Lors du screening de composés du ‘human chemical exposome’, les herbicides triazines et les insecticides pyrazoles, notamment le fipronil, ont révélé leur capacité à induire la production de peptides amyloïde β -42 et -43. Ayant tendance à s’agréger en oligomères puis en plaques, ils sont une caractéristique de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette découverte informe sur le danger potentiel de ces produits et apporte des outils pour décrypter les mécanismes menant à l’altération du rapport des différentes formes d’amyloïdes. Par ailleurs, la dérégulation de DYRK1A, impliquée dans la trisomie 21, affecte aussi ces peptides amyloïdes, ainsi que la protéine Tau qui est alors hyperphosphorylée et a tendance à s’agréger en enchevêtrements neurofibillaires, une autre caractéristique de la MA. Ce même effet sur Tau est observé avec CDK5 dans la MA, les AVC et les traumatismes crâniens. Le développement d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de ces deux kinases est donc un enjeu pour ManRos Therapeutics. / In the screening of ‘human chemical exposome’ compounds, triazine herbicides and pyrazole insecticides, especially fipronil, have shown their ability to induce β-amyloid -42 and -43 peptide production. As they tend to aggregate into oligomers then into plaques, they are a characteristic of Alzheimer's disease (AD). This discovery informs about the potential danger of these products and provides tools to decipher the mechanisms leading to the alteration of the ratio of the different forms of amyloid.Moreover, dysregulation of DYRK1A, involved in trisomy 21, also affects these amyloid peptides, as well as the Tau protein which is then hyperphosphorylated and tends to aggregate into neurofibillar tangles, another characteristic of AD. This same effect on Tau is observed with CDK5 in AD, stroke and brain injury. The development of specific pharmacological inhibitors of these two kinases is therefore an issue for ManRos Therapeutics.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte des fonctions cognitives liée à une dégénérescence neuronale induite par l’accumulation de peptides amyloïdes-β (Aβs) dans des régions vulnérables du cerveau comme l’hippocampe. Au niveau moléculaire, les peptides Aβs se lient préférentiellement à la densité post-synaptique des synapses excitatrices, espace au niveau duquel la protéine d’échafaudage PSD-95 organise l’ancrage des récepteurs NMDA (RNMDAs) et régule leur mobilité membranaire. A l’aide d’une stratégie intégrative qui favorise des niveaux d’analyse verticaux (du phénotype aux événements moléculaires) et qui combine un ensemble d’approches corrélatives et invasives chez des souris double transgéniques APPswe/PS1dE9 modèles de la MA, nous avons mis en évidence que les peptides Aβs déstabilisent l’organisation synaptique (altération de l’expression de la PSD-95) et augmentent le pool extrasynaptique de sous-unités GluN2B des RNMDAs dans l’hippocampe. Cette réorganisation se traduit par une perturbation des fonctions mnésiques. Par ailleurs, il a été montré que certaines oscillations de l’activité hippocampique, comme les « sharp-wave ripples » (SWRs) générées pendant les périodes de sommeil, jouent un rôle crucial dans la formation de la mémoire. De façon surprenante, l’accumulation des peptides Aβs semble épargner la dynamique d’expression des SWRs durant les comportements de routine. Afin d’examiner l’effet potentiel des Aβs sur les SWRs chez des animaux confrontés à des challenges cognitifs, nous avons soumis des souris adultes injectées intracérébralement avec une solution d’Aβs à un test de reconnaissance spatiale. Alors qu’elles sont capables de former une mémoire à court terme, les souris Aβs montrent un oubli plus rapide, suggérant qu’elles encodent avec succès, mais qu’elles sont incapables de stabiliser et de rappeler une information acquise antérieurement. En l’absence d’une demande cognitive préalable, les propriétés des SWRs ne sont pas altérées par les Aβs. En revanche, lorsqu’elles doivent résoudre un test cognitif, les pics de SWRs normalement observés après encodage ou reconnaissance chez les souris témoins sont abolis chez les souris Aβs, indiquant une perturbation du traitement hippocampique de l’information spatiale. Pris dans leur ensemble, ces résultats identifient deux nouveaux mécanismes délétères sous-tendant les déficits de mémoire spatiale associés à la MA. / Cognitive impairments in Alzheimer’s disease (AD) are thought to be related to degenerative synaptic changes caused by the accumulation of amyloid-β peptides (Aβs) in vulnerable brain regions such as the hippocampus. At the molecular level, Aβs bind preferentially to the postsynaptic density of neuronal excitatory synapses, where the scaffolding post-synaptic protein-95 (PSD-95) organizes NMDA receptor (NMDAR) location as well as its downstream signaling. By using an integrative strategy which favoured vertical levels of analyses (from phenotype to molecular events) and combined a set of interrelated correlative and invasive approaches in a double transgenic mouse model of AD (APPswe/PS1dE9 mice), we were successful in establishing that Aβs destabilize the synaptic organization (reduction of expression of PSD-95) and increase the extrasynaptic pool of GluN2B-containing NMDAR in the hippocampus, a reorganization which translates into impaired memory functions. It is also well-known that hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) generated during sleep periods are crucial for memory formation but accumulation of soluble Aβs, surprisingly seems to spare SWR dynamics during routine behavior. To unravel a potential effect of Aβs on SWRs in cognitively-challenged animals, we submitted vehicle- and Aβ-injected mice to spatial recognition memory testing. While capable of forming short-term memory, Aβ mice exhibited faster forgetting, suggesting successful encoding but an inability to adequately stabilize and/or retrieve previously acquired information. Without prior cognitive requirements, similar properties of SWRs were observed in both groups. In contrast, when cognitively challenged, the post-encoding and -recognition peaks in SWR occurrence observed in controls were abolished in Aβ mice, indicating impaired hippocampal processing of spatial information. Altogether these results identify two new disruptive mechanisms for the spatial memory deficits associated with AD.

Les maladies dites ''conformationnelles'' sont caractérisées par un mauvais repliement des protéines qui, de ce fait, ne peuvent plus assurer leur fonction biologique. C'est le cas des amyloses, ces pathologies impliquent des protéines ayant la capacité de s'agréger pour former des structures spécifiques appelées « fibres amyloïdes ». Aujourd'hui, une trentaine de protéines humaines sont connues pour former ce type de fibres et notamment la protéine tau. Celle-ci est associée à plusieurs maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de « tauopathies », incluant la maladie d'Alzheimer. En conditions physiologiques, tau est associée aux microtubules et régule leur polymérisation. Dans les tauopathies, elle devient hyperphosphorylée et s'agrège dans les neurones sous forme de neurodégénérescences fibrillaires (NFTs) toxiques. Les protéines chaperons et particulièrement la protéine de choc thermique de 90 kDa, Hsp90, régule l'homéostasie de la protéine tau. L'interaction entre tau et Hsp90 implique différentes régions de la protéine tau dont celle contenant un hexapeptide de séquence VQIVYK. Ce court fragment est nécessaire et suffisant pour induire la fibrillation de la protéine tau entière in vivo. Cet hexapeptide est également capable, à lui seul, de former des fibres amyloïdes, in vitro, comparables à celles retrouvées in vivo. Nous avons donc choisi d'utiliser l'hexapeptide VQIVYK comme modèle d'étude de la fibrillation, in vitro, et testé l'effet de Hsp90 sur les processus agrégatifs du peptide. Nous avons démontré que Hsp90 interagit spécifiquement avec les structures amyloïdes formées par le peptide et qu'elle est capable d'inhiber à la fois la polymérisation et la dépolymérisation des fibres. Ce rôle antagoniste joué par Hsp90 permet la stabilisation d'espèces amyloïdes intermédiaires supposées moins neurotoxiques. Ces résultats confirment l'implication de Hsp90 dans les processus agrégatifs de la protéine tau et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques contre les pathologies neurodégénératives. De plus, cette étude apporte des éléments de réponse sur le fonctionnement des chaperons moléculaires vis-à-vis de leur protéine cliente. / Conformational diseases are characterized by protein misfolding which causes a loss of biological activity. Amyloidosis is one of these diseases, and it involves the ability of proteins to self-aggregate into specific structures called “amyloid fibers”. At least thirty human proteins, including tau, are known to form amyloid fibers. The tau protein is linked to several neurodegenerative diseases called tauopathies, including Alzheimer’s disease. Tau is in physiological conditions associated with microtubules and regulates their polymerization. In tauopathies, tau becomes hyper-phosphorylated and aggregates into neurotoxic neurofibrillary tangles (NFTs). Molecular chaperones, and particularly the 90-kDa heat shock protein (Hsp90), regulate tau homeostasis. The interaction between tau and Hsp90 involves several tau regions including the sequence VQIVYK. This short fragment is necessary and sufficient on its own to induce aggregation of the full tau protein in vivo. In vitro this hexapeptide is also able to form amyloid fibers similar to those found in vivo. We therefore used this hexapeptide as an in vitro model to study the process of amyloid fibrillation and to test Hsp90’s effects on it. We demonstrated that Hsp90 interacts specifically with peptide fibrillar structures and that Hsp90 is able to inhibit both the polymerization and depolymerization processes. This antagonistic role for Hsp90 allows the stabilization of intermediate amyloid species that may display a lower neurotoxicity. These results confirm that Hsp90 is involved in tau’s aggregation process and paves the way for new therapeutic perspectives in neurodegenerative diseases. Our study also provides clues to the understanding of how molecular chaperones assist in the folding of their client proteins.

