Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / É um desafio na sociedade moderna controlar a obesidade e comorbidades associadas na população. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto do treinamento intervalado de alta intensidade no contexto da obesidade induzida por dieta em modelo animal. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com ração padrão (grupo magro - LE) ou dieta rica em gordura (grupo obeso - OB). Após 12 semanas, os animais foram divididos em grupos não treinados (LE-NT e OB-NT) e grupos treinados (LE-T e OB-T) e teve início um protocolo de exercício. Nos grupos treinados em comparação aos grupos não treinados observou-se que o treinamento intervalado de alta intensidade levou a reduções significativas na massa corporal, glicemia e tolerância oral à glicose, colesterol total, triglicérides, lipoproteína de baixa densidade-colesterol, aspartato transaminase e alanina aminotransferase no fígado. Além disso, nos grupos treinados, o protocolo de exercício melhorou a imunodensidade de insulina nas ilhotas, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, adiposidade e esteatose hepática. O treinamento de alta intensidade melhorou a beta-oxidação e os níveis de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR)-alfa e reduziu os níveis de lipogênese e de PPAR-gama no fígado. No músculo esquelético, o treinamento de alta intensidade também melhorou o PPAR-alfa e transportador de glicose (GLUT) -4 e reduziu os níveis de PPAR-gama. Esses achados reforçam a noção de que o treinamento de alta intensidade é relevante como uma abordagem não farmacológica para controlar a resistência à insulina, glicemia, e esteatose hepática. Em conclusão, treinamento de alta intensidade leva à perda de massa corporal e pode atenuar os efeitos adversos causados pela ingestão crônica de uma dieta rica em gordura. Apesar de uma ingestão contínua dessa dieta, o treinamento de alta intensidade melhora as enzimas hepáticas e o perfil inflamatório. / Controlling obesity and other comorbidities in the population is a challenge in modern society. The aim of this study is to assess the impact of high-intensity interval training (HIIT) in the context of diet-induced obesity in animal model. C57BL/6 mice were fed one of two diets: standard chow (Lean group - LE) or a high-fat diet (Obese group OB). After twelve weeks, the animals were divided into non-trained groups (LE-NT and OB-NT) and trained groups (LE-T and OB-T), and began an exercise protocol. High-intensity interval training leads to significant decreases in body mass, glycaemia and oral glucose tolerance, total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, aspartate transaminase and alanine aminotransferase in the liver in the trained groups compared to the non-trained groups. Additionally in the trained groups, the exercise protocol improves the insulin immunodensity in the islets, reduces inflammatory cytokine levels, the adiposity and the hepatic steatosis. HIIT improves beta-oxidation and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and reduces lipogenesis and PPAR-gamma levels in the liver. In skeletal muscle, HIIT also improves PPAR-alpha and glucose transporter-4 and reduces PPAR-gamma levels. The present findings reinforce the notion that HIIT is relevant as a non-pharmacological approach to control insulin resistance, glycaemia, and hepatic steatosis. In conclusion, HIIT leads to weight loss and can attenuate the adverse effects caused by chronic ingestion of a high-fat diet, despite a continuous intake of this diet, by improving the liver enzymes and the inflammatory profile.