L’hyperphosphorylation de la protéine Tau, à l’origine de la formation de dégénérescences neurofibrillaires et de la mort cellulaire observée, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, est causée par un déséquilibre entre l’activité des kinases et des phosphatases. Cette modification post traductionnelle touche de nombreux sites dans la Région Riche en Proline (RRP) de Tau. Or, des études RMN, réalisées au sein du laboratoire, ont montré que les polyphénols sont capables d’interagir avec des fragments de la protéine issues de la RRP avec des affinités de l’ordre de grandeur de celles décrites pour les kinases. Dans ce contexte, il a été envisagé de synthétiser une bibliothèque de polyphénols et de mettre au point une réaction de phosphorylation sur des peptides modèles afin d’étudier, par spectrométrie de masse, la capacité de ces composés à protéger Tau contre l’attaque des kinases. / Hyperphosphorylation of Tau protein, which leads to their abnormal aggregation into neurofibrillary tangles and to neuronal loss observed in patients with Alzheimer disease, is regulated by a disequilibrium between kinases and phosphatases activities. This post traductional modification affects several residues, in particular in the Proline Rich Region of Tau (PRR). But, NMR studies, realized in our laboratory, have shown that polyphenols are able to interact with peptide Tau models issued from the PRR and the affinity are in the same range that those described for the kinases. In this context, we have envisaged to synthetize several polyphenols and to develop a phosphorylation reaction of peptide models in order to study, by mass spectrometry, the ability of these compounds to protect Tau against kinase attack.

L’originalité de cette recherche est de s’intéresser aux caractéristiques de l’environnement physique et à leur impact sur les capacités de navigation et de mémoire spatiale. Ce domaine jusqu’alors peu investigué, représente pourtant un enjeu sociétal pour l’autonomie et le bien-être de la personne. Des difficultés de navigation ont notamment été décrites dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer (MA) dès le stade débutant. Or, l’environnement physique peut soutenir les capacités/compétences spatiales des individus, ou au contraire les perturber. L’objectif de cette recherche est d’évaluer l’effet structurant des éléments d’un environnement réel riche en repères, le jardin thérapeutique « art, mémoire et vie » du CHRU de Nancy, sur l’apprentissage d’un trajet et l’acquisition des connaissances spatiales, chez une population de sujets atteints de MA. En effet l'organisation spatiale de ce jardin a été conçue pour contribuer entre autres, à atténuer les difficultés de ces personnes en termes de cognition spatiale.L’ensemble des éléments du jardin a été répertorié et intégré dans une classification inspirée des travaux de Lynch (1960) et Zeisel et Tyson (1999). Trente sujets à un stade léger à modéré de la MA et 30 sujets âgés sains appariés ont réalisé le protocole suivant : (1) un apprentissage de trajet (aller et retour), durant lequel leur description verbale du parcours était enregistrée ; (2) une série de tâches évaluant l’acquisition des connaissances spatiales ; (3) des tests cognitifs standards. Le discours a été retranscrit verbatim et soumis à une analyse de contenu. Les résultats montrent une capacité d’apprentissage de trajet résiduelle significative chez les sujets du groupe MA, tant à l’aller qu’au retour. La répétition du trajet et la richesse de l’environnement en termes de repère semblent avoir contribué à ce résultat. Les performances aux tâches expérimentales ont été croisées avec l’analyse du discours et avec les tests cognitifs standards. Les résultats mettent en évidence un rôle prépondérant de certaines caractéristiques des éléments de l’environnement, telles que la saillance et l’affordance, sur les performances d’apprentissage de trajet et de mémoire spatiale et ceci de manière encore plus marquée chez les sujets du groupe MA. L’effet structurant des éléments de l’environnement est discuté d'une part chez les sujets âgés sains au regard des processus cognitifs impliqués dans la navigation et l’acquisition des connaissances spatiales et d'autre part des processus préservés et dysfonctionnels au cours de la MA / The originality of this research is to focus on the characteristics of the physical environment and their impact on navigation and spatial memory capabilities. This field, until then little investigated, represents a societal stake for the autonomy and the well-being of the person. In particular, navigation difficulties have been described in normal aging and Alzheimer's disease (AD) in the early stage. However, the physical environment can support individuals' spatial abilities/skills, or, on the contrary, disrupt them.The aim of the present study is to assess the structuring effect of the elements of a real environment rich in landmarks, the “art, memory and life” healing garden of the CHRU of Nancy, on route learning, and on the acquisition of the spatial knowledge, in a population of subjects with AD. Indeed, the spatial organization of this garden has been designed to contribute, among other things, to alleviate the difficulties of these people in terms of spatial cognition.All the elements of the garden have been listed and integrated into a classification inspired by the works of Lynch (1960) and Zeisel and Tyson (1999). Thirty subjects with mild to moderate AD and 30 