Le calcium (Ca2+) joue un rôle prépondérant dans la fonction de nos neurones et du système nerveux central. Différents travaux ont rapporté que la dérégulation de l’homéostasie calcique, est associée au développement de la Maladie d’Alzheimer (MA). Durant ma thèse, j’ai étudié l’implication de deux acteurs importants de l’homéostasie calcique du Réticulum Endoplasmique (RE) : 1) le Récepteur de la Ryanodine (RyR) faisant sortir le Ca2+ vers le cytosol et 2) l’isoforme tronquée de la Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), ayant perdu la fonction de pompe calcique et jouant un rôle dans la fuite passive du Ca2+ du RE. Au cours de ma thèse j’ai démontré le mécanisme moléculaire impliqué dans la dérégulation de l’activité de l’isoforme RyR2 dans des modèles d’étude in vitro et in vivo de la MA. Nous avons montré que le RyR2 subit des modifications post-traductionnelles (MPTs) (phosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans le cerveau de patients atteints de la MA et dans des modèles murins de la maladie. Nous avons identifié une cascade dans laquelle l’Amyloïde β (Aβ) active les récepteurs β2-Adrénergiques, conduisant aux MPTs du RyR2 aboutissant à la dissociation de la protéine régulatrice Calstabine2 du macrocomplexe du RyR2 et à l’augmentation de la fuite de Ca2+ du RE. Nous avons aussi mis en évidence la possibilité de réduire les MPTs du RyR2 et de stabiliser la Calstabine2 sur le macrocomplexe RyR2 en inhibant pharmacologiquement la cascade β2-Adrénergique. Par ailleurs, nous avons également stabilisé la Calstabine2 par des moyens pharmacologiques (in vitro et in vivo) ou génétiques (in vivo). Nos résultats montrent que cela permet non seulement de limiter la fuite de Ca2+ mais également de réduire le métabolisme du Précurseur du Peptide Amyloïde (APP) et les dépôts d’Aβ in vitro et in vivo et le déficit cognitif et les défauts de plasticité synaptique dans deux modèles murins d’étude de la MA. Nos résultats ont également montré l’existence d’une boucle d’amplification de la pathologie dans laquelle la dérégulation calcique liée au RyR accroit la production de l’Aβ qui va en retour induire les modifications du RyR. Par ailleurs, je me suis également intéressé à l’implication potentielle de S1T dans la MA. Nos résultats révèlent : 1) l’expression de S1T dans les cerveaux de patients Alzheimer et dans un modèle in vitro de la MA ; 2) l’induction de S1T par l’Aβ, 3) l’impact de l’expression de S1T sur le métabolisme de l’APP et 4) l’impact de l’expression de S1T sur la neuroinflammation dans des modèles in vitro et in vivo. L’article issu de cette seconde étude est en cours de soumission. Ainsi l’augmentation de la fuite du Ca2+ du RE vers le cytosol semble être particulièrement impliquée dans la physiopathologie de la MA. Le canal RyR2 se révèlerait être un candidat intéressant à cibler pour des approches thérapeutiques visant à réguler son activité dans le but de prévenir ou guérir la MA. / Calcium (Ca2+) plays a major role in the function of our neurones and central nervous system. Various studies reported that the deregulation of Ca2+ homeostasis is associated with the development of Alzheimer’s Disease (AD). During my PhD, I studied the implication in two important actors of the Endoplasmic (ER) Ca2+ homeostasis. 1) The Ryanodine Receptor (RyR) which leads Ca2+ from the ER towards the cytosol and 2) the truncated isoform of the Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), which loses its Ca2+ pump function and plays a role in the ER passive Ca2+ leak. During my thesis I demonstrated the molecular mechanism involved in the deregulation of RyR2 isoform activity in in vitro and in vivo AD models. We have shown that RyR2 undergoes post-translational modifications (PTMs) (phosphorylation, oxidation, nitrosylation) in the brains of patients with AD and in murine models of the disease. We have identified a cascade in which Amyloid β (Aβ) activates β2-adrenergic receptors, leading to RyR2 PTMs resulting in dissociation of Calstabine2 regulatory protein from RyR2 macrocomplex and increased ER Ca2+ leakage. We have also demonstrated the possibility of reducing RyR2 PTMs and stabilizing Calstabine2 on the RyR2 macrocomplex by pharmacologically inhibiting the β2-adrenergic cascade. In addition, we have also stabilized Calstabine2 by pharmacological (in vitro and in vivo) or genetic (in vivo) means. Our results show that this is not only limiting Ca2+ leakage but also reducing the Amyloid Peptide Precursor (APP) metabolism and Aβ deposits in vitro and in vivo, and cognitive deficit and synaptic plasticity