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-09T12:51:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-09T12:51:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) Previous issue date: 2015-11-11 / CAPEs / O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento do fígado, quanto injúria hepática pode afetar o metabolismo geral do organismo. Entretanto a forma como acontece esta interação de duas vias entre fígado é o resto do organismo não está clara sob diversos aspectos. A esquistossomose mansônica é uma doença infecto-parasitária crônica cujos efeitos mais graves têm gênese na injúria hepática, principalmente na fase hepatoesplênica. No entanto, sabe-se muito pouco sobre suas repercussões metabólicas. Do outro lado deste cenário, diversos distúrbios metabólicos crônicos, em boa parte relacionados ao equilíbrio energético do organismo, contribuem para o surgimento de doença hepática, das quais a mais prevalente é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar as repercussões metabólicas dos distúrbios hepáticos causados por esquistossomose mansônica hepatoesplênica e pela doença hepática gordurosa não alcoólica. Para tanto, duas linhas de ação foram utilizadas. A primeira baseou-se na investigação da influência do polimorfismo da apolipoproteína E sobre o metabolismo lipídico/ lipoproteico e pela investigação da resistência à insulina e sua relação com os distúrbios nos lipídios plasmáticos de sujeitos com esquistossomose hepatoesplênica. Pacientes tiveram os genótipos da apolipoproteína E identificados e lipídios plasmáticos medidos. Foi observado que o referido polimorfismo poderia influenciar no metabolismo lipídico e que as modificações causadas pelos alelos ε2 e ε4 são contundentes, porém suprimidas na avaliação geral da população devido à alta frequência do alelo ε3. Outro coorte de pacientes com esquistossomose mansônica hepatoesplênica teve insulina, glicose e lipídeos plasmáticos quantificados e o resultados demonstraram que, nestes sujeitos, há evidente desregulação na ação da insulina, pela hiperinsulinemia observada. Interessantemente, distúrbios no metabolismo geralmente associados com o quadro de resistência à insulina não foram observados. A segunda linha de ação utilizou diferentes dietas hiperlipídicas, ricas em ácidos graxos, colesterol e/ou sacarose, em camundongos para investigar a interação entre obesidade, resistência à insulina e inflamação, e o desenvolvimento e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foram utilizadas medições antropométricas, quantificação de lipídeos, glicose e insulina plasmáticos, teste de tolerância à glicose, histologia de fígado e tecido adiposo e análise da expressão de diversos genes relacionados à inflamação e metabolismo de fígado e tecido adiposo de forma a obter um panorama das interações metabólicas e da maneira como os diferentes compostos poderiam influenciar nestes processos. Foi observado que a dieta rica em ácidos graxos causou maior desregulação do tecido adiposo e resistência à insulina, enquanto que a dieta rica em sacarose induziu maior inflamação hepática e a dieta rica em colesterol provocou fibrose no fígado, mas sem o mesmo grau de inflamação. Nas diferentes abordagens foi possível observar que o comprometimento do funcionamento hepático esteve relacionado com a desregulação do metabolismo energético, pela observação de modificações no metabolismo lipídico e resistência à insulina. No caso específico do estudo com modelo animal, foi possível observar, adicionalmente, que efeitos específicos podem ser gerados em decorrência da utilização de moléculas diferentes. / Liver is the most important metabolic executor center of the body, and, therefore, is the target of a myriad of toxic agents, infectious or not. In this scenario, the metabolic disorders outside of this organ have the potential to affect liver function. Similarly, but through the other way, liver injury can affect general metabolism of the organism. However, it is not clear in many aspects how this two-way interaction between liver is the rest of the body happens. Schistosomiasis mansoni is an infectious parasitic disease whose most serious chronic effects are generated by liver injury, especially in the hepatosplenic phase. Nevertheless, we know very little about its metabolic consequences. On the other side of this scenario, several chronic metabolic disorders, largely related to the energy balance of the body, contribute to the emergence of liver disease, of which the most prevalent is the non-alcoholic fatty liver disease. Thus, the aim of this study was to investigate the metabolic effects