Das Verständnis der komplexen Interaktionen innerhalb des weltweiten Transportnetzes ist ein essentieller Schritt auf dem Weg zur Vorhersage der Krankheitsausbreitung und Entwicklung von effektiven Gegenmaßnahmen. Ungeachtet der weltweiten Vernetzung werden die politischen Entscheidungen oft von nationaler, regionaler und egozentrischen Denkweise geleitet. Die Ebola-Epidemie in 2014 demonstrierte deutlich, dass solche Herangehensweise modernen Epidemien nicht gerecht werden kann. In dieser Dissertation werden mehrere Methoden entwickelt, welche es ermöglichen während einer Epidemie die globalen Teilnehmer entsprechend ihrer Rolle einzustufen und das Risiko des Krankheitsexports zu berechnen. Die Methodik wird analytisch und numerisch ausführlich diskutiert. Darüber hinaus werden Lösungen für hypothetische und reale Epidemien auf dem Flugverkehrsnetz vorgestellt. Im zweiten Teil wird mit Hilfe eines vereinfachten spieltheoretischen Modells der Prozess der Ressourcenverteilung zur Epidemieeindämmung untersucht. Dabei erfolgt die Verteilung der Ressourcen von den Knoten und kann in egozentrischer oder altruistischer Weise erfolgen. Im Rahmen der Modells liegen die Optima für das altruistische und egozentrische System eng beieinander, solange der ausbruch räumlich konzentriert ist. In diesem Fall ist es optimal alle Ressourcen in den Ausbruchsknoten zu investieren. Bei lokal getrennten Ausbrüchen streben die Systeme verschiedene Gleichgewichte an. In allen Aspekten der Arbeit wird netzwerkbasierte Repräsentation des Systems verwendet, so dass die Orte durch Knoten innerhalb eines Transportnetzwerkes abgebildet werden. Die vorliegende Arbeit vereint mehrere Vorteileder etablierten Methoden: während der Schwerpunkt auf der Topologie des Netzwerkes liegt, berücksichtigt die vorgestellte Methodik den Ursprungsort der Epidemie. / The growing complexity of the global mobility is a key challenge for the understanding of the worldwide spread of emergent infectious diseases and the design of effective containment strategies. Despite global connectivity, containment policies are often based on national, regional and ’egocentric’ assessments of outbreak situations that are no longer effective or meaningful, as recently demonstrated by 2014 Ebola outbreak in West Africa, where months passed before a concerted, international effort followed. Despite the importance of the matter, optimal strategies in highly connected non-local settings are poorly understood. In the work at hand we propose a set of methods for more informed decision making during and prior to a pandemic. All of the studied systems are represented by networks in analogz the traffic networks, which play a dominant role during the global disease spreading. We introduce methods to calculate the risk of disease importation in a specific location and to determine the role of a node during an outbreak. Using the world aviation network, we demonstrate how the methods can be applied on real and hypothetical pandemics. We show that the airports can be divided into two distinct groups according to the role they take on in distributing the disease. Further, investigate the allocation of resources as a game theoretic dilemma. We embrace a bottom-up approach to this question, allowing the nodes of the network to distribute the resourses. We investigate egocentric and altruistic strategies and conclude that the optimal state of both systems are very similar if the outbreak is spacially confined. In this case allocation of resources ti the affected nodes is the optimal strategy. When there are multiple independent outbreaks, the optima diverge substantially. To foster the benefits of multiple approaches, the work at hand combines the information on the network topology but also regard some specifics of the outbreak at hand outbreak.

Krebs und Infektionskrankheiten, wie z.B. Influenza, stellen zwei der großen Bedrohungen für die Menschheit dar. Gerade durch den demographischen Wandel sind immer mehr Menschen gefährdet. Mathematische Modelle von Krankheiten decken verschiedene Detailebenen ab -- von epidemologischen Modellen der Virusinfektion bis zu intrazellulären Modellen der Signaltransduktion in einzelnen Krebszellen. Diese Modelle, sofern sie anhand von biologische Daten kalibriert wurden, können sich als sehr nützlich erweisen um Hypothesen zu bisher unbekannten Wechselwirkungen zu generieren, Wirkstoffkandidaten vorherzusagen, und die Funktionsweise von existierenden Wirkstoffen besser zu verstehen. Im Rahmen dieser Arbeit möchte ich mehrere Projekte vorstellen, in denen prädiktive mathematische Modelle dazu benutzt wurden, tiefere Einblicke in die biologischen Prozesse zu gewinnen und die Therapieansätze bei Krebserkrankungen und den damit verbundenen Gesundheitsproblemen zu verbessern. Im ersten Teil geht es um die Bedeutung von gemeinschaftlich entwickelter Software für die Systembiologie. Eine offene und erweiterbare Modellierungssoftware ermöglicht es ständig verbessert zu werden und an die Bedürfnisse der Nutzer angepasst zu werden. Im zweiten Projekt wurden die intrazellulären Prozesse während der frühen Influenza A Infektion untersucht. Durch eine Kombination von biologischen Messungen und mathematischer Modellierung konnte der Abbau von viraler RNA wähernd des Transportes durch das Wirtszellzytoplasma als limitierender Faktor für