Ce travail apporte une contribution au développement de la stratégie PAT pour les procédés de culture de cellules animales. Il propose l'amélioration de la compréhension et de la maîtrise de la culture de cellules Vero, dédiées à la production de vaccins viraux, et cultivées sur microporteurs dans un milieu sans sérum. Une première partie a permis de cribler les effets de certains groupes de composés du milieu de culture par le suivi de la croissance en microplaques. Puis, des études cinétiques et métaboliques plus approfondies, réalisées en spinners, ont montré que le métabolisme carboné des cellules Vero est saturé par l'accumulation intracellulaire de pyruvate et qu’il est peu orienté vers la croissance. Alors que le renouvellement du milieu ou l'ajout ponctuel de glutamine amélioraient la croissance cellulaire sans ré-équilibrer le métabolisme, la substitution du glucose et de la glutamine a permis de réduire l’apoptose et d'améliorer les performances métaboliques et de croissance. Par ailleurs, les spectroscopies diélectrique et proche-infrarouge ont été évaluées pour le contrôle en-ligne du procédé, en prenant en compte les particularités des cellules adhérentes. Nous avons montré leur capacité à évaluer les concentrations de cellules, de composés du milieu, et à détecter l'apoptose. Enfin, les principales améliorations par substitution de la glutamine ont été appliquées en bioréacteurs, à la production d'un vaccin prototype contre la dengue, dans des conditions proches de celles d'un procédé industriel. Ceci a permis de limiter les renouvellements de milieu pendant l’expansion cellulaire, sans compromettre la production de particules virales infectieuses / This work contributes to the development of the PAT strategy for animal cell culture processes. The aim of this study was to improve the understanding and the control of Vero cell culture, dedicated to the production of viral vaccines, and grown on microcarriers in serum-free medium. An initial study was performed to screen the effects of certain groups of compounds of the culture medium, by the cell growth monitoring in microplates. Then, kinetic and metabolic studies conducted in spinners flasks allowed to go further and to show that the Vero cell metabolism is saturated through the pyruvate intracellular accumulation and that it is not oriented toward growth. While media renewal or punctual addition of glutamine improve the cell growth without improving the metabolism balance, the substitution of glucose and glutamine allowed to reduce apoptosis and to improve growth and metabolic performances.Furthermore, dielectric and near-infrared spectroscopies have been evaluated for the in-line process monitoring, taking into account the particularities of adherent cells. We have demonstrated their ability to quantify cell concentrations, medium component concentrations, and to detect apoptosis. Finally, major improvements by substitution of glutamine have been applied to bioreactor culture to produce a dengue vaccine prototype, with culture conditions close to industrial process. In these cases, medium renewal during the cell expansion was removed without compromising the production of infectious viral particles