matched healthy subjects underwent the following protocol: (1) route learning (forward and return trips), during which the verbal description of the route was recorded; (2) a series of tasks assessing the acquisition of spatial knowledge of the garden as well as (3) standard cognitive tests. The speech was transcribed verbatim and subjected to a content analysis.The results show a significant residual route learning ability in the MA group, both on the forward and return trips. The repetition of the route and the richness of the environmental landmarks seem to have contributed to this result. Experimental task performances were cross-checked with discourse analysis and standard cognitive tests. The results highlight a preponderant role of certain characteristics of environmental elements, such as saliency and affordance, on the learning performances of route and spatial memory, and this even more markedly in the subjects of the MA group.The structuring effect of the elements of the environment is discussed on the one hand in healthy older subjects with regard to cognitive processes involved in the navigation and acquisition of spatial knowledge and on the other hand preserved and dysfunctional processes in the course of Alzheimer’s disease

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Le facteur de transcription p73 est impliqué dans des pathologies du système neuronal (maladie d’Alzheimer, neuroblastome…) en régulant le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation neuronale.Identifier les modifications post-traductionnelles de p73 permettrait de mieux comprendre les fonctions biologiques des isoformes p73 et leurs régulations. Notre analyse bio-informatique prédit entre autres, trois sites sur p73 potentiellement phosphorylés par la calcium-calmoduline dépendante kinase 2 (CamKII), qui est aussi impliquée dans le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation neuronale. Après avoir confirmé la phosphorylation de p73 par cette kinase in vitro, nous avons démontré que la CamKII favorise l’activité transcriptionelle de p73 et modifie le niveau de protéique des isoformes de p73. L’étude de la caractérisation des sites impliqués dans cette régulation suggère que les effets de la CamKII sur p73 résultent davantage de la coopération de l’ensemble des sites que d’un seul site précis. Par ailleurs, cette étude moléculaire s’inscrit dans un contexte physiologique précis où l’apoptose neuronale induit par le déséquilibre de l’homéostasie calcique s’expliquerait en partie par la signalisation p73-CamKII. / The transcription factor p73 is implicated in neurodegenerativ diseases (Alzheimer disease, neuroblastoma…) by regulating cell cycle, neuronal apoptosis and differenciation.Identifying the post-translationnal modifications on p73 would allow to better understand the p73 biological functions and regulations. Bioinformatic analyses predict amongst others, three potential phosphorylation sites on p73 for the calcium-calmodulin dependant kinase 2 (CamKII), which is also implicated in cell cycle, neuronal apoptosis and differenciation. After showing the p73 phosphorylation by CamKII in vitro, we demonstrated that CamKII favors the p73 transcriptional activity and modulates the proteic expression of the p73 isoforms. The study to identify the sites implicated in these CamKII effects highlights cooperation between the sites instead of the prevalence of a specific site.. Besides this molecular approach, we also investigate the implication of this regulation in a physiologic context. Our results reveal that the neuronal death triggered by a calcic homeostasis alteration could be mediated by the p73-CamKII signalization.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du système nerveux central qui se caractérise notamment par l’accumulation de peptide beta-amyloïde (Aβ) dans le tissus nerveux. Dans la première partie de cette thèse nous avons montré que l’interaction des oligomères Aβ1-42 de haut poids moléculaire avec la membrane plasmique des cellules PC12 différenciées ou des cellules nerveuses (neurones et astrocytes primaires) provoque des variations de la [Ca2+]i dépendant de l’activation des récepteurs NMDA. Dans la seconde partie nous avons montré qu’une pré-exposition des cellules PC12 et des cellules nerveuses à de faibles concentrations de peptide Aβ module l’interaction ultérieure des oligomères avec la membrane plasmique. Enfin dans le cadre d’une collaboration avec l’entreprise Innovative Health Diagnostics (IHD) nous avons participé à la caractérisation d’une sonde amyloïde fluorescente développée pour réaliser des tests de détection de la MA à partir d’échantillons sanguins. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system which is characterized in particular by the accumulation of beta amyloïde peptide (Aβ) in nerve tissues. In the first part of this thesis we showed that the interaction of high molecular weight Aβ1-42 oligomers with the plasma membrane of differenciated PC12 or nerve cells (neurons and astrocytes) triggers variations of their depending on the activation of the NMDA receptors. In the second part we showed that a pre-exposure of PC12 and nerve cells with low concentrations Aβ1-42 of modulates the later interaction of oligomers with the plasma membrane. Finally in collaboration with the company Innovative Health Diagnostics (IHD) we participated in the characterization of a fluorescent amyloid probe developed to realize detection test of AD from blood samples.

