytes differentiation genes, and integrity, elasticity and resilience of skin by increasing amounts of dermal proteins and is unable to modulate p53 expression, suggesting absence of short-term correlation, between EHBP and cancer. Moreover, the lack of expression results to AQP10 puts in doubt the presence of this aquaglyceroporin... (Complete abstract click electronic access below)

A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.