Les nanoparticules magnétiques sont de nos jours largement exploitées dans le domaine de la recherche pour le biomédical, pour des applications aussi variées que le diagnostic, la thérapeutique ou plus récemment la théranostique. Les nombreuses méthodes de fabrication mises au point à ce jour permettent l’obtention d’une large gamme de nanoparticules en termes de taille, forme, matériaux et donc propriétés magnétiques. Le procédé de fabrication idéal est celui qui permet la fabrication simple, peu coûteuse et à grande échelle de nanoparticules parfaitement monodisperses. En ce sens, le premier volet de la thèse sera consacré à l’étude d’un nouveau procédé de fabrication basé sur la combinaison d’une approche « top-down » et « bottom-up », qui permet d’obtenir des nanoparticules de dispersion en taille très étroite. L’idée est d’exploiter les propriétés d’auto-organisation d’un copolymère dibloc, dont l’une des deux phases peut s’organiser en cylindres verticaux dans la matrice de l’autre phase sous certaines conditions. La gravure sélective des cylindres mène à l’obtention d’un masque de trous dans une matrice de polymère. On peut ensuite déposer le matériau magnétique, puis graver la matrice de polymère pour révéler les nanoparticules attachées au substrat. Si ce procédé est mené sur une couche sacrificielle, les particules peuvent être consécutivement mises en suspension. Les caractéristiques structurales et magnétiques de ces particules obtenues par auto-organisation du copolymère PS-PMMA seront étudiées, montrant que bien que ce procédé de fabrication soit encore à améliorer, il présente des avantages non négligeables en étant versatile, simple à mettre en œuvre et en permettant l’obtention de nanoparticules monodisperses et superparamagnétiques.Dans une seconde partie, un autre domaine biomédical sera abordé : le traitement du cancer. Une méthode nouvelle et alternative aux techniques d’hyperthermie ou de délivrance ciblée de médicaments avait été initiée par l’Argonne National Laboratory en 2010 et reprise à Spintec en 2011 : l’idée est de réactiver l’apoptose (ou mort programmée) de cellules cancéreuses par vibrations magnéto-mécaniques de microparticules magnétiques attachées à leur membrane. Il avait été démontré qu’avec des champs extérieurs aussi faibles que 30mT à 20Hz, des disques de permalloy en configuration magnétique vortex induisent l’apoptose de façon significative. Dans ce contexte et dans l’optique de pouvoir utiliser cette méthode pour des tests cliniques, des microparticules de magnétite, matériau biocompatible, ont été fabriquées par lithographie optique via le même procédé que les disques de permalloy. Leurs propriétés structurales, magnétiques et leur comportement en suspension sont comparés, ainsi que leurs effets sur les cellules in vitro via l’application d’un champ magnétique extérieur. A ce jour, les particules de permalloy sont supérieures en termes d’efficacité sur le déclenchement de l’apoptose des cellules cancéreuses. Certains paramètres du protocole tels que l’amplitude du champ doivent être optimisés pour les particules de magnétite, bien que les premiers effets observés soient encourageants pour la suite. / Magnetic nanoparticles are now used in a wide range of applications such as diagnostic, therapeutics or more recently theranostics. The numerous and diverse fabrication processes allow the fabrication of a wide range of nanoparticles in terms of size, shape, material and magnetic properties. An ideal fabrication process would allow the simple and cheap fabrication of a great quantity of monodisperse nanoparticles. In this objective, the first part of this work will be focused on a new and original fabrication process based on the combination of a “top-down” and “bottom-up” approach. The idea relies on the special auto organization properties of a diblock copolymer: one of the two phases has the ability to self organize into vertical cylinders in the matrix of the other polymer, provided that the annealing conditions are favourable. The selective etching of the cylinders leads to a mask of holes in a polymer matrix. Then, the deposit of a magnetic material and the etching of the polymer matrix leads to the formation of a hexagonal network of nanoparticles attached to the substrate. If the substrate is composed of a sacrificial layer, the nanoparticles can be released in a solution. The structural and magnetic properties of theses nanoparticles fabricated via a PS-PMMA template will be studied. Their characterization will show that the process is still to be optimized but allows already to obtain monodisperse superparamagnetic nanoparticles.A second part focuses on another biomedical applications of magnetic particles: the cancer treatment. A new technique, which is an alternative to the existing methods such as hyperthermia or drug delivery, was first proposed by the Argonne National Laboratory (2010) and taken over at Spintec (2011). The idea is to reactivate the apoptosis (programmed cell death) of cancer cells via the magneto mechanical vibrations of magnetic microparticles attached to their membranes. It was proved that weak external magnetic fields (30mT at 20Hz) applied on permalloy disks in a vortex configuration lead to a significant increase of the apoptotic rate of cancer cells. In the objective of making this method possible for clinical applications, biocompatible magnetite microparticles were fabricated via the same fabrication process than the permalloy disks (optic lithography). Their structural and magnetic properties are compared, as well as their behavior in a suspension and their lethal effect on cancer cells via the application of an external magnetic field. For now, the permalloy microdisks provide better results than the magnetite particles. Some parameters of the experimental set up have to be optimized for the magnetite particles, such as the amplitude of the applied magnetic field. However, the first effects observed with the magnetite particles are quite promising.