die erfolgreiche Infektion identifiziert werden. Mit Hilfe eines experimentell modifizierten viralen Hämagglutintin-Proteins mit veränderter pH-Abhängigkeit konnte gezeigt werden, dass sich der Abstand zum Zellkern, in dem das virale Genom freigesetzt wird, vergrößert. Die Modellvorhersage, dass die Infektion dadurch weniger effektiv wird, konnte experimentell bestätigt werden. Im dritten Projekt beschäftigte ich mich mit gesundheitlichen Problemen, die im Zusammenhang mit einer Krebserkrankung und deren Behandlung auftreten können. Chemotherapie oder die Krebserkrankung selbst führt bei vielen Patienten zu einer Blutarmut (Anämie). Diese wird aktuell entweder durch regelmäßige Bluttransfusionen oder durch Verabreichung von sogenannten Erythropoiesis-Stimulating Agents (kurz: ESA, zu Deutsch: Erythropoese-stimulierende Substanzen) behandelt. Mithilfe eines publizierten mathematischen Modells zur ESA-EpoR Interaktion konnten die Bindungseigenschaften verschiedener ESAs charakterisiert und zudem die Anzahl der Bindungsstellen auf unterschiedlichen Zelllinien bestimmt werden. Durch eine Erweiterung des Modells mit einem pharmakokinetischen und -dynamischen Teil konnte die Dosierung für Anämiepatienten retrospektiv verbessert werden. Das letzte Projekt stellt eine computerbasierte Methode zur Analyse und Entschlüsselung der zellulären Zusammensetzung von Tumorproben dar. In den vergangenen Jahren wurde vermehrt eine neue Klasse von Krebsmedikamenten entwickelt, die sich das körpereigene Immunsystem zunutze macht, um den Krebs zu bekämpfen. Das Funktionieren dieser Medikamente hängt jedoch davon ab, ob bestimmte Immunzellen in der Umgebung des Tumors vorhanden sind. Auf Grundlage von Einzelzell RNA-Sequenzierungsdaten konnte eine existierende Methode so erweitert werden, dass nunmehr auch Proben von soliden Tumoren entschlüsselt werden können. Zudem wurden die Einflüsse von verschiedenen Faktoren, wie etwa der Gewebeherkunft oder dem verwendeten Algorithmus, systematisch ausgewertet. Zusammengefasst habe ich in dieser Arbeit dargestellt, wie prädiktive Computermodelle dazu verwendet werden können bestehende Behandlungsansätze zu verbessern und neue Wirkstoffkandidaten zu identifizieren. / Cancer and infectious diseases, such as influenza infection, represent major threats to the human population, especially since demographic change makes more and more people vulnerable. Mathematical modeling of disease covers several layers of detail ranging from epidemiological models for infection spread to cancer-associated signaling within individual cells. These models, when being calibrated to biological data, can provide useful means for generating hypothesis of priorly unknown interactions, predicting drug targets for novel therapeutic substances and for improving the understanding and efficient functioning of existing treatment strategies. In this thesis, I present several projects in which predictive computational models are utilized to gain deeper insights into the biological processes and to improve therapy of cancer and associated health problems. The first part highlights the importance of community-driven software development for systems biology applications. Efficient, yet expandable and open software continuously improves, driven by an active community of users and developers. In the second project, the intracellular processes during the early influenza A infection are investigated. Using a combination of experimental measurements and mathematical modeling, degradation of the viral genome during its diffusion through the cytoplasm could be identified as a limiting factor for a successful infection. By experimentally increasing the pH sensitivity of the viral hemagglutinin protein, the distance of diffusion was increased and the computationally predicted decrease in infectivity could be validated in experiment. The third project deals with cancer-associated health issues and their treatment. Patients suffering from anemia, caused by the cancer itself or as a side-effect of chemotherapy, are treated either with blood transfusions or with an erythropoiesis stimulating agent (ESA). By adapting a published model of ESA-EpoR interaction, not only the biochemical properties of different ESAs could be characterized in silico but also the number of binding sites (i.e. Epo receptors on the cell surface) in different cell lines was accurately determined. The model was extended by a pharmaco-kinetic and -dynamic part. The combined ESA-EpoR-PK/PD model could be utilized to retrospectively optimize the dosing regimen of patients suffering from anemia. In the last project, a computational method for analyzing and deciphering the cellular composition of bulk tumor samples is presented. Only recently, a new class of anti-cancer drugs was introduced recruiting the body’s own immune system to combat malignant tissue. However, the efficient functioning of these immunotherapeutical drugs heavily depends on the presence of specific immune cells in the tumor micro-environment. Based on single-cell RNA sequencing data, an existing method for computational deconvolution could be adapted for data from solid tumor tissue and its performance was benchmarked. Taken together, in this thesis I present approaches how predictive computational models can be utilized to render more efficient existing treatment strategies.

