La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

La maladie d’Alzheimer (MA) et les aphasies progressives primaires (APP) s’accompagnent de perturbations du langage expressif parfois subtiles, mais précoces dans l’évolution de ces maladies neurodégénératives. Considérés dans une approche automatisée, ces changements pourraient constituer des marqueurs de dégénérescence identifiés de façon non invasive et peu onéreuse. À ce titre, ils font l’objet d’études visant à automatiser leur utilisation clinique. Cependant, l’intégration des marqueurs langagiers à une approche diagnostique centrée sur les biomarqueurs reste à faire. À cette fin, la présente thèse a deux objectifs. D’abord, recenser systématiquement les marqueurs du discours qui distinguent le mieux les personnes avec une MA de témoins en santé. Ensuite, appliquer une approche automatisée et à un large éventail de marqueurs de discours pour identifier, dans un groupe hétérogène de patients avec une APP, lesquels ont une pathologie Alzheimer sous-jacente. Afin de mettre en contexte ces deux objectifs, nous proposons une introduction générale comprenant les éléments suivants : la pathophysiologie de la MA et des APP, le rôle croissant des biomarqueurs dans la prise de décision clinique dans les maladies neurodégénératives, les études pionnières du discours en neurodégénérescence, ainsi que de récentes études computationnelles sur les marqueurs de discours dans la MA et les APP. Nos résultats font émerger un patron multidimensionnel (acoustique, lexical, syntaxique, sémantique et pragmatique) de changements langagiers qui distinguent les personnes avec une MA de témoins en santé, avec une prépondérance des marqueurs lexicosémantiques. Dans le groupe de patients avec une APP avec une imagerie amyloïde positive ou négative, nous mesurons ensuite le pouvoir de classification d’un court échantillon de discours et montrons qu’il peut être avantageusement comparé à d’autres biomarqueurs. Nous discutons du patron spécifique de marqueurs discriminants pour ce sous-groupe de patients, notamment l’importance des marqueurs psycholinguistiques pour prédire le résultat de l’imagerie amyloïde à partir du discours. / Alzheimer’s disease (AD) and primary progressive aphasias (PPA) feature changes in expressive language that appear early in the course of the disease. Within an automated analysis framework, these language changes could offer a non-invasive and inexpensive alternative to the collection of biomarkers which are not readily available in most settings. Current research is thus focused on the automated analysis of language data for clinical use. The usefulness of connected speech (CS) markers has not yet been established in a diagnostic perspective focused on biomarkers. To this aim, the present thesis contains two phases. First, we systematically review the CS markers that best differentiate persons with AD from healthy controls. Second, we automatically extract a wide array of CS markers in a heterogenous group of PPA patients by combining expert knowledge and the latest natural language processing software. A machine-learning classification approach identifies PPA patients for the presence of underlying AD pathology. The most discriminant CS features are identified. To integrate the two phases of the thesis, we provide a general introduction with the following sections: the pathophysiology of AD and PPAs, the growing importance of biomarkers in clinical decision-making for neurodegenerative diseases, the seminal studies of CS in neurodegenerative diseases, and the latest computational studies of CS markers in AD and PPA. Our results bring forth a multidimensional pattern (acoustic, lexical, syntactic, semantic, pragmatic) of language changes that distinguish people with AD from healthy controls, with an emphasis on lexical-semantic features. In the group of PPA patients with either positive or negative amyloid imaging, we then describe the classificatory power of a short sample of CS and show that it compares favorably to other biomarkers. We discuss the specific pattern of discriminant markers for this subgroup of patients, in particular the role of psycholinguistics.

Neuroscience / La démence de type d’Alzheimer est la plus commune des démences. Elle entraîne un déclin dans les capacités cognitives et fonctionnelles, se traduisant dans des difficultés au niveau de la prise de décision, de l’accomplissement de tâches quotidiennes, de la communication ainsi qu’au niveau de la mémoire et de l’attention. On remarque également une diminution de l’état émotionnel et une apathie chez ces patients. Ce mémoire explore une nouvelle approche pour atténuer les effets psychologiques et cognitifs de la maladie. Les recherches effectuées dans ce mémoire explorent les impacts cognitifs et les effets sur le bien-être d'une intervention utilisant la réalité virtuelle sur les personnes souffrant de déclin cognitif subjectif. Deux environnements virtuels ont été testés : le premier étant un environnement dans lequel le participant voyage en train à travers différents climats, et le second étant un environnement de musicothérapie qui s’adapte en fonction de la réponse émotionnelle du participant. Pour mesurer les impacts sur l'état affectif, des lectures électroencéphalographiques ont été prises et analysées afin de déduire l'émotion ressentie par le participant avant, pendant et après l'expérience. Les résultats montrent une amélioration générale de l'état émotionnel pour les deux environnements. Quant à la mesure des effets sur les fonctions cognitives, des tâches d'attention et de mémoire ont été effectuées par les participants avant et après l'immersion. Les résultats montrent une légère amélioration des capacités d'attention et une meilleure amélioration de la mémoire. Nous approprions cet écart dans l'expérience de musicothérapie à l'activation musicale d'un réseau de structures cérébrales impliquées dans les expériences agréables : le circuit de récompense. Nous proposons que la musique facilite la rétention de la mémoire chez les personnes souffrant de démence. En effet, les résultats de l’amélioration des fonctions cognitives pour les deux expériences précédentes dépendent fortement de la précision de l'outil de mesure cognitive utilisé pour évaluer les performances d'attention et de mémoire avant et après l'intervention. Pour assurer cette précision, ce mémoire présente un