defects. two murine models of AD. Our results also showed the existence of a loop amplificating the pathology in which RyR-related calcium deregulation increases the production of Aβ, which in turn induces RyR modifications. In addition, I was also interested in the potential involvement of S1T in AD. Our results reveal: 1) the expression of S1T in the brains of Alzheimer patients and in an in vitro model of AD; 2) the induction of S1T by Aβ, 3) the impact of S1T expression on the metabolism of APP and 4) the impact of S1T expression on neuroinflammation in in vitro and in vivo models. The article from this second study is being submitted. Thus, the increase of the ER Ca2+ leakage towards the cytosol appears to be particularly involved in the pathophysiology of AD. The RyR2 channel would prove to be an interesting candidate to target for therapeutic approaches aimed at regulating its activity in order to prevent or cure AD.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus commune de démence chez les personnes âgées. La maladie se caractérise par des pertes de fonctions cognitives et plusieurs études ont montré une étroite relation entre la neuroinflammation, les déficits synaptiques et la perte des fonctions cognitives dans la MA. L'importance de la composante neuroinflammatoire a été démontrée essentiellement grâce à des données épidémiologiques rapportant une prévalence diminuée de 40 à 70% chez des patients traités chroniquement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour d'autres pathologies. Les AINS sont des inhibiteurs des enzymes de synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des métabolites de l’acide arachidonique. Parmi ces prostaglandines, la PGE2 est connue pour moduler la transmission et les plasticités synaptiques dans l’hippocampe et son expression est fortement augmentée dans la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux rapportent l'existence de déficits synaptiques dans la MA, notamment dans l'hippocampe, siège de la mémoire et de l’apprentissage. Ces travaux se sont focalisés sur les déficits postsynaptiques à la synapse archétypique formée entre les cellules pyramidales CA3 et CA1. A l'inverse, la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales CA3 (FM-CA3) exprime des plasticités présynaptiques atypiques, à court et à long terme, indépendantes des récepteurs NMDA et il n'existe que très peu d'études concernant ces plasticités dans le contexte de MA. L’objectif de cette étude a été de montrer l’implication de PGE2 dans les déficits synaptiques à la synapse FM-CA3 dans un modèle murin de la MA, la souris double transgénique APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Nos résultats montrent que l’application exogène de PGE2 chez des souris sauvages entraîne un déficit de plasticité uniquement sur la potentialisation à long terme (PLT) exprimée présynaptiquement via l’activation spécifique du récepteur EP3. Nous montrons aussi que dans la souris APP/PS1, seule cette PLT présynaptique est impactée à partir de 12 mois. Enfin, ce déficit de la PLT présynaptique pour la souris APP/PS1 est réversé par un inhibiteur spécifique des récepteurs EP3 montrant ainsi un rôle clé pour la signalisation PGE2 - EP3 dans les déficits synaptiques hippocampaux de ce modèle murin de la maladie d’Alzheimer. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elder people characterized by a loss of cognitive function linked to synaptic deficits. There is considerable evidence that neuroinflammation and AD are intimately linked. The key role of neuroinflammation in the course of the disease was figured out by epidemiological studies reporting a reduced prevalence to develop AD for patients chronically treated with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Prostaglandins are lipidic mediators derived from arachidonic acid and their synthesis is inhibited by NSAIDs. Among prostaglandins, PGE2 is known to modulate synaptic transmission and plasticity in the hippocampus and its concentration is higher in brains from AD patients. Numerous studies have reported synaptic deficits in the course of AD, mainly in the hippocampus which is essential for cognitive functions like learning or memory formation. The vast majority of these studies were focused on postsynaptic deficits at the canonical CA3-CA1 synapse. On the opposite, the synapse between mossy fiber and CA3 pyramidal cell (Mf-CA3) that express presynaptic short-term and long-term plasticity, was poorly studied in the context of AD. The aim of my project was to decipher the involvement of PGE2 in synaptic deficits in a mouse model of AD, the APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Our results show that acute application of PGE2 on wild type young mice impairs only presynaptic long term potentiation (LTP) at the Mf-CA3 synapse via the specific activation of EP3 receptor. In APP/PS1 mice, we demonstrate that the sole deficit at the Mf-CA3 synapse is an impairment of the presynaptic LTP at 12 months of age. Finally we demonstrate that the impaired presynaptic LTP in APP/PS1 mice can be rescued by the acute application of a specific EP3 receptor antagonist, pointing out the key role of PGE2 - EP3 signaling pathway in synaptic deficits in hippocampus in a mouse model of AD.

