Ce travail de thèse avait pour objectif principal de contribuer à une meilleure compréhension de la mémoire procédurale dans le vieillissement normal et pathologique. Plus spécifiquement, nous avons tenté de déterminer de manière plus précise limpact du mode dentraînement afin didentifier les conditions qui optimisent lacquisition de nouvelles habiletés dans le vieillissement normal et pathologique. Avant dexaminer plus précisément les implications de nos résultats sur les plans théorique et clinique, il convient tout dabord den faire un bref récapitulatif. LEtude 1 comportait un double objectif : (1) développer une épreuve évaluant lacquisition de nouvelles habiletés perceptivo-motrices qui serait facilement applicable dans un contexte clinique ; (2) étudier limpact du mode dentraînement sur lacquisition de ces nouvelles habiletés chez des sujets adultes. Dans cette perspective, nous avons créé une version informatisée du paradigme de dessin en miroir. Dans cette tâche, les sujets devaient parcourir des figures géométriques, le plus rapidement possible, à laide dune souris dordinateur inversée. Afin de poursuivre nos objectifs, trois expérimentations ont été menées. Dans lexpérience 1, deux types dentraînement étaient comparés : un entraînement constant et un entraînement variable. Nous pensions que ce dernier engendrerait de plus faibles performances durant la phase dacquisition, mais de meilleures performances lors de la phase test. Cependant, aucune différence de performance nest apparue entre les deux conditions. Nous avons, dès lors, supposé que cette absence de différence puisse être liée à la nature de linstruction donnée aux participants exigeant une grande rapidité. Ainsi, les sujets de la condition constante, parce quils réalisaient la tâche à la limite de leurs possibilités, se trouvaient de facto dans une condition comparable (en termes dinvestissement) à la condition variable. Dans lexpérience 2, une limitation de vitesse a été imposée sur les mêmes tâches afin de renforcer le contraste entre les conditions constante et variable. Cependant, aucune différence nest apparue entre les groupes. A nouveau, nous avons postulé que la méthodologie employée nétait pas en mesure de mettre en évidence une différence entre les modes dentraînement. En effet, durant lexpérimentation, il est apparu que les sujets des deux groupes commettaient de nombreuses erreurs engeandrant à leur tour un ralentissement du déplacement de la cible, obligeant donc les sujets à freiner et constamment contrôler leur mouvement. Par conséquent, il est possible que ce contrôle ait pu à nouveau rendre la condition constante comparable à la condition variable en termes dinvestissement cognitif. Nous avons dés lors proposé une nouvelle consigne durant la phase dacquisition de lexpérience 3 : réaliser le parcours en commettant le moins derreurs possible et sans contrainte de temps. Cette nouvelle adaptation na pas, une fois encore, permis de mettre en évidence de différence dapprentissage entre les diverses conditions dentraînement (constante, bloc et variable). Ces résultats suggèrent que la tâche de dessin en miroir informatisée était trop complexe pour mettre en avant un effet du mode dentraînement. LEtude 2 comportait également un double objectif : (1) créer une épreuve de lecture en miroir permettant dévaluer de manière plus précise lacquisition de nouvelles habiletés perceptivo-verbales ; (2) explorer plus spécifiquement ces capacités dans le vieillissement normal et dans la maladie dAlzheimer. En effet, après avoir remis en question la pertinence du paradigme de lecture en miroir de Cohen et Squire (1980), Masson (1986) a créé un nouveau paradigme mais navait, de façon étonnante, pas observé dapprentissage procédural chez des sujets jeunes. Dans ce contexte, nous avons apporté plusieurs modifications (lettres majuscules, non-mots, sens de lecture) à ce paradigme afin de le rendre plus efficace dans lévaluation de lapprentissage procédural. Ainsi, notre première expérience montre chez des sujets jeunes un apprentissage avec une amélioration des performances entre la phase dacquisition et la phase test tant pour des non-mots composés de lettres déjà traitées que pour des non-mots composés de nouvelles lettres encore jamais vues. Ces résultats suggéraient donc que la nouvelle version de cette tâche permettait dévaluer lapprentissage procédural et non plus un effet damorçage de répétition sur les lettres. Lors dune seconde expérience, nous avons donc mis à profit cette tâche pour évaluer lapprentissage de nouvelles habiletés