outil de mesure des performances cognitives basé sur des tâches cognitives qui ont montré à plusieurs reprises leur fiabilité. Cet outil d’adresse aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pré-clinique et diagnostiquée. / Alzheimer’s disease is an irreversible disease which causes progressive memory loss and cognitive decline, eventually leading to severe inability to perform basic day-to-day tasks. The urgency to find an effective cure to the disease is crucial, as the medical and economical spin-offs could be disastrous. The present thesis explores a novel approach to help attenuate the psychological and cognitive effects of the disease. The research carried out for this thesis explored cognitive effects and impacts on overall well-being of a virtual reality intervention on people suffering from subjective cognitive decline. Two virtual environments were tested: the first being an environment in which the participant travels through different climates by train, and the second being a music therapy environment modified as a function of emotional response. To measure the effects on affective state, electroencephalography readings were taken and analyzed to infer the emotion felt by the participant before, during the experiment. Results show a general improvement in emotional state. To measure the effects of the environments on cognitive functions, attention and memory tasks were carried out by the participants before and after the immersion. Results show a small improvement in attention skills and a more substantial improvement in memory skills. We appropriate this discrepancy in the music therapy experiment to the musical activation of a network of brain structures involved in rewarding and pleasurable experiences. We propose that music could facilitate memory retention in people sufferance for dementia. Importantly, the results of the previous experiments rely heavily on the accuracy of the cognitive measurement tool used to evaluate attention and memory performances before and after the intervention. To provide this accuracy, this thesis presents a cognitive performance measurement tool based on cognitive tasks which have repeatedly shown to output reliable results. This tool is created to serve for people with pre-clinical Alzheimer’s disease and diagnosed Alzheimer’s disease. Additionally, this tool is designed in such a way as to minimize the effects of repetition as well as varying levels of education and language. This thesis presents a novel and promising research in the realms of computer sciences and health care.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche un grand nombre de personnes. Elle entraîne des troubles de la mémoire et, éventuellement, une perte complète des fonctions cognitives. Le peptide amyloïde-β (Aβ) et la protéine associée aux microtubules tau sont généralement associés à la perte progressive de la mémoire. Dans les stades précoces, la MA se caractérise par une perturbation générale de l'efficacité synaptique. Les effets perturbateurs d'Aβ sur la plasticité à long terme sont bien documentés, par contre nos connaissances des effets immédiats du peptide sur la transmission synaptique sont limitées. Mon hypothèse est qu’Aβ ne nécessite pas une période prolongée pour promouvoir des changements de la transmission synaptique et qu’il peut modifier la fonction synaptique même après une exposition aiguë. Dans l’étude I, je test cette hypothèse à l’aide d’une exposition aiguë d'oligomères Aβ sur des tranches organotypiques d'hippocampe. Mes résultats indiquent qu’Aβ favorise une dépression synaptique sur les neurones pyramidaux hippocampiques avec une cinétique relativement rapide. Je démontre également que la dépression synaptique dépend de l'activation des récepteurs NMDA (NMDAR), mais ne dépend pas du flux d'ions à travers son canal ionique. Puisqu’il a été démontré que l'activation des NMDAR entraîne la phosphorylation de tau, il est plausible qu’Aβ modifie l'excitabilité des neurones en modulant la phosphorylation de cette protéine. Étant donné que les NMDAR jouent un rôle important dans la plasticité synaptique à long terme, cette chaîne d’événements moléculaires pourrait contribuer aux déficits de plasticité observés dans les phases initiales de la MA. Mon hypothèse est qu’Aβ modifie l’activité synaptique en modulant la phosphorylation de tau. Pour tester cette hypothèse, j’induis, dans des neurones de tranches de l’hippocampe, l’expression de formes de tau contenant des mutations qui bloquent la phosphorylation de la protéine aux sites ciblés. Dans l’étude II, j’observe que la phosphorylation de tau aux sites AT8 et AT180 régule l’expression de la plasticité synaptique ainsi que le dysfonctionnement de la transmission synaptique induits par les oligomères d’Aβ. Je démontre aussi que la phosphorylation du site PHF-1 ne contribue pas à la régulation de la plasticité et de la transmission synaptique. Puisque les sites AT8 et AT180 régulent l’interaction de la protéine tau avec la tyrosine kinase Fyn, mes résultats suggèrent que l’interaction entre tau et Fyn est importante pour l’expression de la plasticité synaptique et de la dépression favorisées par les oligomères d’Aβ. En effet, je démontre que l’inhibition de l’activité de la kinase Fyn résulte en un blocage de la dépression synaptique à long terme et un sauvetage de la fonction synaptique en présence d’Aβ. Je conclus que la phosphorylation de la protéine tau à des sites spécifiques est indispensable à l’expression de la plasticité synaptique et j’émets l’hypothèse que les oligomères d’Aβ modifient l'activité synaptique en influençant la stabilité du complexe Fyn-tau. Je propose donc que la perturbation de la stabilité de ce complexe peut être utilisée en thérapie pour inverser les déficits synaptiques dans les stades précoces de la MA. / Alzheimer disease is the most common form of dementia; it is characterized by problems in memory formation, which with time leads to a complete loss of cognitive functions. The peptide amyloid-β (Aβ) and the microtubule-associated protein tau are commonly believed to be responsible for the decline in memory formation. In the early stages of AD, this is thought to happen through a general disruption in synaptic efficiency. The disruptive effects of Aβ on long-term plasticity are well documented; however, little is known about the immediate effects of the peptide on synaptic transmission. My