L’infection à Helicobacter pylori est responsable d’une inflammation gastrique chronique qui pourrait contribuer à l’apparition ou l’aggravation de pathologies extradigestives comme la maladie d’Alzheimer (MA). A partir des données de la cohorte PAQUID explorant les facteurs de risque de démence dans une population de patients de plus de 65 ans, nous avons montré que la prévalence de la démence augmentait chez les sujets infectés. Après 20 ans de suivi, l’infection à H. pylori était associée à une augmentation de l’incidence de démence après ajustement aux facteurs de risque connus de MA. Dans une deuxième étude incluant 53 patients atteints de MA, l’infection à H. pylori était associée à des performances cognitives plus sévères et le taux d’homocystéine était positivement corrélé aux lésions cérébrovasculaires et au taux d’anticorps anti-­‐H. pylori. Pour s’affranchir de possibles biais confondant comme le niveau socio-­‐économique, nous avons ensuite évalué l’impact de l’infection à H pylori sur le cerveau de souris sauvages (C57BL/6J) non prédisposées à la MA. Après 18 mois d’infection, alors que l’infection était associée à une inflammation gastrique importante, il n’a pas été retrouvé de plaque amyloïde ou de majoration de la neuroinflammation. Pour aller plus loin, nous avons étudié l’impact de l’infection à H. pylori sur le comportement et les lésions cérébrales de souris transgéniques prédisposées à la MA (APPswe/PS1dE9). Après 6 mois d’infection, les souris transgéniques présentaient plus de plaques amyloïdes sans majoration de la neuroinflammation ni des troubles du comportement.Bien que les études épidémiologiques apportent de nouveaux éléments en faveur d’une association entre la MA et l’infection à H. pylori, les études sur modèle animal ne mettent pas en évidence de majoration des troubles cognitifs ni de la neuroinflammation des souris infectées malgré une majoration du nombre de plaques amyloïdes. D’autres études sont nécessaires pour conclure à une association. / Helicobacter pylori infection seems to play a critical role in extra-­‐gastric diseases including Alzheimer’s dementia (AD). Chronic H. pylori infection could worsen AD lesions via atherosclerosis and inflammation.In a cohort study with 603 non-­‐institutionalized individuals aged 65 and older followed from 1989 to 2008, dementia was more prevalent in the H. pylori-­‐positive group at baseline compared to non-­‐infected group. After 20 years of follow-­‐up, H. pylori infection was determined to be a risk factor for developing dementia after controlling for AD risk factors. In a second study, including 53 AD patients, H. pylori infection was associated with a more pronounced cognitive impairment. Homocysteine levels were positively correlated to cerebrovascular lesions and to H. pylori immunoglobulin levels. To bypass possible confounding biases concerning socio-­‐economic conditions for instance, we evaluated the impact of H. pylori infection on the brain of non-­‐AD predisposed C57BL/6J mice. After an 18-­‐month infection, H. pylori SS1 and H. felis induced a significant gastric inflammation but no brain Aβ deposit was observed in their brain and the infection did not lead to neuroinflammation. To go further, we studied the impact of Helicobacter species infection on cerebral lesions and behaviour of AD transgenic (APPswe/PS1dE9) mice and their wild type littermates. H. pylori infection was associated with an increased number of brain amyloid plaques, but not with an increased neuroinflammation nor a worsening behaviour at 6 and 10 months of age.Although epidemiological studies provided new elements for an association between AD and H. pylori infection, animal model studies did not display a worsening behaviour or an increased neuroinflammation despite an increased number of amyloid plaques. More studies are needed to firmly conclude that there is an association between H. pylori infection and AD.