of chronic liver disorders caused by hepatosplenic mansonic schistosomiasis and for non-alcoholic fatty liver disease. For this, two lines of action were used. The first was based on the investigation of the influence of apolipoprotein E on lipid/lipoprotein metabolism and research of insulin resistance and its relation to the disturbances in plasma lipids of subjects with chronic hepatosplenic schistosomiasis. Patients had the apolipoprotein E genotypes identified and plasma lipid levels measured. It was observed that the referred polymorphism could influence lipid metabolism and that significant changes are caused by ε2 and ε4 alleles, but suppressed in the overall assessment of the population due to the high frequency of ε3 allele. Another cohort of patients with hepatosplenic mansonic schistosomiasis had insulin, glucose and lipid plasma levels quantified. The results showed that, in these subjects, there are obvious disruption in insulin action, by the observed hyperinsulinemia. Interestingly, metabolism disorders commonly associated with insulin resistance were not observed. The second line of action employed different hyperlipidemic diets, which were rich in fatty acids, cholesterol and / or sucrose, in mice to investigate the interaction between obesity, insulin resistance and inflammation and the development and progression of non- alcoholic fatty liver disease. Anthropometric measurements, quantification of lipids, glucose and insulin plasma levels, glucose tolerance test, histology of liver and adipose tissue, and analysis of the expression of various genes related to inflammation and metabolism on liver and adipose tissue were done in order to obtain an overview of the metabolic interactions and how the different compounds could influence these processes. It was observed that the diet rich in fatty acids caused more disruption of the adipose tissue metabolism and insulin resistance, while the sucrose-rich diet induced higher hepatic inflammation and the high cholesterol diet led to liver fibrosis, but without the same degree of inflammation. The different approaches showed that impaired liver function was related to the disruption of energy metabolism, by the observed changes in lipid metabolism and insulin resistance. In the specific case of the study with animal models, it was observed, additionally, specific effects that may be generated due to the use of different molecules.

Made available in DSpace on 2014-08-20T14:37:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_simone_halfen.pdf: 955737 bytes, checksum: 7d2e65aa98a74306ae8fbeea421563a7 (MD5) Previous issue date: 2012-02-27 / The essential fatty acids alpha-linolenic acid (α-LNA 18:3 n-3) and linoleic acid (LA 18:2 n-6) fatty acids are precursors of polyunsaturated very long chain (PUFA-VLC) families omega-3 and omega-6. These fatty acids when consumed during pregnancy are important for brain development and adaptation of the retina and fetal tissues, influencing the metabolic pathways of fatty acids in the offspring. Based on this, we seek to verify the relationship of the influence of the ratio of omega 6/3 in the diet of pregnants with the metabolic profile of fatty acids and liver tissue in subsequent generations. For this we used 48 rats (Rattus norvegicus) Wistar, 36 females and 18 males for the founder generation (G0) with the control group (CONT) received a diet with fat source as soybean oil and omega group (OM) received the diet with linseed oil. From these groups, the animals were selected for the training of two generations (F1 and F2). The animals receiving the CONT followed the control diet while the OM group was divided into two new groups, one receiving control diet (OM/CONT) and the other keeping the feed omega (OM/OM). The incorporation of fatty acids (FA) of omega-3 was higher in liver of rats in the group OM, while the FA of omega-6 had a greater uptake of the liver tissue of the CONT group. A major change can be observed in the amount of oleic AG in liver tissue, since the merger occurred higher in the group CONT and the lowest in OM/CONT, demonstrating that the diet