The essential oils, which are secondary metabolites produced by plants. These metabolites are part of the group of terpenes. Such organic molecules are characterized by presenting important pharmacological activities such as anti-inflammatory, antinociceptive, antimicrobial, among others. Thus, the essential oil of Hyptis pectinata (EOHP), a native fragrant plant of the states of Alagoas and Sergipe and widely used by the population, has attracted attention of researchers in order to validate its popular use. In addition, the isopulegol (ISOP), a major monoterpene in the industry for their flavoring properties and medicinal has been the subject of research in scientific research. However, EOHP present ISOP and the physico-chemical characteristics and limited water solubility, high volatilization photosensitivity and easy oxidation. In this perspective, an alternative to preserve the characteristics of these substances is the formation of supramolecular complexes involving cyclodextrins (CDs). The CDs have a molecular structure suitable for the formation of inclusion complexes since they have polar and hydrophilic surface cavity. Thus, the inclusion complex of essential oils and CDs improve the physico-chemical properties of these molecules to optimize the pharmacological activity thereof. Hence, the aim of this study was to identify the chemical constituents of OEHP by gas chromatography coupled to mass spectrometry with flame detector (GC-MS/FID) and from there to prepare the samples with β -CD and ISOP in the α- and β-CD by the methods of the physical mixture (PM), paste complexation (PC) and slurry complexation (SC). Furthermore, the physico-chemical characterization of the samples through the techniques of differential scanning calorimetry (DSC) was performed thermogravimetry/derivative thermogravimetry (TGA/DTG) absorption spectrophotometry in the infrared Fourier transform spectroscopy (FT-IR) scanning electron microscopy, X-ray diffraction (XRD), complexation efficiency by GC-MS/FID, pharmacological test formalin with the best complex obtained from OEHP and study of molecular modeling (docking) to isopulegol and CDs. Based on these results, we observed three major constituents in OEHP, (E) -caryophyllene (54.07%), caryophyllene oxide (14.91%) and germacrene-D (7.46%). The results of physicochemical characterization showed that the EC was the best method to complex (E)-caryophyllene and germacrene-D, caryophyllene oxide has not been complexed and this may be related to its low affinity for the cavity of β- CD. The formalin test showed a better antinociceptive and anti-inflammatory OEHP / β-CD when compared with pure EOHP that can be attributed to the high percentage of (E) -caryophyllene complexed. Regarding isopulegol, it was observed that α-CD complexes more stable inclusion of the β-CD, as showed in the docking analysis and PC/α-CD gave a higher ratio of complexing with respect to PM and SC. But the SC obtained with β-CD showed the highest molecular inclusion. Thus, the techniques used were efficient in the complexation of EOHP and ISOP. / Os óleos essenciais são metabólitos secundários das plantas constituídos de terpenos. Tais moléculas orgânicas caracterizam-se por apresentar atividades farmacológicas importantes como anti-inflamatória, antinociceptiva, antimicrobiana, dentre outras. Dessa forma, o óleo essencial da Hyptis pectinata (OEHP), uma planta odorífera nativa dos estados de Alagoas e Sergipe e bastante utilizada pela população, tem despertado interesse dos pesquisadores com o objetivo de validar o seu uso popular. Além disso, o isopulegol (ISOP), um monoterpeno importante na indústria por suas propriedades flavorizantes e medicinais tem sido objeto de investigação na pesquisa científica. Entretanto, o OEHP, bem como o ISOP apresentam características físico-químicas como solubilidade limitada em água, elevada volatilização, fotossensibilidade e fácil oxidação. Nessa perspectiva, uma alternativa para preservar as características dessas substâncias é a formação de complexos supramoleculares envolvendo ciclodextrinas (CDs). As CDs apresentam uma estrutura molecular adequada para a formação de complexos de inclusão uma vez que possuem cavidade apolar e superfície hidrofílica. Assim, os complexos de inclusão de óleos