Introduction : Ces dernières années, les auteurs se sont attachés à créer une théorie générale de la problématique de la relation d’aide afin de mettre en évidence l’importance de la place occupée par les familles auprès du sujet âgé souffrant de la maladie d’Alzheimer. Il peut toutefois être intéressant de replacer l’aidant dans sa singularité de sujet affecté par d’autres questionnements que ceux relatifs à l’aide, afin de déterminer les facteurs influençant son vécu. Problématique : Dans quelle mesure la personnalité, les représentations du vieillissement, le lien de parenté et la qualité des relations passées vont influencer le vécu du rôle d’aidant principal d’un parent ou conjoint âgé en perte d’autonomie psychique, que ce dernier réside à domicile ou en institution ? Objectifs : Dans un premier temps, ce travail a pour objectif, d’établir les relations entre les différentes dimensions du vécu de l’aidant familial (difficultés, satisfactions et stratégies). Il se propose ensuite d’étudier l’influence sur ce vécu du lien de parenté et de l’entrée en institution d’une part, et de la personnalité (modèle en Cinq dimensions) et des représentations de la vieillesse d’autre part. Méthodologie : Pour ce faire, nous avons mené une étude auprès de 113 participants, dont 80 enfants et 33 conjoints. La première moitié accompagnait un proche à son domicile, la seconde en institution. Dans une première partie de l’étude, les participants ont rempli un questionnaire sociodémographique accompagné d’échelles évaluant la qualité des relations passées (QRASA), le fardeau (ZBI), les difficultés (CADI), satisfactions ressenties (CASI) et stratégies utilisées (CAMI) dans la relation d’aide, la personnalité (NEO PI-R) et la dépression (BDI). Dans un second temps, dix-sept participants ont été vus en entretien semi-directif afin d’appréhender qualitativement leur expérience d’aidant, les relations qu’ils entretiennent avec la personne accompagnée ainsi que leurs représentations de la vieillesse. Résultats : Les résultats de cette étude montrent que les difficultés, satisfactions ressenties et stratégies utilisées dans la relation d’aide sont liées entre elles, créant un équilibre nécessaire pour que l’aidant familial puisse investir son rôle. Cet équilibre est influencé aussi bien par des facteurs situationnels (lieu de résidence de la personne malade), relationnels (qualité des relations avec la personne accompagnée) que personnels (personnalité et représentations liées au vieillissement). Conclusion : Les implications en termes d’accompagnement et de prévention auprès de cette population sont discutées. / Introduction: Over the past years, authors have proposed a general theory of the caregiving relationship in order to highlight the importance of the place occupied by the families, who have an elderly relative suffering from Alzheimer's disease. However, it may be interesting to consider the caregiver with all his specificities, and as an individual affected by other problems than only the caregiving. We wonder to what extent the personality of a caregiver, the representations of the ageing process, the family relationship and the quality of the past relationships can influence the experience of caregiving. The studied caregivers were children or spouses of a patient losing his psychic autonomy, living at home or in an institution. Methods: We realized a study with 113 subjects (80 children and 33 spouses of an Alzheimer’s patient). Half of the patients were living at home and the other half in an institution. First, all caregivers filled a socio-demographic questionnaire and different clinical scales, assessing: the quality of the passed relationships (QRASA) ; the burden (ZBI) ; the difficulties (CADI ), satisfactions (CASI ) and strategies they used (CAMI) in the caregiving situations ; the personality (NEO PI-R) and the depression (BDI ). Second, 17 subjects have been seen in a semi-structured interview in order to qualitatively assess their experience of the caregiving, the past and present relationship they have with their parent or spouse. Results: The results of this study showed that the difficulties, the satisfactions which are experienced, and the strategies which are used in the caregiving relation are linked together. A balance between these variables is required for the family caregiver to invest his role. This balance is influenced by situational factors (the place where the patient lives), relational factors (the quality of the present and past relationship with the patient) as well as personal factors (personality and representations linked to the ageing process). Conclusion: The implications in terms of support and prevention for this population of caregivers are discussed.