provided to the G0 may have somehow influenced the incorporation of generations F1 and F2. This remodeling enzyme was also sufficient to change the outcome of NEFA, which demonstrated decreased lower lipid mobilization in the same group. / Os ácidos graxos essenciais alfa-linolênico (α-LNA 18:3n-3) e linoléico (LA 18:2n-6) são precursores de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia muito longa (AGPI-CML) das famílias ômega-3 e ômega-6. Estes ácidos graxos quando consumidos durante a gestação são importantes para o desenvolvimento do cérebro e retina e na adaptação de tecidos fetais, influenciando as vias metabólicas dos ácidos graxos na prole. Baseado nisso, buscou-se verificar a relação da influência da proporção ômega 6/3 na dieta da gestante com o perfil metabólico e de ácidos graxos do tecido hepático nas gerações subsequentes. Para isso foram utilizados 48 ratos (Rattus norvegicus) da cepa Wistar/UFPel, sendo 36 fêmeas e 12 machos para a geração fundador (G0), com o grupo controle (CONT) recebendo uma dieta tendo como fonte lipídica o óleo de soja e o grupo ômega (ÔM) que recebeu a dieta com óleo de linhaça. A partir destes grupos, os animais foram selecionados para a formação de mais duas gerações (F1 e F2). Os animais do CONT seguiram recebendo a dieta controle enquanto o grupo ÔM foi dividido em dois novos grupos, um recebendo dieta controle (ÔM/CONT) e o outro mantendo a dieta ômega (ÔM/ÔM). A incorporação de ácidos graxos (AGs) da família ômega-3 foi superior no fígado das ratas do grupo ÔM, enquanto os AGs da família ômega-6 tiveram uma maior incorporação do tecido hepático do grupo CONT. Uma mudança importante pode ser observada na quantidade do AG oléico no tecido hepático, pois a incorporação maior aconteceu no grupo CONT e a menor no ÔM/CONT, demonstrando que a dieta fornecida para a G0 pode ter influenciado de alguma forma a incorporação das gerações F1 e F2. Esta remodelação enzimática foi suficiente também para mudar o resultado do NEFA, que demonstrou menor mobilização lipídica no mesmo grupo.

Camundongos Swiss, quando submetidos à dieta hiperlipídica (HL), apresentam considerável ganho ponderal e de depósitos adiposos, tornando-se obesos e resistentes à insulina. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da dieta HL por 8 semanas no perfil inflamatório, síntese de triacilglicerol (TAG) com ênfase na vias de geração de glicerol-3-fosfato (G3P) e lipólise nos tecidos adiposos brancos (TAB) retroperitoneal (RETRO) e epididimal (EPI) de camundongos. Camundongos Swiss foram alimentados com as dietas: controle (CT) - dieta purificada (AIN-93G); ou HL - dieta AIN-93G modificada contendo 35% de lipídeos (4% de óleo de soja e 31% de gordura suína). Os camundongos alimentados com a dieta HL apresentaram uma maior massa corporal, acompanhada pelo aumento nos tecidos RETRO e EPI, além de desenvolverem resistência à insulina constatada no teste de tolerância à glicose (TTG), hiperglicemia e hiperinsulinemia. O conteúdo protéico da pAKT, avaliado por western blot (WB), e a adiponectina, dosada em homogenados dos tecidos adiposos, estão reduzidos apenas no EPI. Houve aumento na expressão gênica de MCP-1 e PAI-1, e foi observada menor área dos adipócitos no EPI, sem alteração no RETRO dos animais HL. A síntese de novo de ácidos graxos (AG), avaliada pela incorporação de 3H de 3H2O em AG foi maior em ambos os TAB, porém a captação de AG das lipoproteínas circulantes avaliada pela atividade e expressão da lipase lipoproteica (LPL) aumentou no EPI e reduziu no RETRO. A dieta HL induziu aumento na fosforilação do glicerol, avaliada pela atividade e conteúdo da GK que aumentaram nos dois TAB, e maior incorporação de 1-14C-glicerol em TAG no EPI. A captação de glicose in vitro e conteúdo do GLUT- 4, que indicam atividade da via glicolítica foram reduzidos no EPI e RETRO, assim como a gliceroneogênese avaliada pela incorporação de 1-14C-piruvato em TAG, sem alterações na atividade e conteúdo da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK). A atividade lipolítica basal foi avaliada in vitro pela liberação de glicerol por adipócitos isolados, e