essenciais e CDs melhoram as características físico-químicas dessas moléculas de modo a otimizar a atividade farmacológica das mesmas. Diante disto, o objetivo do presente estudo foi realizar a identificação dos constituintes químicos do OEHP através da cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas com detector de chamas (CG-EM/DIC) e a partir daí preparar as amostras com β-CD e do ISOP em α- e β-CDs através dos métodos da mistura física (MF), malaxagem (MA) e co-evaporação (CE). Além disso, foi realizada a caracterização físico-química das amostras através das técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG), espectrofotometria de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR), microscopia eletrônica de varredura, difração de raios-X (DRX), eficiência de complexação através da CG-EM/DIC, ensaio farmacológico de formalina com o melhor complexo obtido do OEHP e estudo de modelagem molecular (Docking) para o ISOP e CDs. Diante dos resultados obtidos, foram observados três constituintes majoritários no OEHP, (E)-cariofileno (54,07%), óxido de cariofileno (14,91%) e germacreno-D (7,46%). Os resultados de caracterização físico-química demonstraram que o CE foi o melhor método para complexar o (E)-cariofileno e o germacreno-D, o óxido de cariofileno não foi complexado e isso pode estar relacionado a sua baixa afinidade pela cavidade da β-CD. O teste de formalina demonstrou melhor atividade antinociceptiva e anti-inflamatória do OEHP/β-CD quando comparado com o OEHP puro que pode ser atribuída ao elevado percentual de (E)-cariofileno complexado. Em relação ao ISOP, foi observado que a α-CD forma complexos de inclusão mais estáveis que a β-CD, pela análise de Docking, e a MA/α-CD forneceu uma maior razão de complexação em relação a MF e CE. Já o CE obtido com β-CD apresentou maior taxa de inclusão molecular. Assim, as técnicas utilizadas foram eficientes na complexação do OEHP e ISOP.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2015-12-02T19:00:12Z No. of bitstreams: 1 laryssaxavieraraujo.pdf: 1452466 bytes, checksum: 171c39ef6b34539f22d4565011471c2b (MD5) / Rejected by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br), reason: Título: somente primeira letra da primeira palavra em maiúsculo e nomes próprios também. Palavras-chave: primeira letra de cada palavra em maiúsculo. Acrescentar uma em cada linha (não precisa colocar ponto e nem vírgula no final) on 2015-12-03T11:58:48Z (GMT) / Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2015-12-03T13:09:46Z No. of bitstreams: 1 laryssaxavieraraujo.pdf: 1452466 bytes, checksum: 171c39ef6b34539f22d4565011471c2b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2015-12-03T13:58:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 laryssaxavieraraujo.pdf: 1452466 bytes, checksum: 171c39ef6b34539f22d4565011471c2b (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-03T13:58:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 laryssaxavieraraujo.pdf: 1452466 bytes, checksum: 171c39ef6b34539f22d4565011471c2b (MD5) Previous issue date: 2015-02-12 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Substâncias de origem vegetal como óleos essenciais e seus componentes têm demonstrado potencial para serem empregados no controle de diferentes pragas, incluindo carrapatos. Entre essas substâncias destacam-se os monoterpenos timol e carvacrol e o fenilpropanóide eugenol, moléculas que já tiveram sua atividade evidenciada sobre os carrapatos Rhipicephalus microplus e Rhipicephalus sanguineus s.l., espécies de grande importância econômica. Apesar da ação isolada dessas substâncias sobre carrapatos ter sido demonstrada in vitro em diferentes trabalhos, até o momento não existem estudos sobre o efeito da combinação das mesmas e relato de possível ação sinérgica sobre ixodídeos. Também são escassos os trabalhos que avaliam a atividade dessas substâncias em ambientes naturais ou semi-naturais, visando controlar carrapatos com ações direcionadas sobre a fase não parasitária. Dessa forma, este estudo teve como objetivos, avaliar os efeitos das combinações dos monoterpenos timol e carvacrol e do fenilpropanóide eugenol sobre larvas de R. microplus e R. sanguineus s.l. e avaliar a atividade carrapaticida do timol sobre larvas de R. microplus em condições