Cette thèse a pour but de présenter une solution permettant d’identifier et de comparer différents profils de piégeage aérique chez des patients asthmatiques. L’asthme se décrit comme l’atteinte des voies aériennes en réponse à une irritation. Les réactions mécaniques associées à cette stimulation affectent le flux expiratoire en réduisant la lumière des bronches, et engendrent une exacerbation. La réduction du flux d’air entraine, lors de l’expiration, l’apparition de régions d’air piégé non expiré, phénomène appelé trappage aérien. Les facteurs déclencheurs ou d’aggravation sont bien connus, mais les mécanismes sous-jacents à l’irritation sont complexes et méconnus, le poumon étant un organe complexe et interne. Le travail présenté ici a pour but premier de rechercher l’existence de profils de trappage différents, correspondant à des sensibilités spécifiques de l’arbre bronchique entre patients. Nous avons également cherché à associer une dimension clinique aux profils de trappage. Pour cela, le travail se base sur des données de scanners de patients recueillis au cours d’un test de réactivité bronchique, permettant de capturer l’évolution de l’obstruction des voies respiratoires. Le modèle statistique mis en place consiste à comparer le profil normalisé de trappage de chaque patient. Ce profil est issu d’un parenchyme pulmonaire segmenté, complété dans un espace aux propriétés mathématiques permettant une analyse. Dans cet espace, les profils de trappage sont caractérisés par la distribution de leurs proches voisins. Cela permet d’obtenir pour chaque image une représentation locale de la distribution du trappage. L’estimateur de cette distribution est normalisé par une distribution théorique sous condition d’uniformité, permettant une comparaison entre les patients. Pour finir, une classification en B-splines des profils de distribution normalisée et faite par la méthode non supervisée de Ward, permettant d’obtenir des profils similaires de trappage. Ces profils sont ensuite comparés aux observations cliniques. / This thesis presents a solution for comparing and identifying air trapping profiles among asthmatic patients. Asthma is defined as a narrowing of the airways following irritation. The mechanical reactions associated with irritation affect the expiratory flow by reducing the bronchial lumen, and thus causing exacerbation. This air flow reduction leads to the non-evacuation of air from certain regions of the lung upon expiration, a phenomenon named air trapping. Though triggers are well known, the mechanisms underlying the irritation are complex and poorly understood, the lung being a complex internal organ. This work is primarily intended to detect and describe different trapping profiles which correspond to specific sensitivities of the bronchial tree between patients. We also sought to associate a clinical data with trapping profiles. This work is based on data from patient scans collected during a bronchial reactivity test designed to capture the evolution of airway obstruction. The statistical models consists of comparing trapping profiles in a standardized way. Such profiles are derived by isolating pulmonary parenchyma on CT images, then generating a data space with mathematical properties enabling analysis. In this space, trapping profiles are characterized by the distribution of their nearest neighbors. This makes it possible to obtain for each image a local representation of the trapping distribution. The estimator of this distribution is standardized by a theoretical uniform distribution, which further renders between-patient comparisons possible. Finally, a B-spline classification of standardized distribution profiles using Ward's unsupervised method was performed. These grouped profiles were then compared to clinical observations.

