Un des principaux challenges dans le contexte du développement des matériaux biocomposites est de remplacer les matières plastiques à base de pétrole par des matériaux biosourcés. En raison de leurs origines naturelles, d'une résistance relativement élevée et de leur capacité à former des produits transparents, les nanofibres de cellulose possèdent un grand potentiel d'applications dans les matériaux composites. Dans ce travail des résultats ont été apportés premièrement sur l'optimisation des procédés de productions de nanofibres de cellulose par des traitements biochimiques et mécaniques, deuxièmement sur leurs propriétés rhéologiques et structurelles en milieu aqueux et troisièmement sur la production de composites à matrice de latex. Les questions de dispersions homogènes de nanofibres de cellulose dans la matrice et des interactions entre ces composants à des fins de renforcement des bio-composites ont été étudiés en détails. / One of the main challenges in the context of biocomposites development is to replace petroleum-based materials with bio-based. Because of their natural origin, relatively high strength and the ability to form transparent products, cellulose nanofibers have a large potential for application in the composite materials. This work was focused primarily on the optimization of cellulose nanofiber production methods using biochemical and mechanical treatments, secondly on their rheological and structural properties in an aqueous medium and thirdly on the production of latex-based composites. The questions of homogeneous dispersion of cellulose nanofibers in the matrix and the interactions between these components for the purpose of matrix reinforcement are particularly addressed.

Les nanogels sont de bons candidats pour la délivrance d’actifs. Ces réseaux de polymères réticulés et de taille nanométrique, sont gonflés d’eau. Ils sont donc capables d’encapsuler une protéine à l’intérieur de leurs pores et de la libérer en fonction de l’état de gonflement du réseau. Cet état peut être modulé par la densité de réticulation du réseau ou par l’application d’un stimulus externe tel que le pH, la température ou encore une biomolécule telle que le glucose. Ainsi, les nanogels sensibles au glucose se présentent comme des candidats idéaux pour administrer l’insuline de façon asservie à la glycémie. Afin de satisfaire aux critères de biocompatibilité et de biorésorption des vecteurs, nous avons choisi de développer des nanogels à base de polysaccharide, en particulier à base d’acide hyaluronique (HA). Ceux-ci sont obtenus par réticulation du HA, préalablement modifié par des fonctions réticulables telles que les méthacrylates, dans des nanogouttes d'émulsion eau-dans-huile. Des nanogels de taille et de porosité modulables ont été synthétisés grâce à un bon contrôle 1) de la modification chimique des précurseurs par des fonctions réticulables (taux de méthacrylation), 2) de l’émulsion matricielle (taille, stabilité), 3) des conditions de réticulation par photopolymérisation gouvernant le taux de conversion des méthacrylates. Ce savoir-faire a ensuite été appliqué à la synthèse de nanogels modifiés par des dérivés de l’acide phénylboronique, ligand du glucose, afin d’obtenir des matériaux dont le taux de gonflement varie en fonction de la glycémie. L’intérêt applicatif de ces objets a été évalué vis-à-vis des propriétés d’encapsulation de l’insuline, de dégradabilité enzymatique, et de biocompatibilité. / Nanogels are an attractive class of delivery systems. These soft particles, made of highly swollen polymer network, can physically entrap a drug and release it at a rate depending on its diffusion though the network. Therefore, any change in the swelling degree can trigger the release kinetics. This parameter can be tuned by modifying the density of cross-links in the gel matrix or by changing the environmental conditions such as pH, temperature or analyte such as glucose. Thus, glucose-responsive nanogels are good candidates to be used as self-regulated systems for insulin delivery. To fulfill both biocompatibility and biodegradability criteria, our attention has been focused on the design of new nanogels made of polysaccharides, in particular made of hyaluronic acid (HA), as a main constituent. HA was at first covalently modified with polymerizable methacrylate functions and confined in nanoreactors during photopolymerization using water-in-oil miniemulsions as template. Biodegradable nanogels with a well-defined size and various cross-linking degrees were thus achieved, thanks to a good control of 1) the chemical modification of HA with methacrylates (degree of methacrylation) 2) the emulsion template (size, stability), 3) the photopolymerization conditions which governed the conversion rate of the polymerization. Further modification of the polysaccharide with phenylboronic acid as a glucose-sensitive group yielded nanogels whose swelling behavior could vary as a function of glucose concentration. These systems were further studied as insulin delivery systems. Moreover, their biodegradability, stability and biocompatibility were assessed.