Viele biologische Prozesse im Verhalten von ganzen Organismen, aber auch in den Prozessen und der biochemischen Zusammensetzung von Zellen zeigen einen zirkadianen Rhythmus, also einen Rhythmus mit einer Periode von etwa 24 Stunden. Diese 24-Stunden-Rhythmen sind in der Genexpression auf allen Ebenen zu finden: von der Tran- skriptionsinitiation bis zur Proteindegradation. Auf Transkriptebene, zirkadiane mRNA-Produktion und mRNA-Abundanz ist umfassend gemessen. Auf der anderen Seite, zirkadiane posttranskriptionelle Regulation ist weit weniger verstanden. In dieser Arbeit untersuche ich, wie bisher ungemessene, posttranskriptionelle Prozesse die rhythmischen Eigenschaften der Genexpression beeinflussen. Dazu beschreibe ich die Lebensstadien eines Bio-Moleküls mit einem Modell-Motiv, einer einfachen Differentialgleichung mit zeitabhängigen, rhythmischen Raten. Als erstes diskutiere ich die Einschränkungen von Phase und Amplitude zirkadianer Transkripte, die nur von konstanter PTR beeinflusst werden. Bei vielen gemessenen Transkripten sind diese Einschränkungen verletzt. In diesen Fällen muss es eine rhythmische PTR geben. Ich untersuche, welche rhythmische PTR diese Fälle erklären können und führe einen statistischen Test ein, der auf unbeobachtete, rhythmische PTR testet. Durch die Analyse zweier Datensätze von Mausleber und -niere finde ich, dass 18% aller zirkadianen Gene in Niere und 34% in Leber rhythmisch posttranskriptionell reguliert sind. Im zweiten Teil analysiere ich weitere Aspekte von PTR in einem Hypothesen-getriebenen Ansatz. Ich zeige, dass Spleißen mit einem Rhythmus von 24 Stunden 12 Stunden-Rhythmen in der Abundanz von mRNA erzeugen kann. Als nächstes schlage ich ein Modell vor, das rhythmische Degradation von Mitgliedern der zirkadianen Uhr beschreibt. Schließlich erweitere ich das Modell-Grundmotiv zu einer partiellen Differentialgleichung (PDG), die das “Altern” von Molekülen beschreibt. / In almost all organisms on Earth, many behavioral, physiological, and biochemical activities oscillate with a circadian rhythm, a rhythm with a period of about 24 hours. In gene expression, the 24-hour-rhythm can be found on all stages: from transcription initiation to protein degradation. On the transcript level, circadian mRNA production and mRNA abundance are comprehensively charted through numerous genome-wide high throughput studies. Circadian post-transcriptional regulation, however, is less well understood. In this thesis, I will investigate how unobserved post-transcriptional processes influence rhythmic properties of gene expression. To this end, I quantify the life-stages of biomolecules using one modeling motif, a simple ordinary differential equation describing production and degradation with time-dependent rhythmic rates. This basic modeling motif is systematically varied to examine and discuss various influences of post-transcriptional regulation (PTR) on circadian mRNA expression. I first discuss the restrictions of rhythmic phase and amplitude of circadian transcripts influenced by non-rhythmic PTR. For many genes these restrictions are violated and we have to assume the existence of a rhythmic PTR. I discuss which rhythmic PTR can explain these findings and further introduce a statistical test to quantify the extent of unobserved rhythmic PTR. Analyzing two data sets on mouse liver and kidney, I find that 18% of circadian genes in kidney and 34% in liver are under rhythmic post-transcriptional control. In a second part, I analyze more specific aspects of PTR in a hypothesis-driven approach. Firstly, I find that splicing with a rhythm of 24 hours is able to generate 12-hour rhythms in abundance of mature mRNA. Secondly, I propose and analyze a model to investigate rhythmic degradation of core clock genes. And finally, I extend the core modeling motif to a partial differential equation (PDE) model that accounts for the “aging” process of molecules.