Cette thèse traite d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) cérébrale. Jusqu’à présent, cette modalité est principalement employée dans le domaine des neurosciences dans le but d’étudier les processus cognitifs et la relation entre anatomie et fonction. L’emploi de l’IRMf est toutefois restreint en comparaison des perspectives qu’elle offre. En effet, trois caractéristiques intrinsèques au signal observé en IRMf posent problème. D’abord, le signal ne constitue pas l’observation directe de l’activité cérébrale. Il en résulte un flou temporel ne permettant pas la localisation temporelle précise de l’activité neuronale. Ensuite, seules les variations temporelles du signal IRMf déterminent la présence ou l’absence d’une telle activité. Or ces fluctuations sont faibles vis-à-vis de l’amplitude du signal et du bruit. Enfin, de nombreuses ambiguïtés de localisation spatiale existent, et cela particulièrement au niveau du ruban cortical du fait de ses nombreuses circonvolutions. Plusieurs approches proposent, en conséquence, d’étudier les données IRMf sur la surface corticale. Toutefois, toutes se basent sur des méthodes directes d’interpolation ou de rétro-projection, omettant ainsi que le signal d’intérêt acquis est originaire du ruban cortical. L’originalité du travail réalisé durant cette thèse consiste à considérer le problème de projection comme un problème inverse. La méthode procède alors simultanément à la projection surfacique, et à la restauration des propriétés spatio-temporelles d’origine des données fonctionnelles sur la surface. / This thesis deals with cerebral functional magnetic resonance imaging (fMRI). Until now, fMRI is mainly used in the field of neurosciences as a tool to understand cognitive processes and the links between anatomy and function. However, fMRI use is limited compared to the perspectives it offers. Indeed, three properties of the fMRI signal are problematic. First, this signal is not a direct representation of cerebral activities, thus resulting in a temporal blur that opposes the accurate localization of neuronal activities in time. Then, only the temporal variations of the fMRI signal can determine the presence or absence of those activities. Yet, those fluctuations are small compared to the overall signal and noise magnitudes. And last but not least, ambiguities related to spatial localization of cerebral activities are numerous and especially troublesome around the cortical ribbon due to its highly convoluted shape. Therefore, several approaches offer to study fMRI data onto the cortical surface. However, they all consider the problem as an interpolation one, neglecting the origin of the acquired signal of interest : the cortical ribbon. The original idea behind the work achieved in this thesis consists in posing the projection problem as an inverse problem to solve. This way we achieve both the surface-based projection and the recovering of the original cortical signal spatio-temporal properties.

Le contexte de cette thèse est la conception d'assistants robotiques aux gestes chirurgicaux guidés par IRM. Cette conception est rendue délicate par l’environnement qui impose des contraintes de compacité, de légèreté et de compatibilité. La présence du patient dans cet environnement impose également des impératifs de sécurité qui limitent les architectures robotiques viables. Cette thèse vise à évaluer le potentiel applicatif des mécanismes de tenségrité, et plus généralement des systèmes précontraints, qui présentent de nombreuses propriétés intéressantes qui justifient d’envisager leur emploi dans ce contexte, notamment pour leur capacité de raideur variable bénéfique à la sécurité du patient. Afin de juger de la pertinence de leur utilisation, nous nous concentrons sur l’analyse, la conception et la commande de ces systèmes peu connus des roboticiens, étapes nécessaires à leur évaluation. Nos contributions incluent le développement d’outils numériques pour permettre leur analyse, de méthodes de synthèse pour générer des architectures à raideur variable adéquates, et de stratégies de commande pour piloter leur configuration et leur raideur. / This thesis is focused on the design of robotic assistants for MRI-guided surgeries. This design is submitted to several constraints due to the MR-environment, such as compactness, lightness, or compatibility. Safety issues related to the patient within the scanner also restrict the choice of suitable robotic solutions. This thesis thus aims at evaluating the applicative potential of tensegrity mechanisms, and more generally prestressed systems, that exhibit numerous interesting properties for this context. In particular, their stiffness can be adjusted, which is opportune for the patient safety. The relevance of our approach is assessed through the analysis, the design and the control of these systems that are required to fulfil their evaluation. Our contributions include the development of numerical tools for their analysis, synthesis methods for the generation of suitable variable stiffness designs, and control strategies for the simultaneous control of their configuration and their stiffness.