Les particules des polymères avec des propriétés magnétiques sont utilisées dans des applications thérapeutiques in vivo, comme des agents de libération contrôlée de principes actifs, pour des applications ex vivo, dans l’extraction de cellules cancéreuses dans le corps, et finalement pour le diagnostic in vitro. La nécessité de matériaux biocompatibles et intelligents, comme agent d’encapsulation de nanoparticules magnétiques, conduit à l’utilisation de polymères hydrophiles, biodégradables, biocompatibles et dans certains cas stimulables. Dans les applications thérapeutiques, cette technologie est basée sur le déplacement des particules en appliquant un champ magnétique et sur la concentration du médicament dans la zone d’intérêt. Cette étape est suivie par la libération du médicament, en utilisant les propriétés des polymères stimulables. Ainsi, cette thèse est consacrée à l’étude de la préparation de nanoparticules composées d’une matrice polymère sensible aux stimuli et des particules d’oxyde de fer (γ-Fe2O3 et Fe3O4). Tout d’abord, nous avons étudié l’obtention de nanogels à base de poly(NVCL-co-AA) en utilisant la polymérisation par précipitation. La poly (N-vinylcaprolactama) (PNVCL)et un polymère qui possède une température critique inférieure de solubilité (LCST), proche de la température physiologique (35-38°C). Ce polymère est connu pour avoir une bonne biocompatibilité plus haute, par rapport à des autres polymères sensibles à la température. En plus, le poly (acide acrylique) (PAA) est un polymère qui présente la sensibilité au pH. Dans cette étape, on a étudié l’influence de quelques paramètres de synthèse sur les diamètres des particules, la distribution de la taille des particules et la sensibilité à la température des nanogels. La sensibilité au pH a été également évaluée en fonction de la concentration d’AA ajouté dans les synthèses. Ensuite, nous avons effectué l’étude de l’incorporation de nanoparticules magnétiques stabilisées par le dextran dans les nanogels de PNVCL réticulé en utilisant la technique de polymérisation en mini-émulsion inverse. Les nanogels magnétiques thermosensibles ont été caractérisés en termes de taille (DP), distribution de la taille des particules (DTP) en utilisant la diffusion de la lumière. Le caractère thermosensible des nanogels magnétiques a également été étudié en mesurant le diamètre hydrodynamique en fonction de la température. Les propriétés magnétiques (aimantation spécifique et la magnétisation) ont été examinées en utilisant un magnétomètre à échantillon vibrant (VSM). L’analyse par infrarouge (GTIR) et par diffraction des rayons X ont montré qualitativement l’incorporation des nanoparticules magnétiques dans la matrice polymère. L’efficacité d’encapsulation de nanoparticules d’oxyde de fer a été étudiée par l’analyse thermo-gravimétrique (TGA) et par les mesures d’aimantation. Les caractéristiques morphologique des nanogels magnétiques et stimulables ont été examinées par la microscopie électronique en transmission (TEM). / Polymeric particles with magnetic properties can be useful for in vivo therapeutic applications, as agents for controlled drug release, for ex vivo applications, as agents for the extraction of cancer cells, and finally, for the diagnosis in vitro. The search for biocompatible and smart materials as agents for the encapsulation of magnetic particles, leads to the use of stmuli-responsive polymers. In therapeutic applications, this technology is based on the localization and the concentration of the particles containing the drug in the area of interest by applying a magnetic field. This step is followed by the release of the drug, using the sensitive properties of the polymers. In this context, this thesis is devoted to the preparation of nanoparticles constituted by a stimuli-responsive polymer matrix and particles of iron oxide (γ-Fe2O3 e Fe3O4). First of all, we performed the synthesis of poly(NVCL-co-AA)-based nanogels using the precipitation polymerization method. Poly(N-vinilcaprolactama) (PNVCL) is a thermo-responsive polymer which presents the lower critical solution temperature (LCST) near the physiological