Die Signalwege des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellproliferation, -migration und -apoptose durch die Aktivierung von Smad-Proteinen. Untersuchungen haben gezeigt, dass die biologischen Wirkungen des TGF-β-Signalwegs stark vom Zellkontext abhängen. In dieser Arbeit ging es darum zu verstehen, wie TGF-β-Signale Zielgene unterschiedlich regulieren können, wie unterschiedliche Dynamiken der Genexpression durch TGF-β-Signale induziert werden und auf welche Weise Smad-Proteine zu unterschiedlichen Expressionsmustern von TGF- β-Zielgenen beitragen. Der Fokus dieser Studie liegt auf den transkriptionsregulatorischen Effekten des Nodal / Activin-Liganden, der zur TGF-β-Superfamilie gehört und ein wichtiger Faktor in der frühen embryonalen Entwicklung ist. Um diese Effekte zu analysieren, habe ich kinetische Modelle entwickelt und mit den Zeitverlaufsdaten von RNA-Polymerase II (Pol II) und Smad2-Chromatin-Bindungsprofilen für die Zielgene kalibriert. Unter Verwendung des Akaike-Informationskriteriums (AIC) zur Bewertung verschiedener kinetischer Modelle stellten wir fest, dass der Nodal / Activin-Signalweg Zielgene über verschiedene Mechanismen reguliert. Im Nodal / Activin-Smad2-Signalweg spielt Smad2 für verschiedene Zielgene unterschiedliche regulatorische Rollen. Wir zeigen, wie Smad2 daran beteiligt ist, die Transkriptions- oder Abbaurate jedes Zielgens separat zu regulieren. Darüber hinaus werden eine Reihe von Merkmalen, die die Transkriptionsdynamik von Zielgenen vorhersagen können, durch logistische Regression ausgewählt. Der hier vorgestellte Ansatz liefert quantitative Beziehungen zwischen der Dynamik des Transkriptionsfaktors und den Transkriptionsantworten. Diese Arbeit bietet auch einen allgemeinen mathematischen Rahmen für die Untersuchung der Transkriptionsregulation anderer Signalwege. / Transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathways play a crucial role in cell proliferation, migration, and apoptosis through the activation of Smad proteins. Research has shown that the biological effects of TGF-β signaling pathway are highly cellular-context-dependent. In this thesis work, I aimed at understanding how TGF-β signaling can regulate target genes differently, how different dynamics of gene expressions are induced by TGF-β signal, and what is the role of Smad proteins in differing the profiles of target gene expression. In this study, I focused on the transcriptional responses to the Nodal/Activin ligand, which is a member of the TGF-β superfamily and a key regulator of early embryonic development. Kinetic models were developed and calibrated with the time course data of RNA polymerase II (Pol II) and Smad2 chromatin binding profiles for the target genes. Using the Akaike information criterion (AIC) to evaluate different kinetic models, we discovered that Nodal/Activin signaling regulates target genes via different mechanisms. In the Nodal/Activin-Smad2 signaling pathway, Smad2 plays different regulatory roles on different target genes. We show how Smad2 participates in regulating the transcription or degradation rate of each target gene separately. Moreover, a series of features that can predict the transcription dynamics of target genes are selected by logistic regression. The approach we present here provides quantitative relationships between transcription factor dynamics and transcriptional responses. This work also provides a general computational framework for studying the transcription regulations of other signaling pathways.

A passive recirculation of hydrogen using ejectors is effective and efficient only in a limited operating window, which kept ejectors until recently from being integrated into automotive fuel cell systems, where a more dynamic operation is expected. Strategies like parallel setup or a PWM-drive employed to expand the operating window demand reliable control algorithms. Such algorithms can greatly benefit from the predictive power a mathematical model. In a fuel cell system, the anode and cathode side cannot be separated, and a mathematical description should encompass all components to a reasonable degree, to allow the model to run on a low power automotive-grade platform in real time. This contribution demonstrates an approach to reduce the computation expense of the mathematical model.