semi-naturais. O primeiro capítulo traz os resultados dos efeitos das combinações das substâncias sobre as larvas desses carrapatos e para esse fim, foi utilizado o teste de pacote de larvas. Primeiramente foi feito o cálculo de CL50 e em seguida essas substâncias foram testadas em associação ou isoladas em concentrações subletais. Para larvas de R. microplus foram observados valores de CL50 para o timol, carvacrol e eugenol de 1,53; 1,76 e 4,67 mg/mL, respectivamente, e sinergismo entre todas as nove combinações testadas. Os valores de CL50 do timol, carvacrol e eugenol observados para larvas de R. sanguineus s.l., foram de 2,98; 3,29 e 5,19 mg/mL, respectivamente, sendo esse o primeiro estudo a determinar a CL50 dessas substâncias para R. sanguineus s.l. Para esta espécie, oito misturas apresentaram efeito sinérgico e apenas a combinação de carvacrol+timol na concentração da CL50, apresentou efeito sinérgico moderado. No segundo capítulo foi observado, pela primeira vez na literatura, que o timol ao ser aplicado em mudas de Brachiaria decumbens infestadas artificialmente com larvas de R. microplus foi capaz de reduzir 11 significativamente a infestação por esse carrapato. As maiores concentrações (10, 15, 20, 25 e 30,0 mg/mL) ocasionaram eficácias acima de 95% e os valores encontrados para as CL50 e CL90 foram de 3,45 e 9,25 mg/mL, respectivamente. Conclui-se que associações entre timol, carvacrol e eugenol em concentrações subletais apresentam efeito sinérgico sobre larvas de R. microplus e R. sanguineus s.l. e que o timol apresenta potencial para redução de larvas de R. microplus em condições semi-naturais. / Substances of plant origin, such as essential oils and their components have demonstrated the potential to be used to control different pests, including ticks. Among these substances stand out monoterpenes thymol and carvacrol and the phenylpropanoid eugenol, molecules that already had their activity demonstrated against ticks Rhipicephalus microplus and Rhipicephalus sanguineus s.l., species of great economic importance. Despite the isolated action of these substances on ticks has been demonstrated in vitro in different papers, until now there are no studies on the effect of the combination of this substances and report of possible synergistic action on ticks. Also there are few studies that evaluate the activity of these substances in natural and semi-natural environments in order to control ticks with targeted actions on the non-parasitic phase. Therefore, this study aimed to evaluate the effects of combinations of monoterpenes thymol and carvacrol and phenylpropanoid eugenol on larvae of Rhipicephalus microplus and Rhipicephalus sanguineus s.l. and evaluate the insecticidal activity of thymol on larvae of R. microplus in semi-natural conditions. The first chapter presents the results of the effects of combinations of substances on the larvae of these ticks. For R. microplus larvae were observed LC50 values for the thymol, carvacrol and eugenol of 1.53; 1.76 and 4.67 mg/ml, respectively, and synergism between all combinations tested. The LC50 values of thymol, carvacrol and eugenol observed for larvae of R. sanguineus s.l., were 2.98; 3.29 and 5.19 mg/ml, respectively. This is the first work reporting the LC50 values of these three substances against R. sanguineus s.l. For this species, eight combinations showed synergistic effect and only the combination of carvacrol+thymol in the concentration of LC50, showed moderate synergism. In this study it was observed that the larvae of R. microplus were more sensitive to the tested substances and their combinations. In the second chapter it was observed for the first time that thymol when applied in Brachiaria decumbens seedlings artificially infested with larvae of R. microplus was able to significantly reduce the infestation by this tick. The highest concentrations (10, 15, 20, 25 and 30.0 mg/ml) resulted efficiencies above 95% and the values found for the LC50 and LC90 were 3.45 and 9.25 mg/ml, respectively. It is concluded that associations between thymol, eugenol and carvacrol at sublethal concentrations have a synergistic effect on larvae of R. microplus and Rhipicephalus sanguineus s.l. and thymol has the potential for reducing R. microplus larvae in semi-natural conditions.