Très peu d’études ont évalué l’exposition aux organochlorés [polychlorobiphényles (PCB) et pesticides organochlorés], contaminants environnementaux persistants et neurotoxiques, sur le risque de démence ou de son type le plus fréquent, la maladie d’Alzheimer (MA). Le premier objectif de cette thèse était d’établir chez les Canadien(ne)s âgé(e)s de 65 ans et plus, la distribution des concentrations plasmatiques des organochlorés et d’identifier les facteurs qui y étaient associés. Le deuxième objectif visait à mesurer l’association entre ces concentrations et la prévalence de la démence et de la MA. Le troisième objectif visait à mesurer l’association entre ces concentrations et l’incidence de la démence et de la MA. Les données utilisées provenaient de l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les concentrations plasmatiques des PCB 105, 118, 138, 153, 156, 163, 170, 180, 183, 187, et des pesticides organochlorés ainsi que leurs métabolites [β-hexachlorocyclohexane (β-HCH), hexachlorobenzène (HCB), oxychlordane, cis-nonachlor, trans-nonachlor, 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthane (p, p'-DDT), et 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthylène (p, p'-DDE)] rapportées sur une base lipidique étaient dans la fourchette des études sur les personnes âgées d’autres pays ; l’âge et le sexe en étaient les principaux déterminants. Après ajustement pour plusieurs facteurs de risque conventionnels ou de confusion, aucun PCB n’était associé à la prévalence de la démence et de la MA. À l’exception du HCB, du cis-nonachlor et du p, p'-DDT, aucun autre pesticide ou métabolite n’était associé à la prévalence de la démence et de la MA. L’augmentation des concentrations de HCB, de cis-nonachlor et de p, p'-DDT était significativement associée à une réduction de la prévalence de la démence ; seule l’augmentation des concentrations de HCB était significativement associée à une réduction de la prévalence de la MA. Après un suivi moyen de cinq années, aucun organochloré n’était associé à l’incidence de la démence et de la MA. En revanche, des analyses subsidiaires ont suggéré que l’augmentation des concentrations des PCB 153, 156, 163 était associée à une baisse des performances cognitives reliées à la démence. En résumé, les résultats de la présente thèse suggèrent que les PCB et les pesticides organochlorés ainsi que leurs métabolites ne sont pas reliés à la démence, plus particulièrement à la MA, cliniquement diagnostiquée. / Few studies have investigated relationships between exposure to organochlorines (OCs) [polychlorinated biphenyls (PCBs) and organochlorine pesticides], which are persistent and neurotoxic environmental contaminants, and the risk for dementia or Alzheimer’s disease (AD), the most frequent type of dementia. The first objective of this thesis was to describe the OC concentrations in plasma of Canadians aged 65 and over, and to identify associated factors. The second objective was to evaluate the association between these concentrations and the prevalence of dementia and AD. The third objective was to evaluate the association between these concentrations and the incidence of dementia and AD. Analyses were performed using data from the Canadian Study of Health and Aging. Reported plasma lipid-weight PCB 105, 118, 138, 153, 156, 163, 170, 180, 183, and 187 and OC pesticide and their metabolite [β-hexachlorocyclohexane (β-HCH), hexachlorobenzene (HCB), oxychlordane, cis-nonachlor, trans-nonachlor, 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethane (p, p'-DDT), and 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p, p'-DDE)] concentrations are similar to those from other older populations; age and sex were the main determinants of these concentrations. After adjustment for several conventional risk factors or confounders, PCB concentrations were not associated with the prevalence of dementia and AD. Except for HCB, cis-nonachlor and p, p'-DDT, no other pesticide or metabolite was associated with the prevalence of dementia and AD. Elevations of HCB, cis-nonachlor and p, p'-DDT concentrations were significantly associated with a reduced prevalence of dementia; only those of HCB were significantly associated with a reduced prevalence of AD. After a mean follow-up of five years, OC concentrations were not associated with the incidence of dementia and AD. However, additional analysis showed that elevations of PCB 153, 156 and 163 concentrations were associated with lower dementia-related cognitive performances. Overall, the results of the present thesis suggest that PCBs and OC pesticides and their metabolites were not related to clinically diagnosed dementia, in particular AD.