Recent clinical findings in chronic myeloid leukemia (CML) patients suggest that the risk of molecular recurrence after stopping tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment substantially depends on an individual’s leukemia-specific immune response. However, it is still not possible to prospectively identify patients that will remain in treatment-free remission (TFR). Here, we used an ordinary differential equation (ODE) model for CML, which explicitly includes an anti-leukemic immunological effect and applied it to 21 CML patients for whom BCR-ABL1/ABL1 time courses had been quantified before and after TKI cessation. Immunological control was conceptually necessary to explain TFR as observed in about half of the patients. Fitting the model simulations to data, we identified patient-specific parameters and classified patients into three different groups according to their predicted immune system configuration ('immunological landscapes”). While one class of patients required complete CML eradication to achieve TFR, other patients were able to control residual leukemia levels after treatment cessation. Among them were a third class of patients, that maintained TFR only if an optimal balance between leukemia abundance and immunological activation was achieved before treatment cessation. Model simulations further suggested that changes in the BCR-ABL1 dynamics resulting from TKI dose reduction convey information about the patient-specific immune system and allow prediction of outcome after treatment cessation. This inference of individual immunological configurations based on treatment alterations can also be applied to other cancer types in which the endogenous immune system supports maintenance therapy, long-term disease control or even cure.

Plant cell and tissue cultivations are of growing interest for the production of structurally complex and expensive plant-derived products, especially in pharmaceutical production. Problems with up-scaling, low yields and high-priced process conditions result in an increased demand for models to provide comprehension, simulation, and optimization of production processes. In the last 25 years, many models have evolved in plant biotechnology; the majority of them are specialized models for a few selected products or nutritional conditions. In this article we review, delineate, and discuss the concepts and characteristics of the most commonly used models. Therefore, the authors focus on models for plant suspension and submerged hairy root cultures. The article includes a short overview of modeling and mathematics and integrated parameters, as well as the application scope for each model. The review is meant to help researchers better understand and utilize the numerous models published for plant cultures, and to select the most suitable model for their purposes.

Silicium wird während des Ätzvorgangs von Solar-Wafern mit HF-HNO3-Mischungen hauptsächlich zu Hexafluorosilicat (SiF62-) umgewandelt, welches sich negativ auf den Ätzabtrag, die Reaktivität der Ätzlösung und die Oberflächeneigenschaften der Wafer auswirkt. Möglichkeiten, das Silicium als SiF62- abzutrennen, sollten in dieser Arbeit untersucht werden. Voraussetzung für Abtrennungsuntersuchungen war eine quantitative Bestimmung des SiF62- in Ätzlösungen mittels Ramanspektrometrie. Als Abreicherungs-möglichkeiten des Siliciums in Form von Hexafluorosilicat wurden einerseits das Ausfrieren als Hydrat der Hexafluorokieselsäure (H2SiF6•nH2O) und andererseits die Fällung als K2SiF6 untersucht. Die experimentellen Ergebnisse wurden jeweils gestützt durch thermodynamische Modellierungen: die Tieftemperaturphasendiagramme wurden durch eine modifizierte BET-Modellierung bestätigt, die Löslichkeiten durch Nutzung des SIT-Ansatzes. Demnach erwies sich die Ausfällung als K2SiF6 als ökonomisch günstigste Variante.:Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung und Problemstellung 2 Auswertung der Literatur 2.1 Chemie des Siliciums in HF/HNO3-Ätzlösungen 2.1.1 Allgemeine Betrachtungen zum Ätzvorgang 2.1.2 Rolle des H2SiF6 bzw. SiF62- beim Ätzen 2.2 Speziation des Siliciums in fluoridhaltigen Lösungen 2.2.1 Schwingungsspektroskopie 2.2.2 Kernresonanzspektroskopie 2.2.3 Gleichgewichtskonstanten 2.3 Phasendiagramme im System HF-H2SiF6-HNO3-H2O bei tiefen Temperaturen 2.3.1 Binäre Systeme 2.3.2 Ternäre und höhere Systeme 2.3.3 Thermodynamische Modellierung konzentrierter Elektrolytlösungen mittels modifiziertem BET-Modell 2.4 Charakteristik kristalliner Hexafluorosilicate 2.4.1 Allgemein 2.4.2 Eigenschaften des K2SiF6 2.4.3 Struktur des K2SiF6 2.4.4 Thermisches Verhalten von K2SiF6 2.5 Thermodynamische Modellierung von Löslichkeiten 2.5.1 Specific Ion Interaction Theory 2.5.2 Pitzer-Modell 2.5.3 Modellierung nach Pitzer- Simonson- Clegg 2.5.4 (e)PC-SAFT EOS 2.5.5 Zusammenfassender Vergleich der Modelle 2.5.6 Vorliegende Daten als Grundlage einer Modellierung 2.5.7 Wahl eines geeigneten Löslichkeitsmodells 3 Experimentelle Untersuchungen zur Ramanspektroskopie wässriger Fluorosilicatlösungen 3.1 Messbedingungen und Messküvetten 3.2 Spektren im System HF-H2SiF6-HNO3-H2O 3.3 Quantitative Bestimmung von SiF62- und HNO3 4 Phasendiagramme im System HF-H2SiF6-HNO3-H2O bei tiefen Temperaturen (<273 K) 4.1 Versuchsaufbau zur thermischen Analyse 4.2 Durchführung und Auswertung von Temperatur-Zeit-Kurven am Beispiel des binären Systems HF-H2O 4.3 Ergebnisse 4.3.1 Binäre Systeme 4.3.2 Ternäre Systeme 4.3.3 Quaternäres System 4.4 Modellierung der Phasendiagramme mit dem BET-Modell 5 Löslichkeit von K2SiF6 in Ätzlösungen 5.1 Methodik und Analysentechniken 5.2 Ergebnisse in Lösungen des Systems HF-H2SiF6-HNO3-H2O-K2SiF6 5.3 K2SiF6-Löslichkeit in KF- bzw. KNO3-haltigen wässrigen Lösungen 5.3.1 Löslichkeitskurven 5.3.2 Struktur und Eigenschaften des K2SiF6∙KNO3-Doppelsalzes 5.4 Quantitative Beschreibung der Löslichkeit von K2SiF6 in HF-H2SiF6-HNO3-H2O 6 Beurteilung der Trennverfahren 7 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Symbole und Abkürzungen Anhang Eidesstattliche Versicherung Danksagung