Prenant appui sur une méthodologie d'enquête, de conceptualisation et de développement itérative - la Théorie Ancrée - notre recherche sur l'instrumentation informatique des annotations et des pratiques d'écriture professionnelles nous a permis de développer des concepts, un modèle et un prototype informatique originaux pour le support de l'organisation des soins en cancérologie. Pour mener à bien ce travail itératif de modélisation, nous nous sommes inspirés des pratiques d'écriture des soignants que nous avons observées durant plusieurs années dans un hôpital en cancérologie. Cette étude qualitative a été complétée par un état de l'art pluridisciplinaire. Ce travail d'articulation entre différents domaines scientifiques, enquête et confrontation aux acteurs du terrain nous a permis de développer les concepts de pratique annotative et d'écriture heuristique considérés comme constitutifs du travail d'organisation des soins. Ces pratiques permettent aux soignants d'appréhender leurs environnements de travail complexes, et de gérer efficacement les dynamiques et les variétés de situations et de prise en charge des patients. La caractérisation de ces pratiques nous a permis de développer un modèle informatique simple, robuste et ouvert, mais surtout ancré dans le terrain de recherche et dans les pratiques soignantes. Ce prototype grâce notamment aux contextes d'affichage diversifiés des réseaux d'annotation qu'il autorise, grâce à sa flexibilité et son évolutivité, permet effectivement d'adresser la question du support du travail collectif d'organisation des soins en cancérologie, autant qu'il est prometteur pour d'autres contextes d'exploitation. / Our research about computerized equipment of annotations and professional writing practices has articulated Computer Sciences and Communication and Information Sciences in order for us to develop a software prototype for the support of organisation of care in oncology thanks to an empirical and longitudinal study. This articulation has relied on 4 years long of multimodal ethnography, a conceptualization based upon Grounded Theory rules, a model and a software development that we iteratively conduct simultaneously with this qualitative inquiry. This original combination of methodologies from different domains has been remarkably rich to help us build a specific point of view about oncology hospital organizations, and about the accomplishment of care work and about patients' management in these complex professional organizations. The modern medical and hospital rationalizations, including ICT and e-health tools, are in the confluence of various movements that impact upon several elements of hospital organizations, and upon medical and care practices. We focused our study on the situated writing practices of caregivers and specifically on the richness of the materiality of writings that led us to question notions such as information systems, collective and distributed production of knowledge, and the documentary production cycles for the organization of activity. We are making the hypothesis that annotations can be opportunely considered as constitutive elements in the production of "organizational texts" that are in the core of the support of the organization and the realization of collective and individual work. Caregivers rely on these "organizational texts" that they build, actualize and stabilize thanks to what we call the "annotative practice" that enables them to apprehend their complex environments of work, and to handle the dynamics and the variety of situations and to manage patients. We will show how the characterization of this "annotative practice" helped us to develop a simple, robust and open software model. We will detail the iterative process between inquiry, analysis, conceptualizations and developments that led us to stabilize our model and our web prototype that implement this annotative practice. We will conclude our work by showing that this prototype, thanks to the numerous context displays of annotations networks, thanks to its flexibility and evolutivity achieves the support of the collective organization of patients' care in oncology, as much as it seems to be relevant in other exploitation context of collective organization of work.

La radiothérapie moderne combine les techniques complexes et les traitements personnalisés, avec le risque que certaines évolutions et erreurs ayant lieu au cours de traitement passent inaperçues. Ces aléas peuvent entraîner des conséquences graves pour la santé du patient. Dans cette perspective, nous avons étudié le potentiel d'un système de dosimétrie in vivo de transit pour le suivi continu du patient et, par conséquent, la radiothérapie adaptative. L'expérience clinique et des tests de faisabilité ont permis de définir les axes de travail principaux: l'automatisation et la simplification du procédé d'analyse des contrôles. Les développements incluent la création d'une bibliothèque de données standard et une série d'analyses de causes racines, permettant ainsi de renforcer la précision du système, d'améliorer l'automatisation de sa mise en place et d'identifier des pistes pour une analyse efficace des résultats et pour la création d'outils supplémentaires facilitant le suivi et l'adaptation du traitement en routine clinique. / Modern radiation therapy combines complex techniques and personalized treatments, with the risk that certain evolutions and errors occurring during the course of the treatment might go unnoticed. These fluctuations may cause great damage to the health of the patient. In this perspective, we worked on the potential of a transit in vivo dosimetry system for continuous monitoring of the patient and, hereafter, adaptive radiotherapy. Our clinical experience and feasibility testing determined the main lines of work : automatization and simplification of the results analysis method. The developments included the creation of a golden data library and a series of root cause analyzes, allowing us to strengthen the accuracy of the system, to enhance the automatization of the setup and to identify tracks for an efficient analysis of the results and for the creation of additional analytical tools to facilitate the monitoring and adaptation of the treatments in clinical routine.