hypothesis is that Aβ does not need a prolonged period to promote changes in synaptic transmission, and that the peptide is able to affect synaptic function even after an acute exposure. In study I, I investigate this hypothesis using an acute exposure of Aβ oligomers to organotypic hippocampal slices. I report that Aβ promotes synaptic depression on hippocampal pyramidal neurons with a fairly rapid kinetic. I also show that the synaptic depression is dependent on the activation of the NMDAR, but independent on the ion flux through the channel. Because it was shown that the activation of the NMDAR leads to phosphorylation of tau, it appears feasible that Aβ modifies neuronal excitability by modulating tau phosphorylation. Since the NMDAR plays a critical role in the induction of long-term plasticity, this cascade of events could contribute to the deficits in plasticity observed during the initial stages of AD. My hypothesis is that Aβ modifies synaptic activity by modulating phosphorylation on tau. To test this hypothesis, I express in hippocampal neurons tau mutants in which phosphorylation on specific sites is blocked. In study II, I report that phosphorylation on tau at the AT8 and AT180 sites regulates the expression of synaptic plasticity as well as the dysfunction in synaptic transmission induced by Aβ oligomers. I also show that phosphorylation at the PHF-1 site is not involved in mediating either effects. Since the AT8 and AT180 sites regulate the interaction of tau protein with the tyrosine kinase Fyn, my results suggested that the interaction between tau and Fyn is important for the expression of synaptic plasticity and the depression mediated by Aβ oligomers. Indeed, I show that inhibiting the activity of Fyn kinase results in a block of LTD and a rescue of synaptic function in presence of Aβ. I conclude that phosphorylation of tau at specific sites is mandatory for the expression of synaptic plasticity, and suggest that Aβ oligomers promote changes of synaptic activity by influencing the stability of the tau-Fyn complex. I therefore propose that disrupting the stability of this complex can be exploited therapeutically to rescue synaptic deficits in the initial stages of AD.

Les symptômes neuropsychiatriques (SNP), des perturbations comportementales et psychologiques, surviennent fréquemment dans la démence de la maladie d’Alzheimer. En plus d’être un facteur de risque d’institutionnalisation précoce et de constituer une charge pour les aidants, ils peuvent aussi être associés à un déclin cognitif accéléré ou à des troubles cognitifs plus importants lorsqu’ils surviennent dans les stades pré-démentiels des maladies (avant ou pendant le trouble cognitif léger). Considérant la diversité des résultats d’études antérieures, la relation entre ces SNP, le déclin cognitif et la survenue/évolution des maladies neurodégénératives est encore pleine de mystères. En effet, il a pu être mis en évidence que la dépression, l’apathie, ou encore l’anxiété étaient des facteurs de risques de conversion en maladie d’Alzheimer, ou de déclin cognitif accéléré chez des individus ayant un trouble cognitif léger ou une cognition normale. Ils ont aussi pu être associés à des changements des structures ou du métabolisme cérébraux, limbiques et associatifs. Cependant, le rôle et la position exacte des SNP dans le décours temporel des maladies restent incertains : conséquences de la neurodégénérescence ? Conséquence psychologique de la survenue de troubles cognitifs ? Cause de troubles cognitifs par réorientation des ressources exécutives et comportementales ? Stade prodromal des maladies ? Conséquence d’une structure de personnalité antérieure ? Ce travail propose d’aborder différentes problématiques de recherches liées aux SNP, notamment leurs associations cognitives en fonction de facteurs démographiques, psychologiques ou psychiatriques dans différents stades de déclins cognitifs ; leurs associations neurostructurelles ou métaboliques cérébrales, en devis transversal, rétrospectif ou longitudinal. L’objectif étant de conforter certaines données de la littérature sur l’impact des SNP sur les performances cognitives et leur évolution dans le vieillissement normal et pathologique, et comprendre l’apport de certaines analyses prédictives et de facteurs de risques afin d’en dégager des pistes d’applications cliniques dans une visée d’anticipation du déclin cognitif. Pour cela, différentes bases de données sont traitées afin d’extraire différents types de variables d’intérêt (démographiques, neuropsychiatriques, neuropsychologiques, neuroimagerie, statuts génétiques et diagnostiques, facteurs psychologiques…). Au total, c’est près de 5000 participants qui ont été extraits et analysés au travers des différentes bases de données. Les principaux résultats ont permis de montrer : 1) des associations SNP/performances cognitives différentes entre les femmes et les hommes ; 2) des relations neurostructurelles différentes entre les SNP et les différents stades de déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer ; 3) le rôle prédictif des SNP dans la conversion du trouble cognitif léger en maladie d’Alzheimer expliqué par l’altération des habiletés fonctionnelles des individus ; 4) des implications de traits de personnalité dans le déclin cognitif et cérébral chez des individus développant ou non démence de type Alzheimer. Ces données consolident les résultats de la littérature et soutiennent l’utilité de certains modèles statistiques et de prédictions dans l’établissement des facteurs de risques de déclin et l’estimation de l’importance du déclin basé sur ces facteurs, à la fois chez des individus cognitivement sains, et des individus à risque de développer une démence. / Neuropsychiatric symptoms (NPS), behavioral and psychological disturbances, occur frequently in Alzheimer's dementia. In addition to being a risk factor for early institutionalization and a burden to caregivers, they may also be associated with accelerated cognitive decline or greater cognitive impairment when they occur in the pre-dementia stages of the diseases (before or during mild cognitive impairment). Considering the diversity of results of previous studies, the relationship between these NPS, cognitive decline and the occurrence/evolution of neurodegenerative diseases is still full of mysteries. Indeed, it has been shown that depression, apathy, or anxiety were