Aufgrund des wachsenden Interesses an der Systembiologie werden zunehmend mathematische Modelle in Kombination mit Experimenten für die Analyse von Stoffwechselnetzwerken, Genregulationsnetzwerken und zellulären Signalweiterleitungswegen verwendet. Diese Dissertationsschrift benutzt die mathematische Modellierung und kinetische Untersuchungsmethoden zum Studium von zelluären Signalwegen, insbesondere des Netzwerkes zur Festlegung der Rezeptorlokalisation und des Tumorwachstumsfaktor-beta-Signalweges. Ergänzend wurde ein Computerwerkzeug (SBML-PET) entwickelt, das die Modellentwicklung unterstützt und der Parameterschätzung dient. Mit diesem Werkzeug kann man Modelle bearbeiten, die in der Systems Biology Markup Language (SBML) formuliert sind. In dieser Arbeit wird ein quantitatives mathematisches Modell benutzt, um die Signalantwort in unterschiedlichen Rezeptorlokalisationsnetzwerken in Abhängigkeit von der Ligandenanzahl und der Zelldichte zu untersuchen. Die rechnergestützte Analyse des Modells hat ergeben, dass der Zustand eines Rezeptorlokalisationsnetzwerkes potenziell eine sigmoide Abhängigkeit von dem Verhältnis zwischen Ligandenanzahl und Oberflächenrezeptoranzahl pro Zelle zeigen. Dieses Verhältnis ist die entscheidende Kontrollgröße der Signalantwort in Rezeptorlokalisationsnetzwerken. Mit Hilfe des SBML-PET Software-Paketes haben wir eine Modellierungsmethode mit Randbedingungen vorgeschlagen, um ein umfangreiches mathematisches Modell für den Smad-abh?ngigen TGF-beta Signalweg zu erstellen und dessen Parameter aus experimentellen Daten unter Berücksichtigung qualitativer Nebenbedingungen zu fitten. Die Ergebnisse der kinetischen Untersuchung dieses Modells legen nahe, dass die Signalantwort auf einen TGF-beta-Reiz durch die Balance zwischen clathrin-abhängier Endozytose und clathrin-unabhängiger Endozytose reguliert wird. / With growing interests in systems biology, mathematical models, paired with experiments, have been widely used for the studies on metabolic networks, gene regulatory networks and cellular signaling pathways. This dissertation employs the mathematical modeling and kinetic analysis method to study cellular signaling pathways, in particular, the receptor trafficking network and TGF-beta signaling pathway. On the other hand, a systems biology markup language (SBML) based parameter estimation tool (SBML-PET), was developed for facilitating the modeling process. A quantitative mathematical model is employed to investigate signal responses in different receptor trafficking networks by simultaneous perturbations of the ligand concentration and cell density. The computational analysis of the model revealed that receptor trafficking networks have potentially sigmoid responses to the ratio between ligand number and surface receptor number per cell, which is a key factor to control the signaling responses in receptor trafficking networks. Using the SBML-PET software package, we proposed a constraint-based modeling method to build a comprehensive mathematical model for the Smad dependent TGF-beta signaling pathway by fitting the experimental data and incorporating the qualitative constraints from the experimental analysis. Kinetic analysis results indicate that the signal response to TGF-beta is regulated by the balance between clathrin dependent endocytosis and non-clathrin mediated endocytosis.

Ca(2+)-Ionen sind ein universeller sekundärer Botenstoff in eukaryotischen Zellen und übertragen Information durch wiederholte, kurzzeitige Erhöhungen der cytosolischen Ca(2+)-Konzentration (Ca(2+) Spikes). Ein bekannter Mechanismus, der solche Ca(2+)-Signale erzeugt, beinhaltet die Freisetzung von Ca(2+)-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum durch IP3-sensitive Kanäle. Puffs sind elementare Ereignisse der Ca(2+)-Freisetzung durch einzelne Cluster von Ca(2+)-Kanälen. Intrazelluläre Ca(2+)-Dynamik ist ein stochastisches System, allerdings konnte bisher keine vollständige stochastische Theorie entwickelt werden. Die vorliegende Dissertation formuliert die Theorie mit Hilfe von Interpuffintervallen und Pufflängen, da diese Größen im Gegensatz zu den Eigenschaften der Einzelkanäle direkt messbar sind. Die Theorie reproduziert das typische Spektrum bekannter Ca(2+)-Signale. Die Signalform und das durchschnittliche Interspikeinterval (ISI) hängen sensitiv von den genauen Eigenschaften und der räumlichen Anordnung der Cluster ab. Im Gegensatz dazu hängt die Beziehung zwischen Mittelwert und Standardabweichung der ISI weder von den Clustereigenschaften noch von der räumlichen Anordnung ab, sondern wird lediglich von globalen Feedbackprozessen im Ca(2+)-Signalweg reguliert. Diese Beziehung ist essentiell für die Funktion des Signalwegs, da sie trotz der Zufälligkeit der ISI eine Frequenzkodierung ermöglicht und den maximalen Informationsgehalt der Spikesequenzen bestimmt. Neben der theoretischen Analyse enthält die vorliegende Arbeit auch experimentelle Puff- und Spikemessungen an lebenden HEK-Zellen, die wichtige Ergebnisse verifizieren. Insgesamt wird durch die integrierte theoretische und experimentelle Untersuchung auf verschiedenen Stufen molekularer Organisation gezeigt, dass stochastische Ca(2+)-Signale verlässliche Informationsträger sind, und dass der Mechanismus durch globalen Feedback an die spezifischen Anforderungen eines Signalpfads angepasst werden kann. / Ca(2+) is a universal second messenger in eukaryotic cells transmitting information through sequences of concentration spikes. A prominent mechanism to generate these spikes involves Ca(2+) release from the endoplasmic reticulum Ca(2+) store via IP3-sensitive channels. Puffs are elemental events of IP3-induced Ca(2+) release through single clusters of channels. Intracellular Ca(2+) dynamics are a stochastic system, but a complete stochastic theory has not been developed yet. As a new concept, this thesis formulates the theory in terms of interpuff interval and puff duration distributions, since unlike the properties of individual channels, they can be measured in vivo. This leads to a non-Markovian description of system dynamics, for which analytical solutions and efficient stochastic simulation techniques are derived. The theory reproduces the typical spectrum of Ca(2+) signals. Signal form and average interspike interval (ISI) depend sensitively on detailed properties and spatial arrangement of clusters. In difference to that, the relation between the average and the standard deviation of ISIs does not depend on cluster properties and cluster arrangement, and it is robust with respect to cell variability. It can only be regulated by global feedback processes in the Ca(2+) signalling pathway. That relation is essential for pathway function, since it ensures frequency encoding despite the randomness of ISIs and determines the maximal spike train information content. Apart from the theoretical investigation, this thesis verifies key results by live cell imaging of Ca(2+) spikes and puffs in HEK cells. Hence, this work comprises a systems level investigation of Ca(2+) signals, integrating data and theory from different levels of molecular organisation. It demonstrates that stochastic Ca(2+) signals can transmit information reliably, and that the mechanism can be adapted to the specific needs of a pathway by global feedback.

