L'objectif de ces travaux de thèse est de proposer une méthodologie de modélisation multi-niveaux d'un microsystème autonome. Pour atteindre cet objectif, nous avons fourni une bibliothèque de modèles implémentés en VHDL-AMS et en SPICE pour différents blocs d'un nœud de réseaux de capteurs sans fils. Ces blocs appartiennent à différents domaines de la physique. Le premier modèle est celui d'un microgénérateur piézoélectrique qui récupère de l'énergie mécanique et la convertit en énergie électrique pour alimenter le reste du système. Le deuxième modèle est celui d'une batterie Li-Ion utilisée pour stocker cette énergie. Ce dernier a été fourni et validé sous différents profils de charge, de décharge et pour des températures différentes. Une bibliothèque de modèles VHDL-AMS et SPICE a également été fournie pour le bloc de gestion d'énergie. Deux niveaux d'abstraction ont été considérés pour ce bloc : un niveau indépendant de la technologie et un autre relié à la technologie CMOS 130 nm de STMicroelectronics. Dans le dernier chapitre, des simulations globales et multi-abstractions ayant pour but de donner un aperçu des possibilités offertes par cette méthodologie ont été présentées. Par ailleurs, des comparaisons avec des résultats expérimentaux, ont été proposées tout au long de ce travail.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

En bloquant les deux voies majeures de métabolisation de l’acide arachidonique, les inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2 sont de puissants agents anti-inflammatoires non stéroïdiens minimisant les effets secondaires gastro-intestinaux et allergiques (asthme). Par ailleurs, ils offrent de nouvelles perspectives dans le traitement préventif de certains cancers. Contrairement à la COX-2, déjà largement étudiée, le niveau de connaissances concernant la 5-LOX humaine est beaucoup plus restreint. Notre objectif a donc été de caractériser sa structure ainsi que son mode d’interaction avec des inhibiteurs de type non redox, dans le but d’aider à la conception rationnelle d’inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2. Dans un premier temps, la comparaison d’inhibiteurs 5-LOX non redox de la littérature a permis de mettre en évidence un modèle de pharmacophore à 5 points. Par ailleurs, la structure 3D de la 5-LOX humaine n’étant pas encore déterminée, nous l’avons modélisée par homologie avec la 15-LOX de lapin cristallisée et nous avons étudié, par docking, le mode d’interaction d’inhibiteurs 5-LOX non redox au sein du site actif. La combinaison des approches centrées, respectivement, sur les ligands et sur la protéine, nous a permis d’affiner l’hypothèse de pharmacophore et de proposer un modèle général d’interaction au sein du site actif 5-LOX./Dual 5-LOX/COX-2 inhibitors, acting on both major arachidonic acid metabolic pathways, are potent non-steroidal anti-inflammatory agents, with a reduced gastro-intestinal toxicity and fewer allergic adverse reactions. Moreover, they are promising in the treatment of several cancers. Whereas COX-2 has already been extensively studied, little structural or mechanistic information is available regarding human 5-LOX. Therefore, we focussed on this enzyme and characterized its 3D structure as well as its interaction with non redox inhibitors in order to help the design of dual 5-LOX/COX-2 inhibitors. Firstly, comparison of non redox 5-LOX inhibitors from the literature led to the generation of a five-point pharmacophore model. The 3D structure of human 5-LOX was then modelled based on the crystal structure of rabbit 15-LOX and, the binding modes of representative ligands were investigated through docking studies. Combination of both ligand-based and target-based approaches allowed the refinement of the pharmacophore hypothesis and led to the proposal of an interaction model for non redox inhibitors inside the 5-LOX active site.

La première partie de cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes à dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés à effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch à l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spécifiques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d' états cachées. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d' épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocin étique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixe lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré a la s élection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique où le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure.

L'objectif principal de cette thèse était de définir un ensemble d'outils méhodologiques pour décrire et étudier la dynamique de la grippe et les paramètres de l'hitsoire naturelle. La cinétique virale (VK) de la grippe est utilisé pour représenter l'infectiosité, qui est la capacité à transmettre l'infection, alors que l'histoire naturele est décrite par la dynamique des symptômes (SD). Nous avons développé un modèle de cinétique virale/dynamique des symptômes (VKSD) basé sur approche de population. Notre modèle prolonge des travaux précédents en incluant la réponse immunitaire innée et en apportant des estimations réalistes des paramètres de l'infection et de la maladie, en prenant en compte la variabilité interindividuelle. Le choix d'un protocole d'étude est crucial pour estimer précisement les paramètres du modèle. Dans ce but nous avons optimisé un ensemble de protocoles afin qu'ils soient économiques et faciles à mettre en place pour aider à la mise en place de futures études. Enfin, nous avons réalisé une étude in silico pour étudier les effets des inhibiteurs de neuraminidases sur l'infection grippale et la maladie ainsi que sur l'émergence de virus résistants. Nous avons exploré l'efficacité de l'oseltamivir pour différentes posologies, chez des sujets sains ou immunodéficients et pour différentes dates de début de traitement. Nous avons identifié les situations pour lesquelles le traitement entraîne un équilibre efficacité/faible émergence de virus résistant. Cette thèse souligne l'importance d'acquérir des connaissance sur la dynamique de l'infection grippale afin de faire face aux épidémies/pandémies et d'en atténuer l'impact