risk factors for conversion to Alzheimer's disease, or for accelerated cognitive decline in individuals with mild cognitive impairment or normal cognition. They could also be associated with changes in brain, limbic and associative structures or metabolism. However, the exact role and position of NPS in the temporal course of diseases remains uncertain: consequences of neurodegeneration? Psychological consequence of the onset of cognitive disorders? Cause of cognitive disorders by redirection of executive and behavioral resources? Prodromal stage of diseases ? Consequence of a previous personality structure? This work proposes to address different research issues related to NPS, in particular their cognitive associations according to demographic, psychological or psychiatric factors in different stages of cognitive decline; their neurostructural or cerebral metabolic associations, in crosssectional, retrospective or longitudinal specifications. The objective is to confirm certain data in the literature on the impact of NPS on cognitive performance and its evolution in normal and pathological aging, and to understand the contribution of certain predictive analyses and risk factors in order to identify avenues of clinical application with a view to anticipating cognitive decline. For this purpose, different databases are processed in order to extract different types of variables of interest (demographic, neuropsychiatric, neuropsychological, neuroimaging, genetic and diagnostic status, psychological factors...). In total, nearly 5000 participants were extracted and analyzed through the different databases. The main results showed: 1) different NPS/cognitive performance associations between women and men; 2) different neurostructural relationships between NPS and different stages of cognitive decline in Alzheimer's disease; 3) the predictive role of NPS in the conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer's disease explained by the alteration of individuals' functional abilities; 4) implications of personality traits in cognitive and brain decline in individuals developing or not dementia of the Alzheimer’s type. These data consolidate the findings of the literature and support the utility of certain statistical and predictive models in establishing risk factors for decline and estimating the magnitude of decline based on these factors, both in cognitively healthy individuals, and individuals at risk of developing dementia.

Contexte. La démence est un problème de santé publique important. Toutefois, les stratégies actuelles en matière de santé publique ne tiennent pas compte des approches visant à renforcer les facteurs de protection pour en réduire le fardeau. Cela peut s’expliquer par le fait que le renforcement des facteurs de protection est un domaine de connaissance émergent. Son vocabulaire et ses notions de base sont encore en phase d’exploration et de définition. Parmi les termes et les notions à développer, citons la « santé positive » comme résultat du renforcement des facteurs de protection et les « atouts de santé », en tant que déterminant positif de la santé. Le développement de ces termes en promotion de la santé et leur adaptation pour les études sur la santé du cerveau contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes permettant aux aînés de préserver leur santé cognitive, et donc ouvriront les portes à de nouvelles stratégies pour réduire le fardeau associé aux démences. L’objectif. Cette thèse vise à proposer un modèle pour l’étude de la santé cognitive des personnes âgées et à le tester dans une large base de données populationnelle. Pour atteindre cet objectif, nous avons i) dérivé la signification du terme de santé positive en examinant systématiquement la façon dont le concept est défini/utilisé par différents auteurs dans des publications sur la promotion de la santé ; ii) révisé les modèles existants de déterminants « positifs » de la santé (« modèles d’atouts de santé ») et proposer un nouveau modèle d’atouts de santé ; iii) discuté l’utilité du modèle pour la recherche sur la santé cognitive des personnes âgées, et iv) évalué l’apport indépendant des atouts de santé dans la probabilité d’une santé cognitive positive chez les personnes âgées, à l’aide du model développé. Méthodes. Un examen de la portée a été effectué pour atteindre les objectifs 1 et 2 ; une revue narrative a été réalisée pour atteindre les objectifs 3. L’analyse secondaire des données de l’étude de cohorte longitudinale « Survey on Health, Aging, and Retirement in Europe », vagues 5 et 7, a été réalisée pour atteindre l’objectif 4. Dans cette étude, les déterminants positifs avaient un effet indépendant sur la santé cognitive si i) leurs variables étaient statistiquement significatives dans le modèle entièrement ajusté et ii) ces variables améliorent significativement l’ajustement de la qualité du modèle. Résultats. 1) Aucun consensus sur la définition de la santé positive n’a été trouvé dans la littérature. Parmi les définitions proposées, il y a « bien-être », « extrêmement bonne santé », « résilience » et « capacités ». Nous avons proposé de définir la santé positive comme une réserve en capacités, permettant une plus grande résistance face aux agents pathologiques/adversités et un plus grand bien-être en leur absence. 2) Dans la littérature, des déterminants de la santé positive sont regroupés autour de traits individuels ou de caractéristiques environnementales. Nous avons proposé un nouveau cadre pour les atouts de santé. Dans ce cadre, les caractéristiques individuelles, les actions (orientées vers l’autodéveloppement ou le développement communautaire), les environnements (physique and social) et le soutien social (informel et institutionnalisé) sont interconnectés. Chaque composante précédente contribue à la suivante et à une santé positive. 3) L’état actuel des connaissances sur la santé cognitive permet l’opérationnalisation de la définition de la santé positive cognitive ainsi que du modèle des atouts de la santé. 