Interleukin 2 (IL-2) ist ein Zytokin, welches in menschlichen Gedächtnis-T-Helfer-Zellen (Teff Zellen) exprimiert und sekretiert wird und damit die Immunantwort formt. Im Gegensatz dazu wird IL-2 normalerweise nicht in regulatorischen T-Zellen (Treg Zellen) exprimiert, sondern von diesen nur aufgenommen. Durch die Aktivierung des T-Zellrezeptors werden Signalkaskaden induziert, welche zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren AP-1, NFAT, und NF-kB führen. Diese sind entscheidend für die Genexpression von IL-2. Im Rahmen meiner Dissertation habe ich die Regulation der IL-2 Genexpression untersucht. Dabei vergleiche ich die transkriptionelle Regulation in Teff Zellen mit der Regulation in Treg Zellen. Insbesondere konnte ich zeigen, dass die endogene Konzentration der Transkriptionsfaktoren sich auf die Anzahl der IL-2 Produzenten auswirkt, aber nicht auf die Konzentration von IL-2 innerhalb einer Zelle. Deshalb untersuche ich wie sich die Konzentration der Transkriptionsfaktoren auf die Häufigkeit von IL-2 Produzenten auswirkt. Ich nutze die vorhandenen endogenen Konzentrationen und kann damit vorhersagen, dass die Zahl der IL-2 Produzenten entscheidend von der c-fos Konzentration in Teff Zellen abhängt. Mit Hilfe des entwickelten Modells kann ich voraussagen, wie der spezifische Inhibitor U0126 die Häufigkeit von IL-2 Produzenten verringert. Diese Vorhersage wurde durch Experimente belegt. Meine Modelle zeigen weiterhin, dass c-fos und NFATc2 die Häufigkeit der IL-2 Produzenten in Teff Zellen kooperativ regulieren. In Treg-Zellen zeigt meine Analyse, dass alle Transkriptionsfaktoren eine ähnliche sigmoidale Wirkung auf die Häufigkeit der IL-2-Produzenten ausüben. Im Gegensatz zu den Teff Zellen haben alle Transkriptionsfaktor eine ähnliche maximale Wirkung auf Genexpression von IL-2. Mittels eines Inhibitionsmodelles konnte ich zeigen, dass der Treg zellspezifische Transkriptionsfaktor FoxP3 allen aktivierenden Transkriptionsfaktoren entgegenwirkt. / Interleukin 2 (IL-2) is a cytokine expressed in human memory T helper cells (Teff cells) and the secretion of IL-2 shapes the immune response. In contrast, human regulatory T-cells (Treg cells) commonly do not express IL-2. The gene expression of IL-2 is induced by the activation of the T-cell receptor signaling network activating the transcription factors AP-1, NFAT, and NF-kB. These transcription factors are crucial for initiating IL-2 gene expression. Within my thesis I compare the regulation of IL-2 gene expression in Teff cells and Treg cells using experiments and modeling. I demonstrate that the transcription factor concentrations correlate with number of IL-2 producers but do not affect IL-2 concentration per cell. Thus, I investigate how the transcription factor concentration of c-fos, NFATc2, p65, and p-c-jun affects the frequency of IL-2 producing cells as a proxy for the probability of a cell to produce IL-2. Using the endogenous heterogeneity of transcription factor concentrations, I predict that the number of IL-2 producers is critically dependent on the amount of c-fos in Teff cells. I use my model to predict how perturbations of c-fos by the specific inhibitor U0126 decrease the frequency of IL-2 producers in Teff cells. This prediction was than validated by experiments. My models furthermore indicate the cooperative behavior of c-fos and NFATc2 on the level of frequency of IL-2 producers in Teff cells. In Treg cells, I show that all transcription factors exert a similar sigmoidal effect on the frequency of IL-2 producers. In contrast to the effects seen in Teff cells, all transcription factor have a similar maximal effect on the IL-2 gene expression. With an inhibitory model I explore the relation between the Treg cell-specific transcription factor FoxP3 the transcription factors c-fos, NFATc2, p65, and p-c-jun on the frequency of IL-2 producers. This model indicates that FoxP3 counteracts the activating function of NFATc2, AP-1, and also NF-kB.