Propriedades leishmanicidas têm sido atribuídas a vários terpenos, que são compostos encontrados em plantas. Dentre esses está o limoneno, um monoterpeno presente principalmente em frutas cítricas. Em plantas e no fígado de mamíferos, o limoneno é convertido a alcool perílico (POH), aldeído perílico (PCO) e ácido perílico (PCOOH). Tanto o limoneno como seus derivados apresentam propriedades antimicrobianas e antitumorais. Neste estudo avaliamos a atividade dos derivados do limoneno para o tratamento de leishmaniose. As IC50 para POH, PCO e PCOOH foram determinadas para L. (L.) major e L. (L.) amazonensis. Demonstramos que esses compostos são citotóxicos para macrófagos, em concentrações semelhantes às efetivas contra os parasitas. Avaliação da toxicidade in vivo não evidenciou efeitos colaterais. Não houve resposta clínica à administração de POH ou PCO em camundongos infectados. A associação de POH e PCO por via intraperitoneal foi capaz de retardar a progressão da doença em camundongos infectados com L. (L.) amazonensis. / Leishmanicidal properties have been ascribed to several terpenes. Limonene is a monoterpene found mainly in citric fruits. In plants and in mammalian liver, limonene is converted to perillyl alcohol (POH), perillyl aldehyde (PCO) and perillyl acid (PCOOH). Limonene and its derivatives possess antimicrobial and antineoplasic properties. In this study we evaluated the activity of POH, PCO and PCOOH for the treatment of leishmaniasis. The inhibitory concentrations for 50% of the parasites (IC50) were determined for L. (L) major and L. (L.) amazonensis. We have shown that these drugs are toxic for macrophages, in concentrations in the same range as the effective ones against parasites. The in vivo toxicity evaluation did not show collateral effects in mice. There was no clinical response to the administration of POH or PCO to infected mice. The combination of POH e PCO by the intraperitoneal route was able to delay the disease progression in mice infected with L. (L.) amazonensis.

Made available in DSpace on 2015-04-01T12:09:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2989827 bytes, checksum: 945befc988b64a6065402f74eb5edcf9 (MD5) Previous issue date: 2013-10-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / (-)-myrtenol (MYR) is a monoterpene found in various aromatic plants. However, te scientific literature has not yet described any psychopharmacological properties of this molecule. This study aimed to investigate the influence of myrtenol on the central nervous system of male Swiss mice and Wistar rats checking their anxiolytic, neuroleptic and anticonvulsant activities, in addition to its antioxidant and toxic potentials. Anxiolytic assays were performed using the elevated plus maze test (EPM) and light-dark transition test (LDT), besides the open field test (OFT) and Rota Rod test to assess the effects on the locomotor system of these animals. The neuroleptic activity was checked by the test of catalepsy induced by haloperidol (HAL). The anticonvulsant effect was analyzed by seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ), picrotoxin (PIC) and pilocarpine (P). To check the potential toxicity hippocratic screening was performed, by assessment of body weight, food consumption and production of excreta, the hematological and biochemical parameters, as well as macroscopic and histopathological organs of experimental animals. Additionally, was studied the antioxidant profile the study on the antioxidant profile, through in vitro (TBARS, removal of nitrite and hydroxyl radical) and in vivo techniques [lipid peroxidation, nitrite production and activity of catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and reduced glutathione (GSH)]. In EPM, myrtenol administration significantly increased the input numbers (MYR=5.6; Control=3.1) and time spent by the animals in the open arms (MYR=106.8s; Control=47.5s) when compared with the control group and in the LDT myrtenol increased significantly the time spent by animals in the light compartment (MYR=187.4s; Control=105.1s). In OFL and Rota Rod test, the results revealed no significant changes in the parameters observed. In seizures induced, the results revealed that the myrtenol increased the latency to the first