4) Les variables de trois des quatre groupes d’atouts de santé (caractéristiques individuelles, actions et environnements) démontrent une contribution indépendante à la probabilité d’une santé cognitive positive chez les personnes âgées. L’inclusion des atouts de santé améliore significativement la qualité de l’ajustement du modèle : le pseudo-R-carré a augmenté de 0,31 à 0,33 ; l’aire sous la courbe ROC a augmenté de 77,8 % à 79,5 %, p<0,0001. Cela signifie que les atouts de santé expliquent davantage la probabilité de santé cognitive positive. Conclusion. L’étude sur les facteurs renforçant la santé cognitive pourrait aux nouvelles opportunités pour la diminution du fardeau de démence. Une validation plus poussée du modèle est nécessaire. Premièrement, des indicateurs plus spécifiques d’atouts de santé doivent être trouvés. Deuxièmement, les relations entre les groupes d’atouts de santé devraient être clarifiées. / Background. Dementia is a significant public health challenge; however, current strategies on public health hardly consider the potential of reinforcing protective factors to diminish its burden. A possible reason for this is that reinforcing protective factors represent an emerging field of knowledge. Its vocabulary and basic notions are still under development. Among the terms and notions needing further discussion are “positive health” as the outcome of these reinforcing protective factors and “health assets” as positive health determinants. Advances in the development of these terms in health promotion and their further adaptation to the realm of studies on cognitive health will contribute to a better understanding of how older adults maintain it, which, in turn, could open the doors to new strategies aimed at reducing the burden of dementia. Objective. This dissertation proposes a model for studying cognitive health in older adults and testing it in a large populational database. To achieve this objective, i) we derived the meaning of the term positive health by systematically reviewing how the concept is defined/used by different authors of publications in health promotion; ii) we revised existing models of “positive” determinants of health (“health assets models”) and proposed a new model of health assets; iii) discussed the utility of the model for research on cognitive health of older adults, and iv) we assessed the independent input of health assets into the probability of positive cognitive health among older adults, using developed model. Methods. A scoping review was conducted to achieve objectives 1 and 2, and a narrative review was conducted to achieve objective 3. Secondary analyses of the longitudinal cohort data “Survey on Health, Aging, and Retirement in Europe” data, waves 5 and 7, were performed to achieve objective 4. In this study, determinants were considered as having an independent effect on cognitive health if i) their variables were statistically significant in the fully adjusted model and ii) these variables significantly improved the model’s fit quality. Results. 1) No consensus on the definition of positive health was found in the literature. Among proposed definitions, there were “well-being,” “extremely good health,” “resilience,” and “capacities.” We proposed to define positive health as a reserve in capacities, enabling higher resistance in the face of pathologic agents/adversities and increased well-being in their absence. 2) In the literature, the determinants of positive health are grouped around individual traits or environmental characteristics. We proposed a new health assets framework. In it, individual characteristics, actions (directed to self-development or community development), environments (physical and social), and social support (informal and institutionalized) are interconnected. Each component contributes to the others and positive health. 3) The current state of knowledge on cognitive health allows operationalizing the definition of cognitive positive health and the elements of the health assets model. 4) Variables of three out of four groups of health assets (individual characteristics, actions, and environments) had independent relationships with the probability of cognitive health in older adults. Including health assets significantly improves the model’s fit statistics: pseudo-R-square increased from 0.31 to 0.33; area under ROC rose from 77.8% to 79.5%, p <0.0001. It means that positive health assets bring additional information on the probability of positive cognitive health in older adults. Conclusion. Studying health assets could open the doors to strategies to reduce the burden of dementia. Further validation of the model is required. Firstly, more specific indicators of health assets need to be found. Secondly, the relationships between health asset groups should be clarified.

Cette recherche à devis qualitatif porte sur les besoins et les difficultés des proches aidants de personnes âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer demeurant à domicile. Elle explore le discours des proches aidants dans le but de mieux comprendre leur vécu particulier. Leur rôle, leurs difficultés et leurs besoins sont abordés et mis en relation afin de mieux comprendre comment leur vie s'en trouve changée. La recherche s'inscrit dans la perspective de l'interactionnisme symbolique en permettant de mieux comprendre pourquoi ces personnes maintiennent un rôle qui leur apporte tant de difficultés et de besoins. Les résultats apportent une meilleure compréhension globale du rôle des proches aidants tout en expliquant comment plusieurs aspects de ce dernier sont liés les uns aux autres. Les analyses démontrent que certains aspects semblent influencer les difficultés et les besoins de ces aidants, notamment leur âge, leur genre, le fait qu'ils occupent ou non un emploi et le degré d'avancement de la maladie chez le proche aidé. Le manque de temps, les difficultés liées à la condition du proche aidé et les difficultés liées à la prestation de services font partie des difficultés étudiées en profondeur dans le cadre de ce mémoire. Les résultats obtenus sont également mis en relation avec un instrument de mesure du fardeau pouvant être ressenti par les proches aidants: l'Inventaire du fardeau. L'analyse du discours au sujet de l'expression des besoins laisse voir que les proches aidants ont une vision peu précise de leurs besoins. De la présente étude se dégagent plusieurs pistes de recherche intéressantes afin d'éventuellement mieux répondre aux besoins des aidants en plus d'aborder certains aspects positifs du rôle de proche. Les discours analysés permettent d'expliquer, du moins en partie, les motivations des aidants relativement au fait de maintenir leur proche à domicile en dépit des nombreuses difficultés auxquelles ils sont confrontés.