Drei Verteilungskoeffizienten, die für physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle relevant sind, wurden mit verschiedenen Ansätzen modelliert. Für den Blut/Luft-Verteilungskoeffizienten wurde ein auf linearen Solvatations-Energie-Beziehungen (LSER) beruhendes Literaturmodell angewendet und diskutiert. Mit einer schematischen Aufteilung des Blutkompartiments in Wasser und einen organischen Teil wurde der Blut/Luft-Verteilungskoeffizient mit einer linearen Regression von anderen Verteilungskoeffizienten vorhergesagt. Zusätzlich wurde ein Fragmentmodell entwickelt. Der Fett/Luft-Verteilungskoeffizient wurde mit dem LSER-Ansatz und mit anderen Verteilungskoeffizienten modelliert. Der Koeffizient Fett/Blut wurde aus den ersten beiden errechnet. Da der inverse dimensionslose Henry-Koeffizient Wasser/Luft-Verteilungskoeffizient bei der Blut/Luft-Modellierung zum Einsatz kommt und dieser aus dem Dampfdruck und der Wasserlöslichkeit gewonnen werden kann, wurde der Dampfdruck ebenfalls modelliert.

Die vorliegende Dissertation stellt die experimentelle Bestimmung von grundlegenden thermodynamischen und kinetischen Stoffdaten im System Lithium-Silicium vor. Ausgehend von der Synthese qualitativ hochwertiger Lithiumsilicide wurden Wärmekapazitäten über einen großen Temperaturbereich (2-873 K) bestimmt, die aufgrund der Ergebnisse bei tiefen Temperaturen die Ermittlung weiterer Parameter wie beispielsweise der Standardentropien bzw. der Bildungsentropien der Lithiumsilicide ermöglichte. Die Eigenschaft der Silicide, mit Wasserstoff Verbindungen einzugehen, führte zudem zur Ausdehnung der Untersuchungen auf das System Li-Si-H. Aus der Erweiterung resultierte neben der formalkinetischen Beschreibung ablaufender Gleichgewichtsreaktionen die Bestimmung von Bildungsenthalpien der Silicide. Auf Grundlage der experimentell bestimmten Stoffgrößen (Cp, S°, ∆BH°), die für theoretische und praxisrelevante Berechnungen sehr verlässliche Stoffdaten darstellen, wurden thermodynamische Modellierungen im stofflichen System durchgeführt.