Silicium wird während des Ätzvorgangs von Solar-Wafern mit HF-HNO3-Mischungen hauptsächlich zu Hexafluorosilicat (SiF62-) umgewandelt, welches sich negativ auf den Ätzabtrag, die Reaktivität der Ätzlösung und die Oberflächeneigenschaften der Wafer auswirkt. Möglichkeiten, das Silicium als SiF62- abzutrennen, sollten in dieser Arbeit untersucht werden. Voraussetzung für Abtrennungsuntersuchungen war eine quantitative Bestimmung des SiF62- in Ätzlösungen mittels Ramanspektrometrie. Als Abreicherungs-möglichkeiten des Siliciums in Form von Hexafluorosilicat wurden einerseits das Ausfrieren als Hydrat der Hexafluorokieselsäure (H2SiF6•nH2O) und andererseits die Fällung als K2SiF6 untersucht. Die experimentellen Ergebnisse wurden jeweils gestützt durch thermodynamische Modellierungen: die Tieftemperaturphasendiagramme wurden durch eine modifizierte BET-Modellierung bestätigt, die Löslichkeiten durch Nutzung des SIT-Ansatzes. Demnach erwies sich die Ausfällung als K2SiF6 als ökonomisch günstigste Variante.

Drei Verteilungskoeffizienten, die für physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle relevant sind, wurden mit verschiedenen Ansätzen modelliert. Für den Blut/Luft-Verteilungskoeffizienten wurde ein auf linearen Solvatations-Energie-Beziehungen (LSER) beruhendes Literaturmodell angewendet und diskutiert. Mit einer schematischen Aufteilung des Blutkompartiments in Wasser und einen organischen Teil wurde der Blut/Luft-Verteilungskoeffizient mit einer linearen Regression von anderen Verteilungskoeffizienten vorhergesagt. Zusätzlich wurde ein Fragmentmodell entwickelt. Der Fett/Luft-Verteilungskoeffizient wurde mit dem LSER-Ansatz und mit anderen Verteilungskoeffizienten modelliert. Der Koeffizient Fett/Blut wurde aus den ersten beiden errechnet. Da der inverse dimensionslose Henry-Koeffizient Wasser/Luft-Verteilungskoeffizient bei der Blut/Luft-Modellierung zum Einsatz kommt und dieser aus dem Dampfdruck und der Wasserlöslichkeit gewonnen werden kann, wurde der Dampfdruck ebenfalls modelliert.

Didactic proposals on modelling in mathematics education mostly give priority to models which describe, explain as well as partially forecast and provide mathematical solutions to real situations. A view of the modelling concept of informatics, which also initiates rapidly generalised deliberations of models, can also make a contribution to the spectrum of models, which are treated in a meaningful sense in mathematics lessons so as to expand some interesting aspects. In this paper, this is illustrated by means of conceptual design models – and, here, especially of process models – using the example of elevator organisation in a multi-storey construction.

Die Chronisch Myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne, hämatologische Erkrankung, welche auf der unregulierten Proliferation von leukämischen myeloischen Zellen im Knochenmark beruht. Die Folge ist eine Verdrängung der normalen Hämatopoese durch leukämische Zellen mit einem unbehandelt letalen Verlauf. Die Einführung einer spezifischen Therapie der CML durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die Behandlung der CML maßgeblich beeinflusst und stellt aktuell die Standardtherapie für betroffene Patienten dar. Mehrere klinische Studien zeigten, dass bei einem Teil der Patienten mit gutem Therapieansprechen im Verlauf die Therapie beendet werden kann, ohne dass es dabei zu einem Rückfall der Patienten kommt. Eine sichere Identifikation dieser Patienten ist aktuell nicht möglich. Weiterhin sind die Mechanismen, welche einer therapiefreien Remission zugrunde liegen, nicht endgültig geklärt. Allerdings ergaben mehrere aktuelle Studien Hinweise auf eine immunologische Komponente, der in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle zukommen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierendes, mathematisches Modell der CML um eine immunologische Komponente erweitert, um eine bessere Beschreibung des Verhaltens von CML-Patienten unter TKI-Therapie und nach Beendigung dieser zu ermöglichen. Es wurde im Sinne eines konzeptionellen Modellierungsansatzes untersucht, welche Mechanismen dem Rezidivverhalten innerhalb eines solchen Modells zugrunde liegen und ob anhand des verwendeten Modells das Auftreten eines Rezidivs zuverlässig vorhergesagt werden kann. Grundlage dieser Arbeit stellen BCR-ABL Verlaufsmessungen von 21 CML-Patienten dar, welche mit einem TKI behandelt wurden und bei denen dieser im Rahmen einer klinischen Intervention abgesetzt wurde. Während die Anpassung eines mathematischen Modells ohne immunologische Komponente bereits eine gute Beschreibung des BCR-ABL/ABL Abfall unter Therapie ermöglichte, versagte dieses Modell bei der Beschreibung einer therapiefreien Remission. Nur durch die Erweiterung des Modells um eine individuelle immunologische Komponente konnte der BCR-ABL/ABL Verlauf während und nach Stopp der TKI-Therapie korrekt wiedergegeben werden. Dabei zeigte sich, dass zur Bestimmung der Modellparameter allerdings eine Einbeziehung der BCR-ABL Messwerte nach Absetzen der Therapie notwendig war. Deutliche Unterschiede der auf diese Weise ermittelten immunologischen Modellparameter zwischen Patienten mit und ohne Rezidiv signalisierten einen entscheidenden Einfluss der immunologischen Komponente auf das Rezidivverhalten. Die weitere Untersuchung der Attraktorlandschaften für das Rezidivverhalten zeigte, dass Patienten darüber hinaus anhand ihrer Immunantwort in drei verschiedene Klassen eingeteilt werden können: Einige Patienten zeigten eine insuffiziente Immunantwort (Klasse A) und somit nach Therapiestopp immer ein Rezidiv, da ihr Immunsystem nicht in der Lage ist, die erneute Proliferation residualer leukämischer Zellen nach Absetzen der Therapie zu verhindern. Im Gegensatz dazu zeigten einige Patienten eine suffiziente Immunantwort. Während Patienten mit einer