Cette thèse montre que le GHB et les neurostéroïdes protègent efficacement contre la mort neuronale induite par les facteurs étiologiques de la maladie d'Alzheimer, notamment la sur-expression de l'amyloid precursor protein et le stress oxydant. Nous avons identifié un effet additif du GHB et de l'alloprégnanolone qui pourrait résulter de la combinaison des stimulations partielles évoquées par ces molécules sur l'expression des protéines anti-apoptotiques. L'effet du GHB est bloqué par un inhibiteur de l'aromatase, suggérant que le GHB induirait la neuroprotection via la stimulation de la neurostéroïdogenèse. Pour étudier les effets du GHB et des neurostéroïdes sur l’activité des MMP-2 et MMP-9, qui dégradent les peptides amyloïdes, nous avons optimisé un test enzymatique basé sur l’expression de ces protéases dans la levure. Nos résultats préliminaires ne permettent pas encore de conclure mais leur amélioration et combinaison avec des données de RT-qPCR contribueront à déterminer l'action du GHB et des neurostéroïdes sur l'activité et/ou l'expression des MMP. Notre travail suggère que le GHB et les neurostéroïdes pourraient être associés pour élaborer des stratégies neuroprotectrices contre les pertes neuronales provoquées par la maladie d'Alzheimer. / This PhD work showed that GHB and neurosteroids efficiently protect against nerve cell death caused by Alzheimer's disease etiological factors including amyloid precursor protein overexpression and oxidative stress. Interestingly, we identified an additive action of GHB and allopregnanolone that may result from the combination of partial stimulations of anti-apoptotic protein expression induced by both compounds. GHB protective effect was blocked by aromatase inhibitor, suggesting that GHB may also induce neuroprotection via the activation of neurosteroidogenesis. Finally, we have used a yeast-based MMP activity assay to check whether GHB and neurosteroids regulate MMP-2 and MMP-9 activities which control Aβ peptide degradation. We cannot yet conclude from our preliminary results but their improvement and combination with RT-qPCR analyzes will help to determine the modulatory action of GHB and neurosteroids on MMP activity and/or expression. Together, our data suggest that GHB and neurosteroids may be used to develop combined neuroprotective strategies against neuronal loss in AD.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte mnésique progressive et au plan neuropathologique par le dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, résultant de l’agrégation de peptides amyloïdes (Aβ), et par l’apparition d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF) constituée d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L’évolution des déficits cognitifs des patients est particulièrement corrélée à la progression spatio-temporelle de la DNF. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif de la maladie. Le cholestérol joue un rôle central dans la physiopathologie de la MA. En particulier, l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E, transporteur cérébral essentiel du cholestérol, est le principal facteur de risque génétique des formes sporadiques de la MA. De nombreuses études in vitro montrent qu’une surcharge en cholestérol induit la production d’Aβ pathogènes et qu’inversement, une déplétion en cholestérol entraîne une diminution de la voie amyloïde. Le cholestérol ne peut pas passer librement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Le cholestérol cérébral est exclusivement synthétisé in situ. Le cholestérol cérébral en excès doit être exporté dans la circulation sanguine pour être métabolisé. Pour franchir la BHE, sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol est nécessaire, étape contrôlée par la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1). Deux précédents travaux de thèse effectués dans le laboratoire ont permis de mettre en évidence des connexions étroites entre le métabolisme du cholestérol et la MA in vivo. La surexpression intracérébrale de CYP46A1 dans un modèle murin amyloïde à l’aide d’un vecteur viral adéno-associé (AAV) a conduit à la diminution de la production d’Aβ, des plaques amyloïdes et à l’amélioration des performances mnésiques des animaux. A l’inverse, l’inhibition de l’expression de CYP46A1 dans l’hippocampe de souris sauvages induit la production d’Aβ, la phosphorylation de Tau et des défauts mnésiques chez la souris. L’objectif de mon travail