Un nombre croissant de travaux chez l’animal et chez l’homme suggèrent que les différentes structures composant le lobe temporal interne (LTI) contribuent de manière différentielle à la mémoire déclarative. Chez l’homme, deux réseaux neuraux impliquant le LTI sont décrits : un réseau mésiotemporal antérieur, constitué de structures pour lesquelles les études chez les patients cérébro-lésés indiquent qu’elles contribueraient à la mémoire décontextualisée (mémoire des objets et mémoire sémantique ou mémoire du « quoi ») ; un réseau mésiotemporal postérieur, constitué d’autres structures pour lesquelles ces études suggèrent plutôt une implication dans la mémoire contextualisée (mémoire spatiale, épisodique ou mémoire du «où » et du « quand»). Dans la Maladie d’Alzheimer (MA), les dégénérescences neurofibrillaires, dont la distribution topographique est corrélée à la nature des déficits cognitifs, se développent initialement dans les cortex sous-hippocampiques - transentorhinal et entorhinal - qui sont des composants du réseau mésiotemporal antérieur, avant de s’étendre à l’hippocampe. Les éventuels déficits cognitifs en relation avec l’atteinte de cette région ne sont pas clairement identifiés dans la MA. Les travaux présentés dans ce mémoire sont centrés sur l’étude des cortex sous-hippocampiques avec les méthodes de la neuropsychologie et la neuroimagerie. Ils suggèrent que la MA aux stades les plus précoces pourrait représenter un « modèle » d’étude privilégié des systèmes mnésiques auxquels contribue le LTI. Ces résultats sont en faveur de l’utilité de l’évaluation de la mémoire décontextualisée dans le diagnostic de la MA débutante. / There is increasing evidence from experiments in rodents and non-human primates, as well as from human studies, to suggest that the different structures within the medial temporal lobe (MTL) differentially contribute to declarative memory. In the human brain, two neural networks implicating MTL structures have been described: an anterior MTL network that includes brain areas that contribute to context-free memory (object memory and semantic memory or memory for « what ») and a posterior MTL network that contributes to context-rich memory (spatial memory, episodic memory or memory for “where” and “when”). In Alzheimer’s disease (AD), neurofibrillary tangles (NFT), associated with cognitive signs, initially appear in the sub-hippocampal (transentorhinal and entorhinal) cortex, which are part of the anterior MTL network, before reaching the hippocampus. Potential cognitive deficits related to the dysfunction of this brain area in AD are not clearly identified. In the presented studies, the emphasis is placed on the investigation of sub-hippocampal corteces using a neuropsychological approach and neuroimaging techniques. Our findings suggest that the very earliest stages of AD could represent a “model” leading to a better understanding of memory systems that involve the MTL. They also provide evidence that evaluating context-free memory may be useful in the diagnosis of early AD.

Réalisée en cotutelle avec l'Unité de Formation à la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Université Nice-Sophia Antipolis. / La survenue de modifications cérébrales issues du vieillissement normal ou provoquées par la maladie d’Alzheimer entraîne un certain bouleversement de l’attention visuelle sélective, soit la capacité à centrer volontairement les mécanismes de perception sur un stimulus particulier en négligeant les stimuli non pertinents. A ces modifications viennent s’ajouter des phénomènes de réorganisations cérébrales qui peuvent s’illustrer sur l’axe inter-hémisphérique par une réduction de la latéralisation cérébrale dans le vieillissement normal et sur l’axe intra-hémisphérique par un accroissement de l’engagement des régions frontales et préfrontales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer. Toutefois, les mécanismes sur lesquels reposent ces phénomènes de réorganisations cérébrales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer dans le contexte de l’attention visuelle restent peu compris. Ce travail de thèse s’intéresse à la nature de la réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal (inter-hémisphérique vs. intra-hémisphérique) en condition d’attention visuelle sélective et s’inscrit dans le modèle de la réserve cognitive afin de préciser la nature des mécanismes sous-jacents de la réorganisation cérébrale (réserve neurale vs. compensation neurale). Concernant la maladie d’Alzheimer, ce travail met l’emphase sur la dynamique inter-hémisphérique et son principal substrat anatomique, le corps calleux, afin d’étudier l’efficience des mécanismes inter-hémisphériques. Dans l’ensemble de cette thèse, le substrat (fonctionnel et anatomique) de la réorganisation cérébrale est étudié en manipulant la complexité, ce qui permet d’identifier le mode d’adaptation face à l’accroissement de la demande cognitive soit, les mécanismes qui permettent de faire face au vieillissement normal et aux troubles de la cognition mais aussi d’étudier l’efficience de ces mécanismes. Le premier chapitre présente l’attention sélective, ses modifications neuro-fonctionnelles et les divers phénomènes de réorganisations cérébrales connus au cours du vieillissement normal et dans la maladie d’Alzheimer. Le cadre théorique dans lequel s’inscrit cette thèse, celui de la réserve cognitive, et la problématique du travail de recherche sont également décrits en fin de chapitre. La recherche effectuée est ensuite rapportée sous forme de 5 chapitres distincts. Enfin, les concepts théoriques évoqués par la revue de la littérature et les résultats des expérimentations font l’objet d’une discussion générale. Le deuxième chapitre de cette thèse (Article 1), visant à effectuer une revue de la littérature concernant les aspects inter-hémisphériques, permet de préciser, pour la première fois dans le domaine, le rôle du couplage inter-hémisphérique des ressources cérébrales dans la réorganisation au cours du vieillissement normal, mais aussi de considérer l’effet du découplage dans la maladie d’Alzheimer. Le troisième chapitre (Article 2) explore les mécanismes de réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal face à