suffizienten und starken Immunantwort (Klasse B) nur eine minimale Therapiedauer in den Simulationen zur Aufrechterhaltung einer Remission nach Therapiestopp benötigten, war die Verhinderung eines Rezidivs für Patienten mit einer suffizienten und schwachen Immunantwort (Klasse C) nur bei Erreichen eines optimalen Gleichgewicht zwischen der Zahl leukämischer Zellen und der Aktivität des Immunsystems möglich. Es konnte gezeigt werden, dass dies theoretisch durch eine individuelle, fein abgestimmte Anpassung von Therapiedauer und Therapieintensität erreicht werden kann. Da eine Bestimmung der Modellparameter nur unter Einbeziehung der BCR-ABL Messungen nach Stopp der TKI-Therapie möglich war, erlaubte dieses Vorgehen entsprechend keine Vorhersage des Rezidivverhaltens. Daher erfolgte die Simulation einer 12-monatigen TKI-Dosisreduktion für jeden Patienten mit einer anschließenden Betrachtung der BCR-ABL/ABL Verläufe während der Dosisreduktion. Eine Korrelation zwischen dem BCR-ABL/ABL Anstieg innerhalb dieses Zeitraums und dem klinischen Rezidivverhalten zeigte, dass die aus einer solchen Systemstörung resultierenden Veränderungen der BCR-ABL/ABL Verläufe die notwendigen Informationen zur Vorhersage des Rezidivverhaltens liefern könnten. Dabei sind diese Modellvorhersagen in qualitativer und quantitativer Übereinstimmung mit klinischen Daten der DESTINY-Studie (NCT01804985). Es konnte somit gezeigt werden, dass ein mathematisches Modell der CML durch Erweiterung um eine immunologische Kontrollkomponente in der Lage ist, den Krankheitsverlauf von CML Patienten während und nach Absetzen der TKI-Therapie korrekt zu beschreiben. Damit unterstützt diese Arbeit die Ergebnisse aktueller klinischer Studien, welche einer anti-leukämischen Immunantwort eine Bedeutung in der Aufrechterhaltung einer therapiefreien Remission zuschreiben. Da eine Vorhersage des individuellen Rezidivverhaltens allein anhand der BCR-ABL Messungen vor Therapieabsetzen nicht möglich war, unterstreicht diese Arbeit die Notwendigkeit weiterer Studien auf diesem Gebiet. Dabei legen die Ergebnisse diese Arbeit nahe, dass Studien mit klinischen Interventionen, wie z.B. einer temporären TKI-Dosisreduktion, die notwendigen Informationen für solche Vorhersagen enthalten könnten.:1. Einleitung und Zielstellung 1.1. Einleitung 1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit 2. Medizinischer Hintergrund 2.1. Hämatopoese 2.2. Chronische Myeloische Leukämie 2.2.1. Epidemiologie 2.2.2. Ätiologie und Pathogenese 2.2.3. Klinik und Verlauf 2.2.4. Diagnostik 2.2.5. Therapie 2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten 3. Systembiologischer Hintergrund 3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie 3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie 3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten 3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente 4. Material und Methoden 4.1. Klinische Daten 4.1.1. Herkunft der klinischen Daten 4.1.2. Selektion geeigneter Patienten 4.2. Statistische Beschreibung 4.2.1. Bi-exponentielles Modell 4.2.2. Modellanpassung 4.2.3. Statistische Tests 4.3. Mechanistisches Modell 4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente 4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung 4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen 4.3.5. Anpassungsstrategien 4.3.6. Sensitivitätsanalysen 4.3.7. Phasenportaits 4.3.8. Regressionsmodelle 4.3.9. Statistische Tests 5. Ergebnisse 5.1. Patientencharakteristika 5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv 5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente 5.3.1. Aufbau des Modells 5.3.2. Sensitivitätsanalyse 5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten 5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 5.4.1. Aufbau des Modells 5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten 5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort 5.4.4. Sensitivitätsanalyse 5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten 5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion 6. Diskussion 6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen 6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise 6.2.1. Patientenselektion 6.2.2. Modellierung der CMLII 6.3. Ausblick 6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells 6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien 7. Zusammenfassung 8. Summary A. Anhang A.1. Berechnung des Immunfensters A.2. Berechnung der Attraktoren A.2.1. Heilungs-Attraktor A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor A.3. Abbildungen und Tabellen Literaturverzeichnis / Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a hematological cancer characterized by the unregulated proliferation of immature myeloid cells in the bone marrow. This leads to a displacement of the normal hematopoiesis with a lethal course if untreated. The introduction of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) as a specific therapy has significantly influenced the CML treatment and represents the current first line treatment option for affected patients. Several clinical trials confirmed that TKI treatment can be stopped for some well responding patients without the occurrence of a relapse. It is not yet possible to prospectively identify those patients. Also, the mechanisms leading to a relapse or a treatment-free remission still remain unclear. However, recent clinical trials suggest that an immunological component plays an important role in the long-term disease control. Aim of this work was the expansion of a mathematical CML model by an anti-leukemic immune component to improve the description of the disease behavior of CML patients while treated with TKI and after stopping treatment. A mathematical proof of concept analysis of the model mechanisms leading to relapse or treatment-free remission was