Cette thèse propose une approche expérimentale de la linguistique à travers l'étude de la notion de contrainte préférentielle et son application à deux phénomènes d'ordre en français : la position de l'adjectif épithète ainsi que l'ordre relatif des deux compléments sous-catégorisés par le verbe et apparaissant en position postverbale. Les contraintes préférentielles sont définies comme des contraintes qui n'affectent pas la grammaticalité mais l'acceptabilité des phrases. Nous émettons l'hypothèse selon laquelle ces contraintes constituent des propriétés spécifiques à la langue dont il faut rendre compte dans le champ de la linguistique. Sur le plan méthodologique, l'étude de ces contraintes est rendue problématique par leur nature : étant donné qu'elles n'agissent pas sur la grammaticalité des phrases, elles échappent aux méthodes traditionnelles de la syntaxe (introspection et jugement de grammaticalité). Il est donc nécessaire de définir des outils permettant leur description et leur analyse. Les méthodes envisagées sont l'analyse statistique de données de corpus, inspirée des travaux de Bresnan et al. (2007) et de Bresnan & Ford (2010), et, dans une moindre mesure, l'expérimentation psycholinguistique. En ce qui concerne la position de l'adjectif, nous testons la plupart des contraintes rencontrées dans la littérature et nous proposons une analyse statistique de données extraites du corpus French Treebank. Nous montrons notamment l'importance de l'item adjectival ainsi que de l'item nominal avec lequel il se combine. Certaines contraintes syntaxiques concernant la configuration du syntagme adjectival et du syntagme nominal jouent également un rôle dans le choix de la position. Le travail concernant l'ordre relatif des compléments du verbe est mené sur un échantillon de phrases extraites de deux corpus journalistiques (French Treebank et Est-Républicain) et de deux corpus d'oral (ESTER et C-ORAL-ROM). Nous montrons l'importante influence du poids des constituants dans le choix de l'ordre : l'ordre court avant long, caractéristique d'une langue SVO comme le français, est respecté dans plus de 86% des cas. Nous mettons également à jour le rôle fondamental du lemme verbal associé à sa classe sémantique, annotée à partir du dictionnaire de Dubois & Dubois-Charlier (1997). Enfin, en nous appuyant sur l'analyse des données de corpus ainsi que sur deux questionnaires d'élicitation de jugement d'acceptabilité, il semble que ni caractère animé, ni l'opposition 'donné/nouveau' (Prince, 1981) n'ait une influence sur l'ordre des compléments, ce qui semble aller à l'encontre d'observations faites dans d'autres langues comme l'anglais ou l'allemand.

La composition en essences est une des principales caractéristiques des forêts. Elle a notamment des effets sur les niveaux de ressources (lumière, nutriments, eau) et donc potentiellement sur la flore. Cependant, seules quelques études se sont intéressées aux relations entre composition en essences et diversité floristique dans les forêts tempérées. Elles montrent que les peuplements de résineux sont moins diversifiés que les peuplements de feuillus, et que les peuplements mélangés ne sont en général pas plus diversifiés que les peuplements purs. Pourtant, la richesse en essences et la pureté de l'essence principale sont utilisées en France et en Europe comme indicateurs (respectivement positif et négatif) de biodiversité, sans que leur validité ait été vérifiée.<br />Nous avons développé des modèles statistiques pour tester ces indicateurs sur la richesse de groupes écologiques de la flore. Nous les avons comparés avec des modèles basés sur la composition et l'abondance des essences, dans les forêts de plaine du centre de la France (Bassin Parisien). Les caractéristiques stationnelles ont été soit fixées, soit prises en compte dans les modèles. Il apparaît que la richesse en essences n'est pas un bon indicateur de diversité floristique, et que la pureté de l'essence principale a des effets positifs ou nuls sur la richesse floristique ; ces réponses positives s'expliquent probablement par la structure des peuplements étudiés qui sont principalement des chênaies et chênaies charmaies, dans lesquelles la diminution de la pureté de l'essence principale (souvent le chêne) correspond souvent à une augmentation des essences de taillis dans le sous-étage (comme le charme). Ces essences de taillis ont des effets négatifs ou nuls (voire positifs pour les herbacées forestières).<br />Il existe de meilleurs indicateurs de biodiversité que la pureté et la richesse, en particulier l'identité de l'essence principale et l'abondance des essences classées par groupes. Le premier est un indicateur pratique ; il nous montre par exemple que les peuplements de résineux sont moins riches en espèces sciaphiles ; les peuplements de frênes sont plus riches pour de nombreux groupes d'espèces vasculaires ; les peuplements de chênes pédonculés sont plus riches que ceux de chênes sessiles pour de nombreux groupes d'espèces. L'abondance des groupes d'essences (chênes, pionnières, essences de demi-ombre, autres essences feuillues, résineuses dryades et résineuses post-pionnières) est le meilleur descripteur de la richesse pour plusieurs groupes écologiques. Cependant, c'est un modèle multivarié qui n'est pas facile à utiliser en tant que tel comme indicateur.<br />Nous avons étudié l'effet essence à l'échelle de l'arbre pour s'affranchir des biais stationnels ; les variations de l'eau du sol entre couples d'essences (pin–chêne ; hêtre–chêne) sont faibles, l'éclairement est parfois différent entre essences (surtout à proximité du tronc), mais il y a peu de différences floristiques entre essences à cette échelle (sauf pour les bryophytes). L'effet de la structure des peuplements semble plus important à considérer que les caractéristiques propres à chaque arbre individuel. La composition en essences est une variable synthétique qui nous renseigne en partie sur de nombreux facteurs de diversité végétale auxquels elle est liée : des caractéristiques stationnelles, sylviculturales, de structure du peuplement et historiques. Ces facteurs sont inhérents à la composition en essences dans les forêts existantes. Si la sylviculture changeait (choix d'essences par station et fréquence et intensité des perturbations), les relations entre composition en essences et diversité floristique changeraient probablement aussi ; nos indicateurs devraient alors être testés de nouveau.