La qualité de la relation établie entre le visiteur médical et le médecin prescripteur influence la fidélité du médecin prescripteur envers le visiteur médical et son intention de prescrire un nouveau produit. Le choix de faire référence exclusivement au contenu de la relation par le concept de la relation, est une démarche originale dans le champ de la prescription, il est validé par les résultats de l’enquête. Si pour prescrire le médecin généraliste n’a pas besoin d’éléments autres que son expérience personnelle de ce médicament, l’influence de la fidélité envers le visiteur médical aura une faible importance. A l’inverse, pour une nouveauté médicamenteuse le médecin basera son intention de prescrire sur la qualité de la relation mise en place, mais également sur sa fidélité envers le visiteur médical, représentant d’un laboratoire. En isolant la variable sensibilité à l’innovation du médecin généraliste, nous pouvons démontrer son influence sur l’intention de prescrire un nouveau médicament. Or l’innovation est un enjeu majeur pour l’industrie pharmaceutique mais également pour le médecin, elle concerne à la fois la connaissance et la prescription des médicaments. L’information est complexe par la multiplicité des sources et le médecin devra appuyer sa décision de prescrire un nouveau médicament sur une caractéristique individuelle, sa propre sensibilité à l’innovation. Nos résultats montrent qu’en 2013 en France il est difficile d’élaborer des stratégies de lancement de médicament, en ignorant l’orientation relationnelle des médecins. Nos résultats mettent en évidence l’influence de la qualité de la relation sur l’intention de prescrire. Notre approche permettra, non seulement de mieux comprendre les mécanismes de création et de développement de la qualité de la relation entre le visiteur médical et le médecin généraliste, mais également de mesurer ce concept par l’intermédiaire de ses composants (confiance, satisfaction et engagement dans la relation). De même, la sensibilité à l’innovation est une caractéristique individuelle du médecin généraliste, que les responsables marketing lors des stratégies de ciblage des médecins, doivent prendre en compte avant un lancement. / The quality of the relationship between the pharmaceutical sales representative and the physician, influence the prescribing physician loyalty to the pharmaceutical sales representative, the relationship quality also influences the physician to prescribe a new product. The decision to refer exclusively to the contents of the relationship with the concept of the relationship, is a novel approach in the field of prescription, it is validated by the results of the investigation. If the general practitioner, to prescribe, does not need items other than his personal experience of this drug, the influence of loyalty to the health visitor will have little importance. Conversely, for a new drug the doctor will base its intention to prescribe on the quality of the established relationship, but also on his loyalty to the pharmaceutical representative, Isolating the variable sensitivity to innovation, of the general practitioner, we can demonstrate its influence on his intention to prescribe a new drug. But innovation is a major challenge for the pharmaceutical industry and also for the physician; it involves both knowledge and prescription of drugs. The information appears complex due to the multiplicity of sources and the doctor will base its decision to prescribe a new drug on personal characteristic, its own vision of the novelty, his own sensitivity to innovation. Our results show that in 2013 in France it is difficult to develop strategies to launch drug while ignoring the relational orientation of physicians. Our results highlight the influence of the quality of the relationship on the intention to prescribe. Our approach will not only allow a better understanding of the mechanisms of creation and development of the quality of the relationship between the pharmaceutical sales representative and the general practitioner, but also to measure this concept through its components (trust, satisfaction and commitment in the relationship). Similarly, sensitivity to innovation is an individual characteristic of the general practitioner, as marketers in targeting strategies physicians should consider before launch. Similarly, sensitivity to innovation is an individual characteristic of the general practitioner, as such; it must be taken in account when marketers are targeting strategies to them.