performed. Also, it was examined whether such a model can reliably predict the occurrence of a relapse. The BCR-ABL time courses of 21 TKI-treated CML patients, for whom TKI-therapy had been stopped as a clinical intervention, were used in this work. While the adaption of a simplified ODE-model without the immune component could describe the BCR-ABL/ABL decrease during therapy, the model failed to describe a treatment-free remission. Only by expanding the model with an individual immune component, it was possible to correctly reproduce the BCR-ABL/ABL time courses during TKI-treatment and after treatment cessation. Also, an estimation of the individual parameters was only possible by fitting the model to the complete BCR-ABL/ABL time course (including measurements after treatment cessation). Significant differences of the immune parameters determined in this way between relapsing and non-relapsing patients signaled an important influence of the immune component on the relapse behavior. A detailed mathematical analysis of the identified relapse behavior attractor landscapes also suggested that the available patients can be grouped in three general classes (A–C) corresponding to their individual immune response. Certain patients presented an insufficient immune response (class A) and thus, consistently relapsed after stopping treatment as they were unable to prevent a renewed proliferation of residual leukemic cells after treatment cessation. In contrast, some patients showed a sufficient immune response. While patients with a sufficient and strong immune response (class B) required only a minimal treatment duration in the simulations to retain a remission after stopping treatment, the prevention of a relapse for patients with a sufficient and weak immune response (class C) was only possible if an optimal balance between leukemia abundance and immunological activation was achieved before treatment cessation. It could be shown that this balance can theoretically be achieved by an individual titrated and narrowly adapted treatment duration and intensity. Since estimations of the model parameters could only be obtained if the complete data (including post-cessation measurements) were available, it was not possible to predict the individual relapse behavior. Therefore, a 12-months TKI dose reduction simulation was performed for each patient and the resulting BCR-ABL/ABL changes within this period were analyzed. A correlation between the BCR-ABL/ABL increase and the clinical relapse behavior suggested that the BCR-ABL/ABL changes from such system perturbation yields the required information for predictions of the relapse behavior. These simulation results are in qualitative and quantitative agreement with clinical data of the DESTINY trial (NCT01804985). It could be shown that a mathematical CML model is capable of describing the treatment response and relapse behavior of CML patients by incorporation of an immunological control component. Thus, this work supports the results of recent clinical trials which suggest an important role of immune cells for the maintenance of a treatment-free remission. Since a prediction of the individual relapse behavior cannot be obtained from BCR-ABL measurements before stopping treatment, this work highlights the need for further research in this clinical field. Moreover, the results of this work suggest that clinical trials with treatment interventions like a TKI-dose reduction could provide the information required for those predictions.:1. Einleitung und Zielstellung 1.1. Einleitung 1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit 2. Medizinischer Hintergrund 2.1. Hämatopoese 2.2. Chronische Myeloische Leukämie 2.2.1. Epidemiologie 2.2.2. Ätiologie und Pathogenese 2.2.3. Klinik und Verlauf 2.2.4. Diagnostik 2.2.5. Therapie 2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten 3. Systembiologischer Hintergrund 3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie 3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie 3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten 3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente 4. Material und Methoden 4.1. Klinische Daten 4.1.1. Herkunft der klinischen Daten 4.1.2. Selektion geeigneter Patienten 4.2. Statistische Beschreibung 4.2.1. Bi-exponentielles Modell 4.2.2. Modellanpassung 4.2.3. Statistische Tests 4.3. Mechanistisches Modell 4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente 4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung 4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen 4.3.5. Anpassungsstrategien 4.3.6. Sensitivitätsanalysen 4.3.7. Phasenportaits 4.3.8. Regressionsmodelle 4.3.9. Statistische Tests 5. Ergebnisse 5.1. Patientencharakteristika 5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv 5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente 5.3.1. Aufbau des Modells 5.3.2. Sensitivitätsanalyse 5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten 5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 5.4.1. Aufbau des Modells 5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten 5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort 5.4.4. Sensitivitätsanalyse 5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten 5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion 6. Diskussion 6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen 6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise 6.2.1. Patientenselektion 6.2.2. Modellierung der CMLII 6.3. Ausblick 6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells 6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien 7. Zusammenfassung 8. Summary A. Anhang A.1. Berechnung des Immunfensters A.2. Berechnung der Attraktoren A.2.1. Heilungs-Attraktor A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor A.3. Abbildungen und Tabellen Literaturverzeichnis