l’accroissement de la charge attentionnelle au niveau perceptif de l’attention sélective (i.e., appariement perceptuel, A-A). Les résultats montrent un patron de réorganisation intra-hémisphérique chez les âgés, sous-tendu en situation de faible charge attentionnelle (i.e., 3 lettres) par la compensation neurale mais qui se voit associée à l’implication concomitante de la réserve neurale en situation de charge attentionnelle élevée (i.e., 5 lettres). Ce travail montre, par conséquent, une certaine flexibilité dans le déploiement de ces mécanismes qui apparaît modulé par la demande cognitive de la tâche. Le quatrième chapitre (Article 3) examine ces mêmes mécanismes de réorganisation dans le vieillissement normal, dans le même contexte attentionnel en ayant recours à un niveau de charge attentionnelle faible (i.e., 3 lettres) et à un niveau de charge attentionnelle élevé (i.e., 5 lettres), mais à un niveau plus complexe de l’attention sélective du fait qu’il implique une opération d’appariement basée sur le nom de la lettre (i.e., appariement nominatif, a-A). Les résultats montrent une amplification du renversement postéro-antérieur avec l’âge sur l’axe intra-hémisphérique face à l’accroissement de la charge attentionnelle (i.e., 5 lettres), suggérant ainsi que ce renversement est exclusivement lié à l’âge et qu’il repose principalement sur le mécanisme de compensation neurale. Le cinquième chapitre (Article 4) présente deux études dans lesquelles la présentation d’une tâche d’appariement de lettres en champ visuel divisé et l’IRM morphologique du corps calleux ont été couplées. L’objectif de cette étude était d’examiner la relation entre les variations de volume du corps calleux et la dynamique inter-hémisphérique chez des participants âgés atteints de la Maladie d’Alzheimer, de troubles cognitifs légers ou qui connaissent un vieillissement normal. La première étude se situait au niveau perceptuel et concernait 3 groupes de participants (Maladie d’Alzheimer vs trouble cognitif léger vs vieillissement normal). La deuxième étude concernait les participants atteints de trouble cognitif léger et des participants âgés contrôles sains et comportait deux tâches avec deux conditions de complexité chacune, une tâche dans laquelle la complexité varie selon le type de jugement - appariement perceptuel (e.g., A-A) vs. nominatif (e.g., a-A) - et une dans laquelle la complexité varie selon la charge attentionnelle (i.e., 3 lettres vs. 5 lettres). Les mesures IRM correspondent au volume total du corps calleux et à cinq volumes régionaux : C1-Rostrum, Genou et partie antérieure du tronc, C2-partie médiane, C3-partie caudale, C4-Isthme et C5-Splenium. Ces deux études montrent que le volume du corps calleux semble affecter la mise en jeu de l’effet facilitateur du traitement inter-hémisphérique selon l’état cognitif des participants et la nature de la demande cognitive mise en jeu. Cet impact modulateur semble partiellement déterminé dans la maladie d’Alzheimer par les portions plus antérieures du corps calleux (C2) et, via l’ensemble du corps calleux dans le vieillissement normal (C2, C3, C4). En revanche cette modulation semble déficitaire chez les participants atteints de trouble cognitif léger et reliée à une atrophie du corps calleux chez les participants atteints de trouble cognitif léger. Enfin, le chapitre 6 constitue la discussion générale de la thèse. L’ensemble des résultats est résumé et discuté en rapport aux différents modèles de la réorganisation cérébrale, de la réserve cognitive et de la dynamique hémisphérique. / Normal aging and disrupt selective visual attention – the ability to focus perceptual mechanisms on target stimuli by neglecting irrelevant stimuli. These modifications are accompanied by brain reorganization on both interhemispheric (hemispheric asymmetry reduction) and intrahemispheric (posterior-anterior shift) dimensions. However, the mechanisms underlying this brain reorganization in the context of visual attention in normal aging and Alzheimer’s disease remain largely unknown. The goal of this dissertation is to better understand the nature of brain reorganization for visual selective attention, as well as the functional neural changes and the anatomical modification in normal aging and in cognitive impairment in nthe ederly. In normal aging, this research focuses on the nature of the brain reorganization (interhemispheric vs. intrahemispheric) in the context of visual selective attention and based on the cognitive reserve model to differentiate the underlying mechanisms (neural reserve vs. neural compensation). It also focuses on Alzheimer’s disease in the context of interhemispheric dynamics and its main anatomical substrate, the corpus callosum. Throughout this dissertation, the substrate (functional and anatomical) of brain reorganization is examined by manipulating the cognitive demand associated with the tasks to better understand the mechanisms applied to cope with normal aging and cognitive impairment. The first chapter introduces the concepts of selective attention, neurofunctional changes in normal aging and cognitive impairment, and the cognitive reserve model before introducing the present research topic. The second chapter (Article 1) reviews the contribution of hemispheric coupling to the preservation of cognitive abilities with age and its uncoupling in Alzheimer’s disease. In this review, the variable contribution of the adaptive callosal mechanism is discussed with reference to successful aging and Alzheimer’s disease. The third (Article 2) and fourth chapters (Article 3) report studies conducted with functional magnetic resonance imaging (fMRI). The purpose of these studies was to investigate to what extent and how the neural reserve and neural compensation mechanisms contribute to coping with normal aging in two contexts of visual selective attention: simple perceptual processing and more complex naming processing. In both studies, the complexity of processes was also manipulated by varying the attentional load related to the number of stimuli to be processed (low: 3 letters vs. high: 5 letters). The results for the perceptual matching study, reported in the third chapter, support the neural compensation hypothesis of cognitive