Une ingénierie moléculaire a été menée. On a ainsi obtenu des fluorophores émettant, à l'état solide, dans le rouge et le proche infrarouge avec des rendements quantiques performants. Nous nous sommes particulièrement intéressés à des petites molécules de type push-pull, facile à synthétiser, permettant ainsi d'obtenir un grand nombre de molécules indispensable pour cette ingénierie moléculaire. Il a notamment été constaté que certaines règles établies en solution sont également valables à l'état solide. Ensuite, les chromophores répondant au cahier des charges fixé par la méthode de séchage par spray ont été sélectionnés et encapsulés, d'une part, en couche mince sol-gel afin d'observer leur comportement en milieu confinée. D'autre part, pour ceux ayant un bon comportement en matrice sol-gel (contrôlé par spectroscopie de fluorescence à un photon), ils ont été insérés dans une coquille du même type. Les conditions d'élaboration pour chaque chromophore ont été optimisées en se basant, essentiellement, sur la technique de microscopie électronique à balayage. Nous avons, en particulier, pu démontrer que l'étape d'encapsulation en couche mince sol-gel, était une très bonne technique, rapide et facile à mettre en œuvre, pour s'assurer que les composés ne souffraient ni de polymorphisme ni de protonation dans une matrice sol-gel avant la synthèse de nanoparticules cœur-coquille. Enfin, une étape de fonctionnalisation et d'ajout d'agent de ciblage permettra d'effectuer des premiers tests in vivo des nanoparticules comme agents imageant. / A molecular engineering was led. We obtained fluorophores emitting, in the solid state, in the red and the near infrared with efficient quantum yields. We were particularly interested in small push-pull molecules, easy to synthesize, to obtain a large number of molecules essential for this molecular engineering. Especially, it was noticed that certain rules established in solution are also valid in the solid state. Then, chromophores which correspond to the specifications fixed by the spray drying method was selected and encapsulated, on one hand, in a sol-gel thin-layer to observe their behavior in an environment confined. On the other hand, for those having a good behavior in the sol-gel matrix (controlled by one photon fluorescence spectroscopy), they were confined in a sol-gel shell of the same type. Elaboration's conditions for every compound were optimized, essentially, with the technique of scanning electron microscopy. We demonstrated that the encapsulation step in a sol-gel thin-layer was a very good technique, fast and easy to operate, to make sure that compounds had neither polymorphism nor protonation in a sol-gel matrix before the synthesis of the nanoparticles. Finally, a functionalization step and addition of new targeting functions will allow making first in vivo tests of nanoparticles as biological labels.

Le travail de recherche présenté dans ce mémoire, concerne la synthèse et l'étude des propriétés de coordination du 64Cu par une nouvelle famille de ligands acycliques de type polyaminophosphonatés à fort potentiel en imagerie médicale, en particulier pour la tomographie par émission de positron TEP. Ce sujet a nécessité l'utilisation de méthodes analytiques telles que la potentiométrie, la spectrophotométrie et la spectrométrie de masse en mode electrospray pour les études thermodynamiques et des techniques de cinétique rapide a écoulement bloqué pour la détermination des vitesses de formation et de dissociation des complexes de Cu(II).Nous avons synthétisé quatre ligands (L1-L4) qui forment des complexes de formule CuL de forte stabilité et avec une bonne sélectivité pour le Cu(II) par rapport à d'autres métaux tels que Ni(II), Zn(II), Co(II) et Ga(III). La cinétique de complexation de Cu(II) s'est avérée rapide et elle suit un mécanisme à caractère dissociatif de type Eigen-Wilkins. Les complexes CuL formés avec cette série de ligand se caractérisent par une bonne inertie cinétique vis-à-vis de la démétallation et ils sont capables d'être réduit en présence de réducteurs biologiques tout en restant stables.Les complexes de lanthanides formés avec cette série de ligands sont très stables en milieu physiologique, en particulier ceux formés avec le ligand L1. Les complexes GdL1, GdL2 et GdL3 révèlent des relaxivités très intéressantes qui les désignent comme de futurs agents de contraste à fort potentiel en IRM.Le ligand L1 tetraphosphonaté a été fonctionnalisé par la présence de groupement réactif ce qui a permit le marquage de biomolécules, dont l'anticorps B28-13 anticorps anti-tenascineC pour la détection de tumeurs