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physique qui sépare le sang du parenchyme cérébral. Dues à ses propriétés, la BHE est très sélective et peu perméable. Les cellules qui la composent sont dotées de différents mécanismes de transport adaptés au besoin du système nerveux central (SNC). Jusqu'à présent, l'état de la BHE dans la pathologie Alzheimer a été peu étudié, mais certains indices supposent qu'elle puisse réguler le transport de molécules pathologiques dont le peptide β-amyloïde (Aβ). Nos premiers résultats concernant l'étude de la perméabilité de la BHE suggèrent une diminution du volume vasculaire cérébrale (VvaSc) chez le modèle de souris triple transgéniques (3xTgAD). Notre seconde étude démontre que les protéines ATP-binding cassettes (ABC) pourraient jouer un rôle dans l'efflux du peptide Aβ lors de la maladie d'Alzheimer (MA). Finalement, notre dernière étude suggère que les anticorps monoclonaux (mAb) pourraient servir de vecteurs à la libération de médicament au niveau cérébral

Ces dernières années, la prise en compte des difficultés quotidiennes des personnes a largement évolué pour être aujourd’hui au centre des préoccupations des cliniciens et chercheurs. Dans le vieillissement en particulier, les difficultés quotidiennes tiennent une place particulière car elles constituent un critère de diagnostic de la démence mais également un facteur de risque de celle-ci, même en l’absence de trouble cognitif avéré.Leur prise en compte relève donc d’un intérêt majeur mais pose la question de leur mesure, notamment au vu des relations non systématiques qu’elles entretiennent avec les troubles cognitifs évalués par les tests neuropsychologiques traditionnels et les plaintes des sujets. Les approches écologiques, la réalité virtuelle en particulier, dans lesquelles s’inscrivent nos travaux, tentent de proposer une évaluation de la cognition « quotidienne » en espérant par ce bais, fournir des mesures qui soient à la fois précises, spécifiques et reflétant le fonctionnement quotidien de la personne. L’utilisation de deux environnements virtuels, représentant un appartement et un quartier résidentiel nous a permis de dégager des profils cognitifs spécifiques associés au vieillissement normal et à la maladie d’Alzheimer dans le cadre de la mémoire épisodique et de navigation spatiale. Ces profils sont discutés en référence au modèle multifactoriel du vieillissement et au regard de l’objectivation des difficultés quotidiennes des personnes. L’application de ces recherches pour le développement d’aides à l’autonomie des âgés est proposé comme perspective de travail. / These last years, taking account of everyday difficulties has largely improved and is at the core of preoccupations of clinicians and researchers.Particularly, everyday difficulties hold a special place in aging because of their potential value as a diagnostic criterion, but also as a risk factor, for dementia, even in the absence of cognitive impairment. However, despite being taken into consideration and their major interest, their assessment is being questioned, especially regarding their inconsistent relationships with cognitive impairments assessed by traditional neuropsychological tests and subjects’ complaints. The purpose of ecological approaches, particularly those using virtual reality technologies, in which our work is framed, is to assess the “daily” cognition, by which we hope providing measures that are accurate, specific and reflecting the one’s daily functioning. The use of two virtual environments, an apartment and a residential district, has allowed us identifying specific cognitive patterns of episodic memory and spatial navigation associated with normal aging and Alzheimer's disease. These patterns are discussed according to the multifactorial model of aging and the objective assessment of daily difficulties.The application of this research to the development of aids for the autonomy of the elderly is proposed as a work perspective.