não foi alterada pela ingestão de dieta HL, porém quando estimulada por noradrenalina a liberação de glicerol foi menor nos animais HL, assim como as fosforilações da ATGL e HSL e conteúdo do receptor adrenérgico ?3. A dieta HL levou a uma redução no conteúdo de PPAR? e aumento de ATF3 em ambos os tecidos. No EPI houve aumento de pCREB, pSTAT3 e RGS2 em relação aos controles enquanto no RETRO a única diferença encontrada foi a menor pSTAT3. Nossos resultados demonstram que o aumento nos TAB é resultado de maior síntese e captação de AG, e que o G3P necessário para a esterificação a TAG é proveniente principalmente da fosforilação direta do glicerol pela GK; além disso, a reduzida lipólise também parece contribuir para esse quadro. Nos animais HL, o EPI parece ser mais propenso aos efeitos da dieta do que o RETRO / Swiss mice when subjected to high fat diet (HFD), shown considerable weight gain and adipose depots, becoming obese and insulin resistant. The aim of this study was to evaluate the effect of HFD diet for 8 weeks in the inflammatory profile, triacylglycerol (TAG) synthesis with emphasis in glycerol-3-phosphate (G3P) generation pathways and lipolysis in retroperitoneal (RETRO) and epididymal (EPI) white adipose tissue (WAT) of mice. Swiss mice were fed with diets: control (CT) - purified diet (AIN-93G); or HFD - purified diet (AIN-93G) plus 35% of fat (4% soybean oil and 31% of lard). Mice fed a HFD diet had a higher body mass, accompanied by an increase in RETRO and EPI tissues, in addition to developing insulin resistance, evidenced by glucose tolerance test (GTT), hyperglycemia and hyperinsulinemia. The protein content of pAKT, accessed by western blot, and adiponectin, measured in WAT homogenates, are reduced only in EPI. There was an increase in gene expression of MCP-1 and PAI-1, and was observed smaller area of adipocytes in EPI, with no change in RETRO of HFD fed animals. De novo synthesis of fatty acids (FA), evaluated by incorporation of 3H from 3H2O in FA was higher in both TAB, but the uptake of FA, from blood lipoproteins, evaluated by the activity and expression of lipoprotein lipase (LPL) was increased in EPI and reduced in RETRO. HFD induced increase in phosphorylation of glycerol, evaluated by the activity and content of glycerolkinase (GyK) which increased in both TAB and greater incorporation of 1-14C-glycerol in the TAG only in EPI. The in vitro glucose uptake and GLUT-4 content, which indicates the activity of the glycolytic pathway were reduced in EPI and RETRO, as well as glyceroneogenesis assessed by the incorporation of 1-14C- pyruvate into TAG without changes in the activity and contents of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK). The basal lipolytic activity was evaluated in vitro by glycerol releasing from isolated adipocytes, and was not altered by HFD intake, but when stimulated by noradrenaline glycerol release was lower in HFD animals as well as the phosphorylation of ATGL and HSL and ?3 adrenergic receptor content. HFD led to a reduction in the content of PPAR gamma and an increase in ATF3 in both tissues. In EPI there was an increase in pCREB, pSTAT3 and RGS2 while in RETRO the only difference was reduced pSTAT3. Our results shown that TAB increase is result of increased FA synthesis and uptake, and G3P required for esterification TAG comes mainly from direct phosphorylation of glycerol by GyK; Furthermore, reduced lipolysis also seems to contribute to this scenario. HFD effects seem to be more prominent in EPI than in RETRO