Dans le cadre de la problématique de l'enfouissement des déchets nucléaires, la barrière géologique constitue la dernière zone de transfert des radio-éléments. Cette barrière pouvant être fracturée des recherches sont menées pour faire progresser la modélisation des transferts en milieu fracturé. La complexité du milieu, les contrastes existant entre les différentes zones et les incertitudes liées aux propriétés physiques rendent cette tâche complexe. De plus, après fermeture du site, les écoulements lents dans le milieu favorisent des phénomènes diffusifs dans la roche qui contribuent à augmenter le temps de transit des radio-éléments. Dans ce contexte, une approche Smeared Fractures a été développée pour un schéma en Eléments Finis Mixtes Hybrides et implémentée dans le code Cast3M. Cette approche permet une représentation explicite des fractures principales alors que la fracturation de plus petite échelle est homogénéisée. L'utilisation d'un maillage régulier permet, en outre, d'éviter un maillage explicite coûteux. La présence des fractures est prise en compte par un champ hétérogène de propriétés. Ces propriétés sont affectées de manière à respecter les critères de conservation des flux (hydraulique et massique) à l'échelle de la fracture. Pour l'écoulement, l'approche Smeared Fractures présente des performances comparables à celles obtenues avec des approches discrètes tandis que le caractère 3D de la géométrie des blocs matriciels est respecté lors de la résolution du transport. Le choix des discrétisation spatiale et temporelle doit respecter des critères qui ont été établis. Néanmoins, à l'intérieur de ces limites, et suivant la précision désirée, l'approche permet de réduire les temps de calcul. Les résultats de validation et de qualification de l'approche appliquée à des géométries 2D et 3D, synthétiques et réalistes, sont présentés pour différents jeux de paramètres physiques. Des applications de l'approche au site d'Äspö (Suède) clôturent ce travail.

La simulation de la neutronique d'un coeur de réacteur nucléaire est basée sur l'équation du transport des neutrons, et un calcul de criticité conduit à un problème à valeur propre. Parmi les méthodes de résolution déterministes, l'approximation de la diffusion est souvent utilisée. Le solveur MINOS basé sur une méthode d'éléments finis mixte duale, a montré son efficacité dans la résolution de ce problème. Afin d'exploiter les ordinateurs parallèles, et de réduire les coûts en temps de calcul et en mémoire, nous proposons dans ce mémoire deux méthodes de décomposition de domaine pour la résolution du problème à valeur propre de la diffusion des neutrons sous forme mixte duale. La première méthode est inspirée d'une méthode de synthèse modale : la solution est cherchée dans une base constituée d'un nombre fini de modes propres locaux calculés par MINOS sur des sous-domaines recouvrants. La deuxième méthode est un algorithme itératif de Schwarz modifié qui utilise des sous-domaines non recouvrants et des conditions de Robin aux interfaces entre sous-domaines. A chaque itération, le problème est résolu par MINOS sur chaque sous-domaine avec des conditions aux interfaces calculées à partir des solutions sur les sous-domaines adjacents à l'itération précédente. Les itérations permettent la convergence simultanée de la décomposition de domaine et du problème à valeur propre. Les résultats numériques obtenus sur des modèles 2D et 3D de coeurs réalistes montrent la précision et l'efficacité en parallèle de ces deux méthodes.

Dans un contexte où l'usage de circuits neuromimétiques se généralise au sein des neurosciences, nous étudions ici leur intégration au sein de réseaux adaptatifs. Les circuits mis en oeuvre se basent sur un modèle proche de la biologie résolu en continu et en temps réel. Les calculs relatifs à l'adaptation du réseau sont réalisés en numérique temps réel, logiciel et/ou matériel. La partie logicielle est assurée par un ordinateur interfacé à travers le bus PCI, tandis que la partie matérielle utilise des EPGAS. Trois générations sont présentés avec une analyse critique sur leur utilisation comme système de simulation de réseau neuronal.