perceptivo-verbales de manière plus fine et adaptée dans la maladie dAlzheimer. Les résultats ont mis en évidence un effet damorçage de répétition chez les patients et les sujets âgés de contrôle mais un apprentissage procédural uniquement chez les sujets âgés de contrôle. Cette incapacité pourrait remettre en question lidée générale selon laquelle lapprentissage procédural est généralement préservé dans cette pathologie. Toutefois, la difficulté des patients à acquérir cette habileté pourrait être liée à une trop grande variabilité de la tâche utilisée. Dès lors, administrer cette même épreuve selon un mode plus constant pourrait permettre aux patients, par une diminution du recours aux processus contrôlés, dacquérir cette habileté de lecture en miroir. Toujours dans le but dexplorer les capacités de mémoire procédurale dans le vieillissement pathologique, lEtude 3 a investigué cet aspect dans la démence à corps de Lewy (DCL). Bien quun intérêt grandissant est né pour cette pathologie depuis quelques années, aucune étude na jusquici tenté dy investiguer le statut de la mémoire procédurale. Les résultats ainsi obtenus montraient que les patients DCL, tout comme les sujets âgés, amélioraient leurs performances entre la phase dacquisition et la phase test tant pour les lettres déjà rencontrées que pour les nouvelles lettres. Dans lEtude 4, nous avons voulu déterminer si un mode dentraînement caractérisé par une plus faible variabilité, permettrait aux patients Alzheimer dacquérir lhabileté de lecture en miroir. Concrètement, cette étude comportait également un double objectif : (1) investiguer limpact du mode dentraînement (bloc versus variable) dans un domaine perceptivo-verbal chez des patients Alzheimer ; (2) tester lhypothèse selon laquelle un entraînement variable est caractérisé par un recours plus important au fonctionnement exécutif quun entraînement en bloc. Vingt-quatre patients Alzheimer ont été testés et deux conditions dentraînement ont été comparées. La condition en bloc consistait à présenter des non-mots construits avec une première série de lettres (série A) et ensuite présenter des non-mots avec une autre série de lettres (série B). En revanche, dans la pratique variable, lensemble des non-mots étaient construits avec des lettres appartenant aux séries A et B simultanément. Il est apparu que les patients issus de la condition en bloc lisaient les non-mots composés de nouvelles lettres significativement plus vite que le groupe variable, qui lui, na pas amélioré sa performance. De plus, nos résultats ont confirmé limplication du fonctionnement exécutif dans la pratique variable et non dans la pratique en bloc. Ces résultats montrent que des patients déficitaires sur le plan exécutif auront plus de difficultés à apprendre de nouvelles habiletés perceptivo-verbales au travers dun entraînement variable.

L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer l'état des processus de récupération en mémoire dans la maladie d'Alzheimer afin de développer des programmes de prise en charge cognitive novateurs. Les deux premières études ont porté sur la caractérisation de ces processus à travers l'évaluation des performances de patients avec une maladie d'Alzheimer à des tâches de reconnaissance mnésique. Les deux études suivantes se sont intéressées au développement de programmes d'intervention cognitive ayant pour objectif de réduire les troubles cognitifs et leur retentissement, l'un en améliorant les processus cognitifs altérés à partir d'un entraînement cognitif appliquant la répétition-lag procédure et l'autre, en sollicitant les processus cognitifs préservés à partir d'un apprentissage par des techniques de réhabilitation cognitive, à recourir à l'utilisation d'aides externes. Les résultats ont mis en évidence une détérioration sélective des processus de reconnaissance chez les patients à un stade léger de la maladie ; la recollection serait particulièrement altérée alors que la familiarité resterait préservée. De plus, le déficit des capacités de reconnaissance de la source serait lié à l'altération des processus stratégiques de reconnaissance de la source, les processus associatifs resteraient préservés. Ensuite, le programme d'entraînement cognitif expérimental s'est révélé efficace, des gains cognitifs ont été objectivés à des tâches cognitives de transfert. De même, le programme de réhabilitation cognitive par le biais d'un apprentissage combinant les techniques de la récupération espacée et de l'apprentissage sans erreur a permis de réduire l'impact des troubles cognitifs dans la vie quotidienne.