seizure [P(MYR=21.5s; Control=11.9s); PTZ(MYR=280.4s; Control=87.3s); PIC(MYR=696.0s; Control=522.4s)] and decreased the percentage of seizures [P(MYR=53.3%;); PTZ(MYR=37.3%); PIC(MYR=33.3%)], as well as the percentage of deaths of animals [P(MYR=53.3%); PTZ(MYR=48.3%); PIC(MYR=33.3%)]. The test of catatonia showed a significant reduction in the time spent in the antiphysiologic position (MYR=0.9s; HAL=29.7s). On the toxicity studies, the hippocratic screening showed good tolerability of myrtenol and no significant changes in dietary patterns, production of excreta, body weight, hematological and biochemical parameters and morphological or histopathological findings. About the antioxidant potential, myrtenol reduced lipid peroxidation (MYR=86.8%; VitC=56%), level of nitrite (MYR=85.3%; VitC=24.5%) and increased antioxidants enzymes activity [CAT(MYR=102.3%; SOD (MYR=39.5%); GSH(MYR=12.2%)] in treated animals. In conclusion, myrtenol has anxiolytic potential without sedative effect, possesses neuroleptic, anticonvulsant and antioxidant activities, with low toxicity and can be considered a potential bioproduct in formulation of phytomedicine. / O (-)-mirtenol (MIR) é um monoterpeno encontrado em diversas plantas aromáticas. Entretanto, ainda não foram descritas na literatura suas propriedades psicofarmacológicas. Nesse sentido, este estudo teve como objetivo investigar a influência do mirtenol sobre o sistema nervoso central de camundongos Swiss e ratos Wistar para verificar seu efeito ansiolítico, neuroléptico e anticonvulsivante, além do potencial antioxidante e tóxico. Foram realizados ensaios ansiolíticos utilizando-se os testes do labirinto em cruz elevado (TLCE) e de transição claro-escuro (TTCE), além dos testes do campo aberto (TCA) e Rota Rod para avaliar os efeitos sobre o sistema locomotor desses animais. O efeito anticonvulsivante foi analisado pelos testes de convulsão induzida por pentilenotetrazol (PTZ), picrotoxina (PIC) e pilocarpina (P) e o neuroléptico pelo teste de catalepsia induzida por haloperidol (HAL). Para verificar o potencial tóxico realizou-se screening hipocrático, avaliação da massa corporal, consumo alimentar e produção de excretas, análise dos parâmetros hematológicos e bioquímicos e avaliação morfológica macroscópica e histopatológica de órgãos dos animais experimentais. Adicionalmente, estudou-se o perfil antioxidante, através das metodologias in vitro (TBARS, remoção do radical nitrito e hidroxila) e in vivo [lipoperoxidação, produção de nitrito e atividade das enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa reduzida (GSH)]. No TLCE, o mirtenol aumentou significativamente o número de entradas (MIR=5,6; Controle=3,1) e o tempo de permanência dos animais nos braços abertos (MIR=106,8s; Controle=47,5s) e, no TTCE, aumentou significativamente o tempo de permanência dos animais no compartimento claro (MIR=187,4s; Controle=105,1s). No TCA e Teste do Rota Rod, não houve alterações significativas dos parâmetros observados. Nos testes sobre convulsão, o mirtenol aumentou a latência para a primeira convulsão [P(MIR=21,5s; Controle=11,9s); PTZ(MIR=280,4s; Controle=87,3s); PIC(MIR=696,0s; Controle=522,4s)] e diminuiu a porcentagem destas [P(MIR=53,3%;); PTZ(MIR=37,3%); PIC(MIR=33,3%)], assim como o percentual de mortes dos animais [P(MIR=53,3%); PTZ(MIR=48,3%); PIC(MIR=33,3%)]. No teste da catatonia o mirtenol reduziu significativamente o tempo de permanência dos animais na posição antifisiológica induzida (MIR=0,9s; HAL=29,7s). Na avaliação da toxicidade, o screening hipocrático revelou boa tolerabilidade do mirtenol e não houve alterações significativas no padrão alimentar, produção de excretas, massa corporal, parâmetros hematológicos, bioquímicos, morfológicos ou histopatológicos. Quanto ao potencial antioxidante, o mirtenol reduziu a lipoperoxidação (MIR=86,8%; VitC=56%), o teor de nitrito (MIR=85,3%; VitC=24,5%) e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes nos animais tratados [CAT(MIR=102,3%; SOD (MIR=39,5%); GSH(MIR=12,2%)]. Conclui-se que o mirtenol apresenta potencial ansiolítico sem efeito sedativo, atividade neuroléptica, anticonvulsivante e antioxidante, com baixa toxicidade, podendo ser considerado potencial bioproduto na formulação de fitomedicamentos.