de doctorat a été de déterminer s’il existait un lien direct entre CYP46A1 et la pathologie Tau et si la modulation du métabolisme du cholestérol pourrait avoir un effet bénéfique sur la pathologie Tau associée à la MA. Pour répondre à ces questions, le modèle murin THY-Tau22, qui développe une pathologie Tau de type Alzheimer, a été utilisé. Cette pathologie, essentiellement hippocampique, est évolutive et associée à des déficits mnésiques. Dans l’hippocampe des souris THY-Tau22, le cholestérol libre total n’est pas modifié, alors que l’expression protéique de CYP46A1 est diminuée, et en conséquence le contenu en 24(S)-hydroxycholestérol. L’expression protéique de CYP46A1 dans l’hippocampe est également réduite dans un autre modèle murin de pathologie Tau, le modèle THY-Tau30. Ainsi, la pathologie Tau semble être à l’origine de la diminution de l’expression protéique de CYP46A1. Afin de déterminer si la surexpression de CYP46A1 chez la souris THY-Tau22 pouvait améliorer son phénotype biochimique, neuropathologique et clinique, un vecteur AAV codant pour CYP46A1 a été injecté dans l’hippocampe de souris THY-Tau22 âgées de trois mois et demi. Deux mois et demi après injection, la surexpression de CYP46A1 chez les souris THY-Tau22 induit une restauration de la concentration hippocampique en 24(S)-hydroxycholestérol et une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol, et plus particulièrement dans la voie du mévalonate. Deux mois et demi et cinq mois et demi post-injection, la surexpression de CYP46A1 entraîne une restauration complète des performances mnésiques des animaux qui s’accompagne d’un rétablissement de la dépression à long terme, de la longueur des dendrites secondaires, de la densité synaptique et de l’expression des gènes d’activité précoce dans l’hippocampe. (...) / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive memory loss and neuropathologically by senile plaques and neurofibrillary tangles (NFTs). Senile plaques are constituted of extracellular amyloid peptide (Aβ) deposits while NFTs result from the accumulation and the aggregation of intracellular hyperphosphorylated Tau proteins. Spatiotemporal progression of NFTs particularly correlates with cognitive impairments. To date, there is no curative treatment for this disease. Cholesterol plays a central role in AD physiopathology. Indeed, the ε4 allele of the apolipoprotein E, the brain’s principal cholesterol-carrier protein, is the main genetic risk factor for sporadic forms of AD. Numerous in vitro studies have shown that cholesterol overload induces production of pathogenic Aβ and conversely, cholesterol depletion causes a reduction of the amyloidogenic pathway. In adult, brain cholesterol is exclusively synthesized in situ. Brain cholesterol is not able to freely cross the blood brain barrier and its major exportable form is 24(S)-hydroxycholesterol generated by the cholesterol 24-hydroxylase (CYP46A1). Two previous thesis works in this laboratory highlighted narrow connections between cholesterol metabolism and AD in vivo. The intracerebral overexpression of CYP46A1 mediated by an adeno-associated viral (AAV) vector, in a murine amyloid model, led to the decrease of Aβ production, senile plaques and improvement of memory abilities. At the opposite, hippocampal CYP46A1 inhibition in wild-type (WT) mice induced Aβ production, Tau phosphorylation and memory impairments. The aim of this thesis work was to determine whether there was a direct link between CYP46A1 and Tau pathology and whether cholesterol metabolism modulation could have a beneficial effect on AD-like Tau pathology. In order to answer these questions, the THY-Tau22 mouse model, that develops AD-like Tau pathology, was used. In this model, the pathology mainly occurs in the hippocampus, it is progressive, and associated with memory deficits. In THY-Tau22 mice, total free cholesterol in the hippocampus was unchanged, whereas both CYP46A1 protein expression and 24(S)-hydroxycholesterol content were decreased. Furthermore, we also demonstrated that CYP46A1 protein expression was reduced in another murine model of Tau pathology, the THY-Tau30 model. Therefore, it may suggest that Tau pathology can be responsible for CYP46A1 decrease. We next determined whether CYP46A1 overexpression in the THY-Tau22 mouse could improve its biochemical, clinical and neuropathologic phenotype. For this purpose, an AAV vector encoding CYP46A1 was injected in