Ce mémoire propose l'étude de la situation des aidants familiaux d'un proche atteint d'Alzheimer. Plus précisément, il s'oriente, de façon exploratoire, sur le sens et la définition que représente pour eux la prise en charge de leur proche. Nous nous sommes intéressées à recueillir le point de vue et le témoignage de leur expérience afin de mieux comprendre les motivations qui les mènent à poursuivre leur rôle et à mieux comprendre leur situation. Il nous est apparu que, hormis le foisonnement d'études sur le sujet des personnes âgées dépendantes et leur prise en charge par des aidants, très peu d'études ont porté sur la question précise de la perception du rôle d'aidant par celui-ci, notamment en milieu rural où les ressources sont réparties de manière totalement différente. Nous avons choisi les régions de la Montérégie et de l'Estrie pour mener à bien notre projet. Nous avons recruté dix aidants sur une base volontaire. Nous avons opté pour la formule de l'entretien semi-dirigé qui nous permettait de laisser plus de place à l'aidant. Parmi les dix aidants, trois sont des hommes et sept sont des femmes; quatre sont des enfants et six sont des conjoints ou conjointes des proches. Dans un premier temps, nous avons abordé les événements et le contexte des débuts de la prise en charge. Ensuite, nous avons soulevé le thème de la trajectoire comme telle en termes de temps de la prise en charge, et ce, à travers les deux grandes dimensions que sont la responsabilité et l'organisation. Puis, nous nous sommes penchées plus précisément sur le contexte entourant le rôle de l'aidant, c'est-à-dire l'existence et la nature des liens (actuels et passés) entretenus avec les membres du réseau de soutien (membres de la famille, amis, ressources formelles). Enfin, la dernière partie de l'entretien a porté sur les valeurs véhiculées au sujet de la prise en charge d'un proche. L'entretien se terminait par un questionnaire permettant de dresser le profil sociodémographique de l'aidant. Nous avons procédé à une analyse qualitative des résultats assistée par le logiciel de traitement des données Atlas*TI. En somme, nous avons décrit et analysé nos résultats de recherche selon trois grandes catégories de sens que sont la perception de la maladie, la perception de la prise en charge et la perception du rôle d'aidant. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : prise en charge, aidants familiaux, démence, rôle, personnes âgées dépendantes

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 108-118.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 2 : 2008. / Résumé en français et en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 150-175.