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5256.pdf: 6965922 bytes, checksum: 5df2e41fa93348b8ef396978016ce615 (MD5) Previous issue date: 2013-06-06 / Universidade Federal de Sao Carlos / Visceral obesity is an important risk factor cardiovascular diseases. After menopause, fat distribution shifts to visceral depots leading to lipid metabolism disorders and chronic lowgrade inflammation. Resistance training (RT) has beneficial effects in postmenopausal women, but its effectiveness in normalizing visceral adipose tissue disorders is not well understood. To address this questions adult female Sprague-Dawley rats were randomly divided into six groups (n=6 per group): sham-sedentary (SHAM), ovariectomized- sedentary (OVX), SHAM-trained (S-T), OVX-T. Sham or ovariectomy procedure was performed with 250 grams. Three weeks after the surgery, trained groups started 10 weeks of climbing in a 1.1-m vertical ladder with progressive load of 65%, 85%, 95% and 100% of rat s previous maximal overload. All animals were killed 92 days after being ovariectomized and trained animals were killed 48 hours after the last training session. Mesenteric, parametrial and subcutaneous adipose tissues were prepared for morphometric analyses in colidina and osmium tetroxide and part of mesenteric adipose tissue was stored for mRNA analyses by quantitative PCR. Resistance training prevented ovariectomy-induced higher body weight, food intake, feeding efficiency and mesenteric and subcutaneous, but not parametrial adipocyte area. In addition, RT avoided OVX-induced upregulation in the lipogenic genes PPAR-γ, SREBP-1c and its downstream targets SCD-1 and ACC gene expression. Further, RT increases the gene expression of mitochondrial β-oxidation enzyme CPT-1 in OVX rats. RT also prevented the chronic low-grade inflammation in OVX group, demonstrated by the presence of macrophage markers (F4/80 and CD11b), increase in activated Th1 cells (IFN-γ) and the proinflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6). RT additionally created an antiinflammatory (IL-10) environment. The present results reflect a powerful prophylactic effects of resistance training in preventing pathological effects of estrogen deficiency, both at physiological and molecular levels. Therefore, we suggest that this may be an advantageous low cost-effective treatment at post-menopausal phase, since appropriately prescribed. / A obesidade visceral é um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. Após a menopausa, as gorduras passam a ser depositadas preferencialmente em locais viscerais e surgem desordens no metabolismo lipídico e um quadro inflamatório crônico de baixa intensidade. O treinamento resistido (TR) possui efeitos benéficos na pós-menopausa, mas não se sabe se ele é efetivo para normalizar as desordens do tecido adiposo visceral. Para pesquisar estas respostas, ratas Sprague-Dawley adultas foram divididas em 4 grupos (n=6 por grupo): Sham sedentárias (SHAM), ovariectomizadas sedentárias (OVX), sham treinadas (SHAM-TR) e OVX-TR. A cirurgia foi realizada quando as ratas estavam com 250 gramas. Após 3 semanas, os grupos treinados iniciaram um programa de treinamento de 10 semanas (3x por semana) de escalada (4-9 repetições) em uma escada vertical de 1,1 m de altura com sobrecargas progressivas de 65%, 85%, 95% and 100% da carga máxima do rato. As ratas foram sacrificadas 92 dias após a ovariectomia e 48 horas após a última sessão de treino. Os tecidos adiposos mesentérico, parametrial e subcutâneo foram preparados em colidina e tetróxido de ósmio para análises morfométricas e parte do tecido mesentérico foi armazenado para análises de expressão gênica por PCR quantitativa. O treinamento resistido evitou o aumento de massa corporal provocado pela ovariectomia, consumo alimentar, eficiência alimentar e a área dos adipócitos mesentérico e subcutâneo, mas não do parametrial. Além disso, evitou a alta expressão dos genes lipogênicos PPAR-γ, SREBP-1c e de seus genes alvos ACC e SCD-1. Adicionalmente, o TR, aumentou a expressão do gene da β-oxidação mitocondrial CPT-1 nas ratas OVX-TR. O TR também evitou a condição inflamatória de baixa intensidade instaurada nas ratas OVX, demonstrado pelo acúmulo de macrófagos (F4/80 e CD11b), aumento de células Th1 ativadas (IFN-γ) e de mediadores pó-inflamatórios (TNF-α, IL-1β e IL-6), além de criar um ambiente anti-inflamatório (IL-10). Os resultados deste trabalho refletem um significativo efeito profilático do treinamento resistido sobre parâmetros fisiológicos e moleculares na falta dos hormônios ovarianos. Portanto, podemos sugerir que este pode ser um vantajoso tratamento de baixo custo no período pós-menopausal, se adequadamente prescrito.