the hippocampus of 3.5-month-old WT and THY-Tau22 mice. Two and a half months after injection, hippocampal CYP46A1 overexpression in THY-Tau22 mice induced restoration of hippocampal 24(S)-hydroxycholesterol content and increased expression of genes involved in cholesterol synthesis, more particularly in the mevalonate pathway. Two and a half and five and a half months post-injection, CYP46A1 overexpression resulted in a complete restoration of memory abilities and was accompanied by restoration of long-term depression, length of secondary dendrites, synaptic density and expression of immediate-early genes in hippocampus. Despite this, abnormal Tau hyperphosphorylation and gliosis, that characterizes this model, remained unchanged after CYP46A1 overexpression. Altogether, these results suggest a direct connection between Tau pathology and CYP46A1 in vivo. In other words, Tau pathology could lead to memory deficits via CYP46A1 decrease. These data, together with the fact that CYP46A1 overexpression can modulate the amyloid pathology in mice, suggest that CYP46A1 may be a relevant therapeutic target for AD.

Notre motricité s’adapte plus ou moins facilement aux changements liés, à l’environnement et à l’évolution de nos capacités au cours de nos expériences, de nos apprentissages et de l’avancée dans l’âge. Nous nous efforçons alors de trouver des solutions optimales, pour être plus performants, plus efficaces. Le couplage perception-action est à la base de l’organisation du contrôle moteur. L’Homme perçoit à travers plusieurs systèmes sensoriels des informations intrinsèques, en provenance de l’état du corps lui-même, et des informations extrinsèques, issues de l’environnement. Ces informations sont mises au service du mouvement et des actions de la vie quotidienne à travers les processus cognitivo-moteurs : de prédiction, d’estimation et de planification motrice. Interroger ces mécanismes chez des personnes âgées fragilisées par l’apparition de troubles cognitifs légers en lien avec la maladie d’Alzheimer, permet de mieux comprendre leur capacité d’adaptation et de compensation face à ce vieillissement. Il s’agit par ailleurs de maintenir et de renforcer ces capacités par l’enrichissement réfléchi de l’environnement de stimulation de la personne âgée. Ces interventions préventives représentent un intérêt majeur pour la préservation de l’indépendance fonctionnelle des personnes âgées vulnérables. Ces travaux de thèse proposent le développement d’outils permettant la stimulation et le renforcement des processus cognitivo-moteurs. Il s’agit d’engager le couplage perception-action à travers des exercices moteurs implicites favorisant l’acquisition de nouveaux apprentissages et le renforcement des processus d’adaptation et de compensation au cours de l’évolution de la maladie. / To write, take, walk, talk is a part of our daily. Our motor ability is used to change depending on our environment and our skill, acquired thanks to our experience, learnings, and according to our age. We strive to find optimal solutions, to be more performants, more efficient. But we must be able to discern to act well and act to better discern. This « perception-action » coupling is the basis of the organization of motor control. Human can discern through several sensory systems (Visual, auditory, proprioceptive) intrinsic informations, coming from his own body, and extrinsic informations, from his environment. All of these informations are in the service of the movement and actions of daily life through the cognitivo-motor processes: of prediction, estimation and motor planning. To question these processes in aged people, weakened by mild cognitive impairment related to Alzheimer's disease, first allow to better understand their adaptation and compensatory capacities faced to this pathological aging. These preventive interventions represent a source of major interest, especially in the preservation of functional independence of vulnerable old people.These works of thesis propose development of tools for stimulating and strengthening cognitive-motor processes. It is clearly about engaging the perception-action coupling through implicit motor exercises benefiting the acquisition of new training and strengthen the process of adaptation and compensation during the progression of Alzheimer’s disease. So many of these processes stimulation exercises will be presented to better know the components relates to the action.