Dans cette thèse, nous explorons de nouvelles méthodes d'analyse d'images pour la détection précoce des changements métaboliques cérébraux causés par la maladie d'Alzheimer (MA). Nous introduisons deux apports méthodologiques que nous appliquons à un ensemble de données réelles. Le premier est basé sur l'apprentissage automatique pour créer une carte des informations de classification pertinente dans un ensemble d'images. Pour cela nous échantillonnons des blocs de voxels de l'image selon un algorithme de Monte-Carlo. La mise en oeuvre d'une classification basée sur ces patchs 3D a pour conséquence importante la réduction significative du volume de patchs à traiter, et l'extraction de caractéristiques dont l'importance est statistiquement quantifiable. Cette méthode s'applique à différentes caractéristiques de l'image et donc est adaptée à des types d'images très variés. La résolution des cartes produites par cette méthode peut être affinée à volonté et leur contenu informatif est cohérent avec les résultats antérieurs basés sur les statistiques sur les voxels obtenus dans la littérature. Le second apport méthodologique porte sur la conception d'un nouvel algorithme de décomposition de tenseur d'ordre important, adapté à notre application. Cet algorithme permet de réduire considérablement la consommation de mémoire et donc évite la surcharge de la mémoire. Il autorise la décomposition rapide de tenseurs, y compris ceux de dimensions très déséquilibrées. Nous appliquons cet algorithme en tant que méthode d'extraction de caractéristiques dans une situation où le clinicien doit diagnostiquer des stades MA précoce ou MCI (Mild Cognitive Impairment) en utilisant la TEP FDG seule. Les taux de classification obtenus sont souvent au-dessus des niveaux de l'état de l'art. Dans le cadre de ces tâches d'analyse d'images, nous présentons notre source de données, les scans de patients retenus et les pré-traitements réalisés. Les principaux aspects que nous voulons prendre en compte sont la nature volumétrique des données, l'information a priori disponible sur la localisation des changements métaboliques et comment l'identification des zones de changements métaboliques participe à la réduction de la quantité de données à analyser et d'extraire des caractéristiques discriminantes. Les méthodes présentées fournissent des informations précises sur la localisation de ces changements métaboliques. Les taux de classification allant jusqu'à 92,6% pour MA et 83,8% pour MCI. En outre, nous sommes capables de séparer les patients MCI stables des MCI patients évoluant vers la MA dans les 2 ans après l'acquisition du PET-scan avec un taux de classification de 84.7%. Ce sont des étapes importantes vers une détection fiable et précoce de la MA.

La maladie d'Alzheimer exige des efforts d'attention et de soins considérables à l'égard du malade et conduit fréquemment à l'épuisement physique et psychique des aidants familiaux. De nombreuses technologies innovantes sont de plus en plus disponibles pour sécuriser le malade et l'aidant, améliorer les soins et les conditions de vie et favoriser le maintien à domicile. Le risque qu'elles ne favorisent le développement d'une société technicienne obsédée de rentabilité et excluant peu à peu l'humain est cependant possible, posant ainsi la question éthique de leurs usages, mais aussi de leur conception et de leur modes de production et de diffusion. Une enquête descriptive et analytique portant sur une population de 270 familles de malades permet d'explorer, dans la diversité de ses dimensions, cette problématique complexe à partir de l'opinion des aidants familiaux. Une série de conclusions et de recommandations utiles pour les politiques à venir résulte de l'étude. Un large chantier éthique des gérontechnologies pour les années à venir est mis en perspective.

Background: Subjective Memory Concerns (SMC) in seniors can be one of the earliest indicators of future dementia. There is a lack of research into the nature of these concerns and functional impairments. Methods: This retrospective secondary analysis gathered data from 67 healthy seniors aged 65+ using neuropsychological tests, memory concern questionnaires and daily functioning scales. Informants corroborated memory concerns and daily functioning. Participants comprised two groups: SMC if worried about their memory and Not Concerned about Memory if not. Results: People with SMC report more difficulty with word finding, remembering appointments, learning to use new equipment, and remembering details of social and personal events. Informants perceive word finding difficulties and minor problems with vocational abilities and bowel/bladder control in SMC participants. Conclusions: The SMC group primarily reports social difficulties. Further research is required to create a comprehensive list of cognitive concerns, which will ultimately improve care of the SMC population. Contexte: Les préoccupations subjectives de mémoire (PSM) chez les aînés peuvent être indicatives d’une démence future, bien qu’il existe un manque d’information sur les préoccupations et l’effet fonctionnel. Méthodes: Une analyse rétrospective secondaire de questionnaires de mémoire, de tests neuropsychologiques, et d’échelles fonctionnelles a été entreprise auprès de 67 personnes, en bonne santé, âgées de 65 ans et plus. Les aidants naturels ont pu appuyer les préoccupations cognitives et le niveau de fonctionnement chez deux groupes de participants: ceux avec préoccupations ou non. Résultats: Les participants PSM relèvent des difficultés de manque du mot, de rappel (rendez-vous, événements sociaux), et d’utilisation de nouveaux équipements. Les aidants naturels ont aussi trouvé de légères difficultés au travail et au niveau du contrôle intestinal et urinaire. Conclusions: Les PSM identifient principalement des lacunes au niveau social. Les recherches devront viser l’identification d’une liste exhaustive des préoccupations afin de pouvoir octroyer de meilleurs soins.