Zirkadiane Rhythmen haben sich in allen Lebensbereichen aufgrund täglicher Wechselwirkungen zwischen internen Zeitgebern und Umweltreizen entwickelt. Molekulare Oszillatoren bestehen aus einer Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL), die selbsterregte Rhythmen ermöglicht. Eine verzögerte negative Rückkopplungsschleife ist zentral für dieses genregulatorische Netzwerk. Die Theorie sagt voraus, dass selbsterregte Oszillationen robuste Verzögerungen und Nichtlinearitäten (Ultrasensitivität) erfordern. Wir untersuchen die zirkadianen Rhythmen in dem filamentösen Pilz Neurospora crassa, um die zugrundeliegenden Uhrmechanismen zu studieren. Seine TTFL umfasst den aktivierenden White Collar Complex (WCC) und den hemmenden FFCKomplex, der aus FRQ (Frequency), FRH (FRQ-interacting RNA Helicase) und CK1a (Caseinkinase 1a) besteht. Darüber hinaus gibt es mehrere Phosphorylierungsstellen auf FRQ (~100) und WCC (~ 95). FRQ wird durch CK1a phosphoryliert. Während wir die zeitliche Dynamik dieser Proteine erforschen, untersuchen wir: 1) wie multiple, langsame und zufällige Phosphorylierungen die Verzögerung und Nichtlinearität in der negativen Rückkopplungsschleife bestimmen. 2) wie Grenzzyklus-Oszillationen entstehen und wie molekulare Schalter selbsterregte Rhythmen unterstützen. In der ersten Veröffentlichung simulieren wir FRQ-Multisite-Phosphorylierungen mit Hilfe gewöhnlicher Differentialgleichungen. Das Modell zeigt zeitliche und stationäre Schalter für die freie Kinase und das phosphorylierte Protein. In der zweiten Veröffentlichung haben wir ein mathematisches Modell von 10 Variablen mit 26 Parametern entwickelt. Unser Modell offenbarte einen Wechsel zwischen WC1-induzierter Transkription und FFC-unterstützter Inaktivierung von WC1. Zusammenfassend wurde die Kernuhr von Neurospora untersucht und dabei die Mechanismen, die den molekularen Schaltern zugrunde liegen, aufgedeckt. / Circadian rhythms have evolved across the kingdoms of life due to daily interactions between internal timing and environmental cues. Molecular oscillators consist of a transcription-translation feedback loop (TTFL) allowing self-sustained rhythms. A delayed negative feedback loop is central to this gene regulatory network. Theory predicts that self-sustained oscillations require robust delays and nonlinearities (ultrasensitivity). We study the circadian rhythms in the filamentous fungi Neurospora crassa to investigate the underlying clock mechanisms. Its TTFL includes the activator White Collar Complex (WCC) (heterodimer of WC1 and WC2) and the inhibitory FFC complex, which is made of FRQ (Frequency protein), FRH (Frequency interacting RNA Helicase) and CK1a (Casein kinase 1a). Moreover, there are multiple phosphorylation sites on FRQ (~ 100) and WCC (~ 95). FRQ is phosphorylated by CK1a. While exploring the temporal dynamics of these proteins, we investigate: 1) how multiple, slow and random phosphorylations govern delay and nonlinearity in the negative feedback loop. 2) how limit cycle oscillations arise and how molecular switches support selfsustained rhythms. In the first publication, we simulate FRQ multisite phosphorylations using ordinary differential equations. The model shows temporal and steady state switches for the free kinase and the phosphorylated protein. In the second publication, we developed a mathematical model of 10 variables with 26 parameters consisting of WC1 and FFC elements in nuclear and cytoplasmic compartments. Control and bifurcation analysis showed that the model produces robust oscillations. Our model revealed a switch between WC1-induced transcription and FFC-assisted inactivation of WC1. Using this model, we also studied possible mechanisms of glucose compensation. In summary, the core clock of Neurospora was examined and mechanisms underlying molecular switches were revealed.

Didactic proposals on modelling in mathematics education mostly give priority to models which describe, explain as well as partially forecast and provide mathematical solutions to real situations. A view of the modelling concept of informatics, which also initiates rapidly generalised deliberations of models, can also make a contribution to the spectrum of models, which are treated in a meaningful sense in mathematics lessons so as to expand some interesting aspects. In this paper, this is illustrated by means of conceptual design models – and, here, especially of process models – using the example of elevator organisation in a multi-storey construction.

Certainly one of the most powerful and important modeling languages of our time is the Calculus. But research consistently shows that students do not understand how the variables in calculus-based mathematical models relate to aspects of the systems that those models are supposed to represent. Because of this, students never access the true power of calculus: its suitability to model a wide variety of real-world systems across domains. In this paper, we describe the motivation and theoretical foundations for the DeltaTick and HotLink Replay applications, an effort to address these difficulties by a) enabling students to model a wide variety of systems in the world that change over time by defining the behaviors of that system, and b) making explicit how a system\''s behavior relates to the mathematical trends that behavior creates. These applications employ the visualization and codification of behavior rules within the NetLogo agent-based modeling environment (Wilensky, 1999), rather than mathematical symbols, as their primary building blocks. As such, they provide an alternative to traditional mathematical techniques for exploring and solving advanced modeling problems, as well as exploring the major underlying concepts of calculus.