Le point nodal de cette recherche porte sur le changement de regard sur la maladie d'Alzheimer et les troubles apparentés. Ce travail de thèse interroge alors le regard porté, à différents niveaux (sociétal, familial et singulier) sur la démence et sur ce que cela engendre sur les personnes qui en sont atteintes et sur son entourage. Nous amènerons ainsi notre réflexion sur les moyens qui pourraient être mis en place pour permettre une modification des représentations portées sur la vie psychique de la personne malade. Le concept de handicap de Wood et la Classification Internationale de Fonctionnement sont des référentiels sur lesquels nous allons nous appuyer comme modèles de compréhension des situations de handicap en s'intéressant tout particulièrement à la question du désavantage sociale. Nous interrogerons alors les effets des regards sur la personne Alzheimer nous conduisant à la question de l'intersubjectivité, c'est-à-dire des enjeux correspondant aux modes d'Alzheimer. Il convient alors de faire un inventaire de ce qui habite, trahi, infléchi le regard dans sa réciprocité et d'identifier tout ce qui caractérise ce regard. Nous faisons ainsi l'hypothèse d'un appel à l'art comme vecteur de changement de regard. L'objectif sera alors d'étudier comment l'art thérapie peut produire autre chose que ce qui fait désavantage. En effet, l'art fait appel à la créativité, il s'agit donc d'une production de la vie psychique. Cela engendre des émotions qui sont brutes, non représentables mettant en exergue ce qui constitue le coeur même de l'identité du sujet. Nous travaillerons sur les articulations entre les incapacités et les désavantages sociaux dans le but de rechercher et d'identifier de nouvelles compétences que les personnes âgées construisent dans leurs situations de malades Alzheimer. / Aging in our current society, in which death is constantly pushed backwards, places the elderly at risk of exclusion from the social sphere. "Aging young": here is the paradox we are facing every day. The way society views the elderly, especially those suffering from Alzheimer's disease, is pejorative, referring to dependence, decline and decay. Alzheimer's disease is often defined as “severing of connections” , often seen as an impediment to communication and relationships, especially with family members. " An individual is a social being" says Norbert Elias, sociologist. So taking into consideration the stigmatization of Alzheimer disease and the social representation that family members may have, it becomes possible to develop tools that would allow a different type of bond in the future. After several months of immersion, observations and meetings in different EHPAD, this study offers an approach to transform and build an alternative outlook on people suffering from Alzheimer's disease through an introduction to artistic and cultural measures.