Le contact par le regard est connu pour générer divers effets sur la cognition et le comportement humain. Il améliore notamment l’encodage des visages, favorise la sélection de comportements prosociaux et influence positivement le jugement que nous formons sur autrui. Cette thèse a pour objectifs de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant ces effets et d’investiguer leur potentiel thérapeutique. La revue exhaustive des effets du contact par le regard sur la cognition humaine, nous a amené à considérer ces effets sous un nouveau jour. Selon cette perceptive, le contact par le regard induirait des processus de référence à soi, une fonction mentale qui consiste à assigner une valeur personnelle aux objets et aux événements rencontrés. Dans la lignée de cette hypothèse, cette thèse démontre tout d’abord que le contact par le regard améliore la conscience intéroceptive (Expérience 1). Des résultats obtenus à l’aide de l’imagerie cérébrale (Expérience 2) suggèrent fortement que cet effet est effectivement sous-tendu par des mécanismes d’autoréférencement. Par ailleurs, cette thèse met pour la première fois en valeur que les effets du contact par le regard sont en majorité bénéfiques et qu’ils pourraient donc bénéficier à certaines populations souffrant d'anomalies précisément dans les mécanismes influencés par le contact par le regard. Dans la lignée de cette hypothèse, nous démontrons que les effets du contact par le regard sur la mémoire des visages et les évaluations d’autrui sont présents chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (Expérience 3) suggérant que ces effets pourraient être utilisés pour améliorer la qualité de leurs interactions sociales. / Eye contact is known to have diverse effects on human cognition and behaviour. It stimulates memory for faces, promotes prosocial actions and increases positive appraisal of others. This thesis aims at better characterizing the mechanisms underlying the eye contact effects and investigating their therapeutic potential. The exhaustive review of the eye contact effects leads us to the proposal that these effects are by-products of self-referential processing evoked by eye contact, i.e. a cognitive mechanism designed to attribute personal meaning to stimuli. In line with this view, we demonstrated that eye contact enhances interoceptive self-awareness (Experiment 1). Results obtained using brain imagery (Experiment 2) strongly suggest that this effect is indeed subtended by self-referential processing. Moreover, we explicitly emphasize that the eye contact effects reflect positive impacts on human cognition, and as such may open new ways of improving the quality of life in individuals with various conditions where the mechanisms improved by eye contact are precisely impaired. In line with this proposal, we demonstrated that the effects of eye contact on memory for faces and on other’s appraisal are preserved in patients with Alzheimer’s Disease (Experiment 3). Therefore, these effects may be used to enhance the quality of their social exchanges.

Les microtubules (MTs) sont des polymères dynamiques essentiels pour de nombreux processus cellulaires tels que la division, la migration et le transport intracellulaire. Leurs propriétés dynamiques et leur organisation spatiale sont régulées par des protéines associées, les MAPs (Microtubule-Associated Proteins). Une des premières MAPs à avoir été identifiée dans les neurones est la protéine tau, connue pour stabiliser les MTs et les organiser en faisceaux au niveau des axones. Du fait de son implication dans la maladie d'Alzheimer, tau a fait l'objet de nombreuses études et son interaction avec les MTs est aujourd'hui relativement bien caractérisée. En revanche, les mécanismes responsables de la formation des faisceaux de MTs par cette protéine restent indéterminés. Le premier objectif de ma thèse a été de définir les bases moléculaires de ce processus, grâce à la reconstitution de faisceaux de MTs in vitro et à leur observation en temps réel par microscopie à onde évanescente. Les résultats montrent que le domaine de projection de tau inhibe la formation des faisceaux, alors que les deux hexapeptides localisés dans le domaine C-terminal de tau et responsables de son agrégation au cours de la maladie d'Alzheimer sont essentiels à l'organisation des MTs en faisceaux. En parallèle, je me suis intéressée à l'effet de tau sur l'interaction MTs/actine. En effet, les filaments d'actine constituent, comme les MTs, un élément