reserve, as the activations regions underlying task performance differed in the younger and older groups. The older group recruited bilateral frontal superior gyri more than the younger one, as in the PASA (posterior-anterior shift in aging) phenomenon, from the lowest attentional load level. In addition, the elderly were found to use compensation and neural reserve concurrently to cope with increasing attentional load for perceptual processing. The results for the naming matching study, reported in the fourth chapter, indicate a load-dependant PASA, supporting the hypothesis that an enhancement of compensatory mechanism is required for the most complex processing. The fifth chapter (Article 4) presents studies investigating the interhemispheric dynamic, using variants of the letter matching paradigm, where cognitive demand is parametrically varied, along with 3D callosal total and regional volume measured, in individuals with Alzheimer disease and amnestic-mild cognitive impairment as well as age-matched healthy individuals. The results show that the relationship between the corpus callosum volume and the across-field advantage emerges for the lowest cognitive demand level in participants with Alzheimer disease but exclusively at high cognitive demand levels in normal aging; this suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer disease based on the integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. These mechanisms are deficient in amnestic-mild cognitive impairment individuals in the high attentional load condition, due to callosal atrophy. In chapter six the nature of mechanisms to cope with aging and cognitive impairment is discussed, addressing the two main dimensions of brain reorganization: intrahemispheric and interhemispheric. In normal aging, cerebral reorganization of visual selective attention implies an intrahemispheric PASA phenomenon based on neural compensation. To cope with increased cognitive demand, neural reserve can also be recruited in basic perceptual processing, while the recruitment of compensation mechanisms increases in more complex processing of visual selective attention. Our study suggests that compensation and reserve are flexible, adaptive and deployed according to the cognitive demand and the type of processing required. In cognitive impairment, our study suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer’s disease based on integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. This study provides evidence that interhemispheric interactions, supported by the corpus callosum, constitute a flexible mechanism that can improve the brain’s ability to handle processing demands and thus may compensate for the neural decline in Alzheimer’s disease in low cognitive demand situations.

De récents travaux ont mis en évidence que des dysfonctionnements dans l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique contribuent aux déclins cognitifs qu’on observe chez les gens âgés et à la progression de la maladie d’Alzheimer. Notre étude avait comme objectif d’étudier le profil d’expression d’ARNm spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique chez des rats jeunes et âgés et chez des souris transgéniques 3xTg et WT. Des expériences en qRT-PCR ont été effectuées dans des extraits de cortex et d’hippocampe de rats jeunes et âgés et de souris 3xTg et WT, respectivement. Les résultats ont démontré une augmentation significative de l’expression d’ARNm MAP1B, Stau2, BDNF, CREB et AGO2 principalement dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) des souris 3xTg comparé aux souris WT. Une diminution significative a également été observée pour l’ARNm αCaMKII dans le cortex des souris 3xTg comparé aux souris WT. Contrairement à ces observations, aucun changement n’a été observé pour l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique chez les rats âgés comparé aux rats jeunes. Ces résultats démontrent qu’un dysfonctionnement existe réellement au début de la maladie d’Alzheimer dans l’expression de gènes spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique et contribue potentiellement à la progression de la maladie en engendrant un déséquilibre entre la LTP et la LTD. De plus, les différences d’expressions sont particulièrement observées dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) ce qui est consistant avec les études sur la progression de la maladie d’Alzheimer puisqu’il est connu que la région CA1 de l’hippocampe est la plus vulnérable à l’apparition de la maladie. Ces résultats permettent une meilleure compréhension des événements moléculaires qui deviennent dérégulés à l’apparition de la maladie d’Alzheimer. / Recent work has demonstrated that dysregulations in the expression profile of plasticity-related genes in specific brain regions contribute to age-related cognitive decline and Alzheimer’s disease. The aim of this study was to determine the expression profile of a subset of plasticity-related mRNAs in different regions of the brain of young and aged rats as well as 3xTg and wild type (WT) mice. qRT-PCR experiments were performed in extracts of cortex and hippocampus of young and aged rats and of 3xTg and WT mice, respectively. Results demonstrated significant increases in the expression of MAP1B, Stau2, CREB, BDNF, and AGO2 mRNAs, especially in the hippocampus (CA1-CA3 fields) of 3xTg mice compared to WT mice. A significant decrease was also observed in the expression of αCaMKII mRNA in the cortex of 3xTg mice compared to WT mice. On the other hand, no significant changes were observed in the expression of plasticity-related genes in the hippocampus of aged rats compared to young rats. These results confirm that alterations in gene expression occur at the onset of AD and possibly contribute to the progression of the disease by causing an imbalance between long-term potentiation and long-term depression. In addition, patterns of significant altered gene expression, especially in the hippocampus (CA1-CA3 fields) of 3xTg mice are consistent with the progression of AD whereby the hippocampus (CA1 region) is most vulnerable at the onset of the disease. These results provide a better understanding of the molecular events that first become disturbed in AD.