cancéreuses. / The research work presented in this report, concerns the synthesis and the study of the coordination properties of the 64Cu by new acyclic chelators for PET imaging.We have synthesized four ligands (L1-L4) based on a pyridine scaffold, functionnalized by a varying number of methanephosphonate functions. A combination of potentiometry, spectrophotometry and electrospay mass spectrometry was used to study the coordination properties of Cu(II) with this ligands. The kinetic studies of the formation and dissociation of Cu(II) complexes have been carried out with stopped-flow techniques.L1 was shown to display a very high affinity towards Cu(II) and selectivity over Ni(II), Zn(II), Co(II) and Ga(III). The chelation of the Cu(II) by the four ligands is fast and efficient and it follows a dissociative Eigen-Wilkins mechanism.The complexes of lanthanides formed with this series of ligands are very stable in physiological conditions in particular those formed with L1. The complexes GdL1, GdL2 and GdL3 show a very high relaxivity which pointed them as potential contrast agents for MRI.The ligand L1 was activated by a side chain containing a reactive NHS carbamate function in the para position of the pyridine. The labeling was further performed on B28-13, a mouse monoclonal antibody specifically recognizing tenascin-C protein in human cancer.

Le travail de recherche présenté dans cette thèse est l’un des premiers dans le domaine de la gestion optimisée des services d’aide médicale urgente en France. Il est conduit dans le cadre d’un projet ANR qui vise à proposer de nouveaux scénarios d’organisation pour le SAMU du département du Val-de-Marne pour offrir aux patients l’accès adapté aux soins, tout en disposant de ressources limitées. Pour cela, nous développons un modèle de simulation à évènements discrets qui modélise et évalue la performance actuelle de ce système complexe et identifie des pistes d’amélioration susceptibles de réduire la durée entre la réception de l’appel et l’arrivée d’une équipe sur le lieu de l’accident, appelé temps de réponse, qui est un aspect critique dans les systèmes d’urgence pré-hospitaliers. Ce modèle de simulation est utilisé pour quantifier l’impact de divers scénarii se rapportant aux nombres de ressources humaines et matérielles, à la localisation de ces ressources à travers le territoire du Val-de-Marne de manière statique et à l’affectation de ces ressources aux interventions. En outre, nous avons effectué des analyses de sensibilité sur différents paramètres du modèle comme le nombre d’appels reçus, les temps de trajet et les temps de service. Finalement, nous avons utilisé deux approches d’optimisation par simulation afin d’étudier l’impact de la relocalisation des équipes dans différentes bases du département plusieurs fois dans une journée afin de tenir compte des fluctuations des temps de trajet et du nombre de ressources. Les résultats de ces deux approches ont été analysés puis comparés au regard des temps de calcul et de la distribution du temps de réponse. / The research addressed in this thesis is one of the first studies to address the Emergency Medical Service in France, known as SAMU (which stands for the French acronym of Urgent Medical Aid Services). It is funded by the French National Research Agency and aims at improving the organizational processes of the Val-de-Marne department SAMU system in order to meet the population’s needs under limited resources. For this purpose, we develop a discrete event simulation model in order to assess the current performance of this complex system, as well as to investigate the effects of potential process changes that would lead to enhanced operational efficiency, in terms of response time performance (i.e. the period between the receipt of a call and the first arrival of a rescue team at the scene), which is a critical aspect for SAMU providers. This model was used as a decision-support tool for comparing the relative benefits of several scenarios mainly related to the needed resource levels and static location of rescue teams throughout the Val-de-Marne area and their assignment to incoming calls. Sensivity analyses were also performed by changing values of some input parameters such as arrival rates of calls, travel times and service times. Finally, we used two simulation optimization approaches to analyze the impact of rescue teams assignment to bases by considering temporal fluctuations of travel times and number of resources during a day. Experimental results of the two approaches were analyzed and compared regarding computational times and response time distribution.