majeur du cytosquelette. La coordination entre les MTs et les filaments d'actine est essentielle à la différenciation et à l'activité neuronales. Cependant, les effecteurs responsables de cette coopération MTs/actine restent aujourd'hui très mal caractérisés. La protéine tau a été proposée comme pouvant s'associer directement à l'actine. De plus, elle a été observée dans des compartiments neuronaux riches en actine tels que l'extrémité des axones en croissance et les synapses, dans lesquels les microtubules peuvent entrer transitoirement. Tau est donc un potentiel intermédiaire moléculaire entre les MTs et les filaments d'actine. Grâce à la mise au point d'un système original permettant la visualisation de l'assemblage simultané des MTs et des filaments d'actine, j'ai étudié le rôle de tau dans la coordination des cytosquelettes de MTs et d'actine et également les mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai pu montrer que tau interagit simultanément avec les MTs et l'actine, induit le co-alignement des deux réseaux ainsi que leur croissance couplée. L'utilisation de formes tronquées de tau montre qu'au moins deux de ses quatre motifs répétés, initialement identifiés comme liant la tubuline, sont nécessaires à l'interaction entre les MTs et les filaments d'actine. Nous proposons un modèle selon lequel tau coordonne les deux cytosquelettes via la répartition de ses motifs répétés entre les deux types de polymères. J'ai également participé à une étude dans des neurones en culture, confirmant l'interaction directe de tau avec l'actine et la triple co-localisation tau/MTs/actine. L'ensemble de ces résultats nous ont donc permis d'identifier les bases moléculaires impliquées dans la formation des complexes macromoléculaires MTs/MTs et MTs/actine induits par tau. / Microtubules (MTs) are dynamic polymers involved in fundamental cellular processes such as cell division, migration and intracellular transport. Their dynamic properties and spatial organization are regulated by numerous Microtubule-Associated Proteins (MAPs). Tau is one of the first MAPs identified in neurons and is known to stabilize MTs and organize them into bundles in axons. Due to its involvement in Alzheimer's disease, this protein has been widely studied and its interaction with MTs is now quite well characterized. However, the mechanisms by which tau organizes MTs into bundles remain to be determined. The first aim of my thesis was to define the molecular basis of MT bundling, by using in vitro reconstitution of MT bundles and by monitoring them in real time using evanescent wave microscopy. Results show that tau's projection domain inhibits MT bundling, whereas the two hexapeptides in the tau's C-terminal domain that are involved in tau aggregation during Alzheimer's disease are fundamental for MT organization into bundles. Furthermore I focused on the effect of tau on the crosstalk between MTs and actin. Actin filaments are another major cytoskeletal elements. The coordination between MTs and actin filaments is essential for neuronal differentiation and activity. However, the effectors responsible for MTs/actin cooperation remain poorly characterized. Tau protein has been proposed to directly interact with actin filaments. Besides, tau has been observed in neuronal actin-rich compartments like the extremity of growing axons and synapses, in which MTs can enter transitorily. Thus tau appears as a potential molecular linker between MTs and actin filaments. By developing an original cell-free system to visualize concomitant MTs and actin assembly, I studied the role of tau in the coordination of MTs and actin filaments and characterized the underlying molecular mechanisms of this phenomenon. I showed that tau is able to interact simultaneously with MTs and actin filaments, inducing the co-alignment of both polymers and their coupled growth. By using truncated tau proteins, I showed that at least two of the four tau's repeat motifs, initially characterized to bind tubulin, are necessary for the MTs/actin interaction. We propose a model in which tau coordinates the two networks through the distribution of its repeat motifs between the two polymers. I also participated to a study in cultured neurons, which confirmed the direct association of tau with actin and a triple co-localization between MTs/actin and tau. Altogether, these results led us to identify the molecular basis involved in the formation of MTs/MTs and MTs/actin macromolecular complexes induced by tau.