temperature (35-38 °C) and it is well known by its greater biocompatibility, in comparison with other themallysensitive polymers. On the other hand, the poly(acrylic acid) (PAA) is known by its sensibility to changes in the enviromental pH. In this stage, the influence of some synthesis parameters on the particles diameter, polydispersity and themally-sensitive behavior of the nanogels was evaluated. The pH-sensibility behavior was also studied as a function of the AA concentration in the synthesis. As a second step, the study of the incorporation of dextran-coated magnetic nanoparticles in the PNVCL-based nanogels using the inverse miniemulsion polymerization was preformed. The thermo-responsive magnetic nanogels were characterized in terms of particles diameter (PD) and particles size distribution (PSD) using light scattering. The temperature sensitivity of the magnetic nanogels was also studied by light scattering, with measurements of particles diameter as a function of temperature. The magnetization measurements were obtained on a vibrating sample magnetometer (VSM). Analysis of infra-red (FTIR) and X-ray diffraction revealed qualitatively the incorporation of magnetic nanoparticles. The incorporation efficiency of iron oxide nanoparticles was studied by thermo-gravimetric analysis (TGA) and magnetic measurements. The morphological characteristics of the magnetic nanogels were observed by transmission electron microscopy (TEM). / Partículas poliméricas com propriedades magnéticas podem ser utilizadas tanto em aplicações terapêuticas in vivo, como agentes de liberação controlada de princípios ativos, ex vivo, na extração de células cancerígenas do organismo, ou ainda in vitro, em diagnósticos. A necessidade de materiais inteligentes e biocompatíveis, como agentes de encapsulação destas partículas magnéticas, leva ao uso de polímeros sensíveis a estímulos. Em aplicações terapêuticas, esta tecnologia é baseada na localização das partículas através da aplicação de um campo magnético e na concentração da droga na área de interesse. Esta etapa é seguida pela liberação da droga, utilizando-se as propriedades sensíveis dos polímeros. Dessa forma, este trabalho de tese se dedica ao estudo da obtenção de nanopartículas constituídas de uma matriz polimérica sensível a estímulos e de partículas de óxido de ferro (γ-Fe2O3 e Fe3O4). Inicialmente, nanogéis à base de poli(NVCL-co-AA) foram obtidos através do método de polimerização por precipitação. A Poli(Nvinilcaprolactama) (PNVCL) é um polímero termo-sensível, que possui temperatura crítica inferior de solubilização (LCST) próxima à temperatura fisiológica (35-38 ºC) e é conhecida, ainda, por possuir maior biocompatibilidade, em comparação a outros polímeros do gênero. O poli(ácido acrílico) (PAA), por sua vez, é um polímero que apresenta sensibilidade ao pH. Nesta etapa estudou-se a influência de alguns parâmetros de síntese nos diâmetros de partículas, na polidispersidade e na sensibilidade à temperatura dos nanogéis. A sensibilidade ao pH também foi estudada em função da concentração de ácido acrílico adicionado nas sínteses. Em seguida, realizou-se o estudo da encapsulação de nanopartículas magnéticas complexadas com dextrana em nanogéis de PNVCL, utilizando-se a técnica de polimerização em miniemulsão inversa. Os nanogéis magnéticos sensíveis à temperatura foram caracterizados quanto ao diâmetro de partículas (DP) e distribuição do diâmetro de partículas (DDP), pela técnica de espalhamento de luz. A sensibilidade à temperatura dos nanogéis magnéticos também foi estudada por espalhamento de luz, através de medidas de diâmetro de partículas em diferentes temperaturas. As medidas de magnetização foram obtidas em um magnetômetro de amostra vibrante (MAV). Análises de infravermelho (FTIR) e de difratometria de raios X revelaram qualitativamente a encapsulação das nanopartículas magnéticas. A eficiência de incorporação das nanopartículas de óxido de ferro foi estudada através de análi ses termogravimétricas (TGA) e medidas de magnetização. As características morfológicas dos nanogéis magnéticos foram observadas por microscopia eletrônica de transmissão (TEM).