Submitted by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-10-10T15:59:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-10-10T15:59:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-10T15:59:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) Previous issue date: 2010 / Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro / Hospital Federal de Ipanema / Hospital Municipal Souza Aguiar / Introdução: Gliomas são tumores cerebrais primários caracterizados pelo crescimento difuso e invasivo. Estudo biomatemático de proliferação e migração dos gliomas propõe que o crescimento de tumores na substância cinzenta profunda cerebral teria um intervalo de tempo maior comparado a lesões situadas na substância branca lobar, onde a invasão e migração seriam mais rápidas. Objetivo: Estabelecer uma correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico (AP) em pacientes com glioblastoma (GBM) recidivo após tratamento convencional. Métodos: A coorte incluiu o estudo retrospectivo de 119 pacientes com glioma recidivo, sendo 52 em tratamento paliativo de suporte (grupo controle não pareado) e 67 que foram incluídos no Estudo Fase I/II do álcool perílico e receberam administração pela via inalatória de 440 mg de AP diariamente durante o período de Janeiro 2005 a Dezembro 2009. Os parâmetros avaliados incluíram aspectos clínicos e de neuroimagem: topografia tumoral, volume tumoral, presença de desvio da linha média e extensão de edema peritumoral; análise dos dados demográficos, sintomas iniciais e sobrevida global. Análise estatística foi realizada usando testes log rank. A sobrevida global foi determinada pelo método de Kaplan-Meier, incluindo intervalos de confiança de 95%. Resultados: Pacientes do grupo controle apresentaram sobrevida reduzida (p < 0,0001) em relação ao grupo tratado com AP. Dentre os 67 pacientes com GBM, 14 (21%) apresentavam localização talâmica e 53 (79%) localização lobar. Pacientes com tumor localizado na região do tálamo sobreviveram significativamente mais tempo do que aqueles com tumor localizado na região lobar (log rank test, p = 0,0003). Pacientes que apresentaram regressão tumoral acompanhada de redução do edema peritumoral apresentaram resposta clínica positiva, enquanto aqueles com regressão tumoral sem redução do edema peritumoral apresentaram evolução clínica desfavorável, independentemente da topografia tumoral. Presença de desvio da linha média (> 1 cm) foi estatisticamente significante como fator de risco para menor sobrevida (log rank test, p = 0,0062). Conclusões: Este estudo sugere que: (1) pacientes com tumor localizado na região profunda (tálamo) apresentaram sobrevida média maior do que pacientes com tumor localizado na região lobar; (2) edema peritumoral foi um fator determinante na sintomatologia, provavelmente implicado na morbidade podendo estar relacionado com a característica de invasividade do glioma maligno. Esses achados apóiam a teoria de que fatores presentes em diferentes microambientes do tecido cerebral (tálamo, córtex) possam contribuir para o processo de progressão tumoral, para o prognóstico clínico e a resposta terapêutica ao álcool perílico administrado pela vias inalatória / Introduction: Gliomas are primary brain tumors are characterized by diffuse and invasive growth. Study biomathematical proliferation and migration of gliomas suggests that the growth of tumors in deep brain gray matter would have a longer time interval compared with lesions in the lobar white matter, where the invasion and migration would be faster. Objective: To establish a correlation of peritumoral edema and tumor topography with the therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol (PA) in patients with glioblastoma (GBM) relapsing after conventional treatment. Methods: The cohort included a retrospective study of 119 patients with relapsing glioma, 52 palliative care support (control group) and 67 that were included in the Study Phase I / II and received perillyl alcohol administration by inhalation of 440 mg AP daily during the period January 2005 to December 2009. The parameters evaluated included clinical and neuroimaging: topography tumor, tumor volume, presence of midline shift and extent of peritumoral edema, analysis of demographic data, initial symptoms and overall survival. Statistical analysis was performed using log rank tests. Overall survival was determined by Kaplan-Meier, including 95% confidence intervals. Glioma is a primary brain tumor characterized by diffuse growth and invasiveness. The pattern of differential tumor growth and invasiveness suggest that patients with tumoral lesion located in the lobar white matter region present lower survival rate than patients with lesion located in deep brain gray matter (thalamo). Objective: To establish