Bien que la maladie d’Alzheimer (MA) soit la cause de démence la plus fréquente, lesmécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs chez les patients restent mal connus.Cependant, les peptides amyloïdes (Aβ) semblent être un acteur majeur impliqué dansl’apparition des troubles mnésiques au cours de l’évolution de la maladie, notamment de parleur capacité à induire un hypofonctionnement du système cholinergique associé au déclinmnésique. Sur la base de ces observations, le rôle joué par les récepteurs cholinergiquesnicotiniques α7 (α7-nAChRs) a été largement étudié, au vue de leur capacité à interagir avecles Aβ, sans toutefois dégager un consensus quant à l’implication de ces récepteurs dans lesdéficits mnésiques induits par les Aβ.Afin d’améliorer notre compréhension quant aux mécanismes sous-tendant les effetsdélétères induits par les Aβ dans les déficits mnésiques, notre travail visait à identifier le rôlejoué par les récepteurs α7-AChRs via une approche comportementale, pharmacologique etmoléculaire. Ainsi, nous avons utilisé un modèle « souris » basé sur des injections de formesoligomériques d’Aβ(1-42) (Aβo(1-42)) dans la région CA1 de l’hippocampe dorsal (dCA1),structure cérébrale impliquée dans les processus mnésiques, atteinte de manière précoce dansla MA et exprimant fortement les récepteurs α7-nAChRs.La première partie de cette étude a consisté à mettre au point et à valider notre modèleanimal d’étude des effets induits par les Aβo(1-42) dans le dCA1 par une approchecomportementale et moléculaire. Nous montrons que les injections répétées d’Aβo(1-42) dans ledCA1 induisent une perturbation spécifique de la mémoire de travail alors que la mémoirespatiale est préservée lorsque les performances mnésiques sont évaluées 7 jours après ladernière injection. Nous avons également montré que cette perturbation de la mémoire detravail est associée à une absence d’activation/phosphorylation de ERK1/2 au sein du réseauhippocampo-frontal et septo-hippocampique. Ces données nous ont permis de valider notremodèle expérimental permettant d’étudier spécifiquement l’impact des Aβo(1-42) dansl’hippocampe dorsal.Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le rôle joué par lesrécepteurs α7-nAChRs dans les perturbations mnésiques induites par les Aβo(1-42). Nosrésultats montrent que (1) les souris KOα7 ne présentent pas de déficits de mémoire de travailconsécutivement aux injections intra-dCA1 d’Aβo(1-42), (2) les déficits mnésiques ainsi que lala perturbation de l’activation de ERK1/2 induits par les Aβo(1-42) sont compensés par destraitements pharmacologiques agoniste partiel et antagoniste des récepteurs α7-nAChRs, (3)le traitement par un agoniste complet des récepteurs α7-nAChRs ne permet pas de prévenir lesdéficits mnésiques. Au regard de ces résultats, le récepteur α7-nAChRs semble être essentielau développement des déficits mnésiques induits par les Aβo(1-42), et l’utilisationd’antagonistes de ces récepteurs pourraient être une cible potentielle pour le développementde nouvelles stratégies thérapeutiques. / Although Alzheimer’s disease (AD) has been considered as one of the major causesfor dementia, the mechanisms by which cognitive decline appear still remain unclear.However, amyloid-β peptides (Aβ) seem to play a central role in the appearance of memoryimpairments in the time course of the disease, inducing down-regulation of the cholinergicsystem which is associated with cognitive decline. Based on these observations, the role of α7nicotinic receptors (α7-nAChRs) which can interact with Aβ was widely studied withoutconsensus about the involvement of these receptors in memory deficits induced by Aβ.In order to improve our knowledge about the mechanisms involved in Aβ side effects,our work aims at identify the role of α7-nAChRs via behavioral and molecular approaches.Thus, we used a mice model based on injections of oligomeric assemblies of Aβo(1-42) (Aβo(1-42)) in the CA1 field of the dorsal hippocampus (dCA1) which is a brain structure stronglyinvolved in memory processes, precociously affected in the AD and with a high density of α7-nAChRs.The first part of this study was to develop and validate this animal model to studythe effects induced by Aβo(1-42) in the dCA1 by behavioral and molecular approaches. Weshow that repeated injections of Aβo(1-42) in the dCA1 induce a specific disruption of workingmemory 7 days after the last injection whereas spatial memory is spared. We also showed thatworking memory disturbance is associated with decreased activation / phosphorylation ofERK1 / 2 in the hippocampo-frontal and septo-hippocampal networks. These data allowed usto validate our experimental model to specifically study the impact of Aβo(1-42) into the dorsalhippocampus.In the second part, we focused on the role played by the α7- nAChRs receptors inmemory disturbances induced by Aβo(1-42). Our results show that (1) KOα7 mice do notexhibit working memory deficits consecutively to intra-dCA1 Aβo(1-42) injections, (2) thememory deficits and decreasing activation of ERK1/2 induced by Aβo(1-42) are offset bypharmacological treatments partial agonist and antagonist of α7-nAChRs receptors, (3)treatment with a full agonist of α7-nAChRs receptors does not prevent memory deficits .Given these results, the α7-nAChRs receptor appears to be essential to the development ofmemory deficits induced by Aβo(1-42), and the use of antagonists of these receptors might be apotential target for developing new therapeutic strategies for AD.