Des nanocapsules (NCs) biocompatibles destinées à l’administration intraveineuse d’agents anticancéreux hydrophobes ont été élaborées par polymérisation RAFT en miniémulsion, confinée à l’interface liquide/liquide. La polymérisation RAFT a été utilisée pour contrôler la croissance des greffons polymères constituant l’écorce des NCs à partir d’un transurf (macroagent RAFT et tensioactif) multifonctionnel dérivé du dextrane (DexN3-τCTAγ). Des NCs constituées d’une écorce en polymère hydrophobe (poly(méthacrylate de méthyle)) entourant un cœur liquide huileux (Miglyol®810) et recouvertes d’une couronne hydrophile polysaccharide (dextrane) ont ainsi été obtenues. Ces nano-objets ont été caractérisés en termes de taille, de recouvrement en dextrane (quantité de polysaccharide, épaisseur et stabilité), de stabilité colloïdale et de morphologie. La fabrication de NCs à écorce polymère pH-sensible a également été abordée. Enfin, le potentiel biomédical de ces nano-objets a été évalué grâce à différentes études : i) encapsulation et libération d’une substance active modèle, ii) cytotoxicité de NCs, iii) interactions des NCs avec les protéines plasmatiques et iv) fonctionnalisation de la surface des NCs par chimie « click ». / Biocompatible nanocapsules (NCs) for intravenous administration of hydrophobic anticancer agents were produced by interfacial Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer (RAFT) miniemulsion polymerization. Controlled growth of polymeric grafts constituting NCs shell was obtained using a multi-reactive dextran-based transurf called DexN3-τCTAγ (acting both as macroRAFT agent and surfactant) to mediate RAFT polymerization at the liquid/liquid interface. NCs composed of a hydrophobic polymer shell (poly(methyl methacrylate)), an oily liquid core (Miglyol®810) and a hydrophilic polysaccharide coating (dextran) were obtained. These nano-objects were characterized in terms of size, dextran coverage (density, thickness and stability), colloidal stability and morphology. Synthesis of NCs with a pH-sensitive polymer shell was approached. Finally, potential of these nano-objects for biomedical applications was evaluated by studies on different aspects: i) encapsulation and delivery of a model active substance, ii) NCs cytotoxicity, iii) NCs interactions with plasma proteins, and iv) surface functionalization of NCs by “click chemistry”.

Les travaux de cette thèse présentent la synthèse par une polymérisation RAFT en miniémulsion de nanoparticules fluorescentes (NPFs) polymères à coeur BODIPY copolymérisé au styrène et à couronne hydrophile biocompatible et fonctionnalisable à base de poly(oxyde d'éthylène) et de poly(acide acrylique). Les propriétés de fluorescence de ces NPFs ont été étudiées par spectroscopie de fluorescence stationnaire et résolue en temps. L'élaboration de la synthèse de ce type de NPFs, et la mise au point d'un procédé "one-pot" sont présentés dans un premier temps. Ensuite, les propriétés spectroscopiques de ces NPFs sont étudiées, notamment l'influence de la concentration en monomères de BODIPY au coeur des NPFs pouvant mener à la formation d'agrégats peu ou pas fluorescents. Les propriétés spectroscopiques (longueur d'onde d'émission de fluorescence et rendement quantique) du coeur des NPFs ont été modulées. Cela est rendu possible en réalisant la synthèse de monomères de BODIPY portant des groupements aromatiques encombrés, ou présentant différentes fonctions polymérisables. La couronne hydrophile des NPFs a également été modifiée afin d'obtenir différentes répartitions des unités acide acrylique et oxyde d'éthylène dans les chaînes de copolymères en surface. Ces nouvelles NPFs sont également synthétisées par un procédé "one-pot". Enfin, des molécules à fonctions amine (fluorophores, protéines) ont été introduites dans la couronne hydrophile de ces diverses NPFs par une chimie de couplage peptidique sur les fonctions acides carboxyliques. Des nano-senseurs de pH ratiométriques ont ainsi pu être élaborés.