a correlation between tumor topography and peritumoral edema with the therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol (POH). Methods: This retrospective study analyzed 119 patients with recurrent glioma being 52 under supportive treatment (control group) and 67 included in the Phase I/II clinical trial that received intranasal administration of 440 mg daily AP from January 2005 to December 2009. The following parameters were analyzed: clinical assessment; demographic data, symptoms and overall survival, neuroimage analysis of topography including tumor volume, midline shift and extent of peritumoral edema. Statistical analysis was performed using log rank tests. The overall survival was determined by the Kaplan-Meier method, including 95% confidence intervals. Results: Patients from control group showed reduced overall survival (p < 0,0001) in comparison with patients included in the Phase I/II that received treatment with perillyl alcohol. Among 67 GBM patients, 14 (21%) had tumoral lesion in the thalamic region and 53 (79%) in the lobar region. Patients with thalamic tumor survived significantly longer than those with tumor located in the lobar region (log rank test, p = 0.0003). Patients with tumor regression with reduction of peritumoral edema had positive clinical response, whereas poor prognosis was observed in those with tumor regression but without reduction of peritumoral edema. Presence of midline shift (> 1 cm) was statistically significant as a risk factor for shorter survival (log rank test, p = 0062). Conclusions: This study indicates that: 1) patients with tumoral lesion in the deep region (thalamic) have longer overall survival than GBM patients with tumors in the lobar region; 2) presence of peritumoral edema contributes strongly to symptoms and is likely to influence morbidity and the invading potential of malignant glioma. These findings support the hypothesis that interaction between glioma cells and different brain microenvironment (thalamo, cortex) can influence the process of glioma progression, clinical prognosis and therapeutic response to intranasal delivery perillyl alcohol

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-07-21T11:57:41Z No. of bitstreams: 1 camiladecarvalhodelmonte.pdf: 1177411 bytes, checksum: 4c465e5e1042ff32579c95910ef00b7e (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-08T17:55:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 camiladecarvalhodelmonte.pdf: 1177411 bytes, checksum: 4c465e5e1042ff32579c95910ef00b7e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-08T17:55:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 camiladecarvalhodelmonte.pdf: 1177411 bytes, checksum: 4c465e5e1042ff32579c95910ef00b7e (MD5) Previous issue date: 2017-03-30 / Rhipicephalus sanguineus sensu lato (s.l.) é um carrapato de conhecida importância médico-veterinária, devido ao seu potencial na transmissão de patógenos e aos danos diretos aos hospedeiros, como espoliação sanguínea, estresse, alergias e dermatites. O controle desses parasitos baseia-se, principalmente, no uso de substâncias químicas sintéticas, que frequentemente trazem conseqüências como contaminação ambiental, intoxicação dos animais e seus tratadores, e seleção de linhagens de carrapatos resistentes. O timol, um monoterpeno aromático isolado inicialmente de plantas da família Lamiaceae, vem apresentando bons resultados no controle de R. sanguineus s.l. em testes in vitro. Para que seja utilizado como um carrapaticida, o timol necessita ser veiculado em uma formulação farmacêutica adequada, que apresente facilidade de aplicação, custo acessível e segurança para uso tópico. O objetivo deste trabalho foi avaliar, pela primeira vez, a atividade carrapaticida in vitro de duas formulações de uso tópico contendo diferentes concentrações de timol, sobre larvas e ninfas, ingurgitadas e não ingurgitadas, de Rhipicephalus sanguineus s.l.. Para tal, foram desenvolvidas duas formulações-base: uma emulsão óleo em água (O/A) e uma solução hidroalcoólica, contendo diferentes concentrações de timol (0,5 mg/mL a 20 mg/mL). Para os bioensaios foi adotado o teste de pacote de larvas modificado, no caso de larvas e ninfas não ingurgitadas, com avaliação da mortalidade após 24 horas; e o teste de imersão, para larvas e ninfas ingurgitadas, com avaliação da mortalidade após 15 dias. O grupo controle constituiu-se das formulações-base, sem timol. Foram feitas 10 repetições para cada tratamento. Nos testes com emulsão, foi alcançada taxa de mortalidade média de 94,2% com a concentração de 0,75 mg/mL em larvas não ingurgitadas. No caso de larvas ingurgitadas, houve mortalidade média de 95,0% na concentração de 5,0 mg/mL. Ninfas não ingurgitadas tratadas com a emulsão a 2,5 mg/mL atingiram taxa de mortalidade média de 83,3% e no teste com ninfas ingurgitadas, foi verificada média de 86,0% de mortalidade para a concentração de 5,0 mg/mL. Nos testes com a solução hidroalcoólica, a mortalidade média encontrada para larvas não ingurgitadas foi de 88,1% para a concentração de 2,5 mg/mL. Para larvas ingurgitadas, a maior taxa de mortalidade verificada foi de 25,0%, na concentração de 20 mg/mL; o teste com ninfas não ingurgitadas apresentou taxas de mortalidade de 91,0% na concentração de 1,0 mg/mL e no teste com ninfas ingurgitadas verificaram-se baixas taxas de mortalidade, com o valor máximo de 18,3% para 20 mg/mL. Além dos testes em carrapatos, foram realizados testes de estabilidade preliminar com o objetivo de verificar eventuais problemas nas formulações. A solução hidroalcoólica mostrou-se estável em todas as condições testadas, nas concentrações de 2,5 e 5,0 mg/ml; a emulsão O/A mostrou sinais de instabilidade precoce na concentração de 5,0 mg/ml, porém, na concentração de 2,5 mg/ml apresentou-se estável. Os resultados obtidos indicaram que o timol, quando incorporado às formulações propostas, apresentou aumento de sua atividade acaricida sobre larvas não ingurgitadas de R. sanguineus s.l. tratadas topicamente, quando comparado aos dados da literatura; e embora tenha havido variações na toxicidade entre diferentes estágios e formas (ingurgitadas/não ingurgitadas), estas formulações parecem ser promissoras para um futuro uso terapêutico. / Rhipicephalus sanguineus sensu lato (s.l.) is a tick with known medical and veterinary importance, due to its potential for transmission of pathogens as well as the direct damage caused to hosts, such as blood spoliation, stress, allergies and dermatitis. Control of these parasites is mainly based on the use of synthetic chemical substances, but these often have negative consequences, including environmental contamination, intoxication of animals and handlers/owners, and selection of resistant strains. Thymol, an aromatic monoterpene initially isolated from plants of the family Lamiaceae, has presented good results in controlling R. sanguineus s.l. in in vitro tests. For use as an acaricide, thymol needs to be carried in a suitable pharmaceutical formulation, allowing easy application, reasonable cost and safety for topical use. The objective of this work was to assess, for the first time, the in vitro acaricidal activity of two topical formulations, each with different concentrations of thymol, on larvae and nymphs, both engorged and non-engorged, of R. sanguineus sensu lato. For this purpose, two base formulations were prepared: an oil-in-water (O/W) emulsion and a hydroalcoholic solution, containing different thymol concentrations (0.5 mg/mL to 20 mg/mL). The formulations were analyzed by the larval packet test (modified) in the case of larvae and non-engorged nymphs, with evaluation of mortality after 24 hours; and by the immersion test for larvae and engorged nymphs, with evaluation of mortality after 15 days. The control group was exposed to the base formulations without thymol. There were ten repetitions of each treatment. In the tests with the emulsion, the best average mortality rate was 94.2%, with the concentration of 0.75 mg/mL for non-engorged larvae. In the case of the engorged larvae, the best average mortality was 95.0% at the concentration of 5.0 mg/mL. The average mortality of the non-engorged nymphs treated with the emulsion containing 2.5 mg/mL was 83.3% and in the test with engorged nymphs, the mean mortality was 86.0% for the concentration of 5.0 mg/mL. In the tests with the hydroalcoholic solution, the highest average mortality among the non-engorged larvae was 88.1% for the concentration of 2.5 mg/mL. In turn, for the engorged larvae, the highest mortality was 25.0%, at the concentration of 20 mg/mL, while the test with non-engorged nymphs produced a mortality rate of 91.0% at the concentration of 1.0 mg/mL and in the test with engorged nymphs the maximum mortality was 18.3% with a concentration of 20 mg/mL. Besides the tests with the ticks, preliminary stability tests were carried out to verify possible problems with the formulations. The hydroalcoholic solution remained stable under all the conditions analyzed, at concentrations of 2.5 and 5.0 mg/ml, while the O/W emulsion showed signs of early instability at the concentration of 5.0 mg/ml but not at the concentration of 2.5 mg/ml. The results obtained indicate that the acaricidal activity of thymol, when included in the proposed formulations, was enhanced against non-engorged larvae with topical treatment in comparison with data in the literature. Although there were variations in toxicity between the different stages and forms (engorged and non-engorged), these formulations are promising for future therapeutic use.