Quelle importance peut avoir aujourd’hui l’écriture en tant qu’événement ouvrant à une expérience de valeur existentielle pour le lecteur ? La fiction, auparavant une activité passive, doit aujourd’hui être activement complétée par le lecteur qui, de ce fait, transforme l’acte de la lecture en une expérience personnelle semblable à l’événement tel qu’il est défini par la phénoménologie. L’expérience de la souffrance a été prise comme point de départ afin d’établir dans ce travail le parcours épistémique qui permet à l’homme de se doter d’une individualité. On y discutera les interprétations possibles que suscitent les difficultés du rapport à soi, du rapport à l’autre et du rapport au néant de la mort dans la fiction contemporaine. Ces expériences partagent une caractéristique énonciative majeure d’un point de vue phénoménologique : elles ne peuvent pas être énoncées à la première personne du singulier au présent. Cela signifie que toutes les situations décrites par les écrivains dont le noyau narratif est l’une de ces trois expériences sont, systématiquement, des projections purement inventées.Sous le nom thématique de l’Animalité, l’Altérité et la Mort, chacune de ces problématiques sera abordée par le biais de deux textes narratifs publiés au plus tard en 1990, respectivement en provenance de deux aires spatiales distinctes : l’Amérique Latine et l’Europe. L’objectif est de souligner les enjeux éthiques, épistémiques et anthropologiques qui se dégagent de la manière dont la littérature rend accessibles ces trois expériences vécues en tant qu’événements par le lecteur qui fait siennes, existentiellement, les péripéties des personnages de fiction. / Which kind of significance can fiction have these days as an event leading to an experience of existential value for the reader? Fiction, once a passive activity, must be completed today by the reader who, therefore, transforms the act of reading into a personal experience similar to an event as it is defined by phenomenology. In this work, the experience of suffering has been taken as the starting point to establish the epistemic path which enables human beings to reach their own individuality. The possible interpretations issued of the difficulties of self-relation, the relation to others and the relation to the nothingness of death in contemporary fiction will also be discussed. These experiences share a major enunciative characteristic from a phenomenological point of view: they cannot be stated in the present in the first person singular. That means all situations described by the authors, whose narrative core is one of these three experiences, are systematically just imagined projections.Under the theme name of Animality, Otherness and Death, each of these problematics will be addressed through two narrative texts published at the latest in 1990, respectively from two distinct spatial areas: Latin America and Europe. The aim is to highlight the ethical, epistemological and anthropological issues that emerge from the way literature gives access to these three experiences lived as events by the reader, who existentially appropriates the adventures of fictional characters. / ¿Qué importancia puede tener en nuestros días la escritura en tanto que acontecimiento que dé pie a una experiencia de valor existencial para el lector? La ficción, antaño una actividad pasiva, hoy tiene que ser completada activamente por el lector que, de este modo, transforma el acto de la lectura en una experiencia personal semejante al acontecimiento tal como lo define la fenomenología.La experiencia del sufrimiento sirve como punto de partida para definir en este trabajo el recorrido epistémico que permite al hombre dotarse de una individualidad. En él se discutirán las posibles interpretaciones que suscitan las dificultades de la relación consigo mismo, con el otro y con la nada de la muerte en la ficción contemporánea. Estas experiencias comparten una característica enunciativa mayor desde un punto de vista fenomenológico: no pueden ser enunciadas a la primera persona de singular en presente. Esto significa que todas las situaciones descritas por los escritores cuyo núcleo narrativo es alguna de estas tres experiencias son, sistemáticamente, simples proyecciones inventadas.Bajo el nombre temático de Animalidad, Alteridad y Muerte, cada una de estas problemáticas será abordada mediante dos textos narrativos publicados a más tardar en 1990, provenientes respectivamente de dos áreas espaciales distintas: América Latina y Europa. El objetivo es subrayar las implicaciones éticas, epistémicas y antropológicas que se desprenden de la forma en que la literatura vuelve accesibles estas tres experiencias vividas como acontecimientos por el lector que hace suyas, existencialmente, las peri-pecias de los personajes de ficción.

Lors de la phase de conception d'un système de production, toutes les alternatives fonctionnelles et technologiques doivent être étudiées afin de proposer la ou les meilleures solutions possibles. Ceci se traduit souvent par une conjugaison de plusieurs sous-problèmes tels que: la sélection de pièces d'équipements à partir d'un ensemble de solutions candidates pour chaque opération de fabrication; l'équilibrage et le dimensionnement des postes de travail; le dimensionnement des zones de stockage; le dimensionnement des systèmes de transport et l'aménagement des emplacements.Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’évaluation des performances ainsi qu’à l’optimisation de la conception d’un système de production très répandus dans l'industrie manufacturière à gros volume à savoir les lignes de production en série.Nous avons proposé une nouvelle méthode analytique d’évaluation de performances dite « Méthodes par Machines Equivalentes ». Cette méthode présente les avantages d'être plus précise et plus rapide que les approches existantes dans la littérature. Nous avons aussi montré la pertinence de cette méthode pour l’évaluation du taux de production des systèmes en configuration séries-parallèles ainsi que les lignes avec des machines ayant plusieurs modes de défaillance. Nous avons aussi développé un nouvel algorithme de programmation non linéaire afin d’optimiser le dimensionnement des stocks intermédiaires / During the design phase of a production system, all functional and technological alternatives should be explored in order to propose the best possible solutions. This often results in a combination of several sub-problems such as: selection of pieces of equipments from a set of candidate solutions for each manufacturing operation, dimensioning and allocation of buffers and storage areas, balancing workload among the different workstations, the specification of the type and capacity of the material handling system and the layout of equipments which consists of determining which workstations should be adjacent to each other and how they should be connected.In this context, we were interested in performance evaluation and optimization of serial production lines which are very common in high volume production systems.We have proposed a new analytical method, known as « Equivalent Machines Method» to evaluate the production line throughput. This method has the advantages to be more accurate and faster than the existing approaches in the literature.We have also established the relevance of this method for evaluating the production rate of series-parallel systems and other serial lines with machines having multiple failure modes.We have also developed a new algorithm based on nonlinear programming approach to solve the buffer allocation problem

Avec l'arrêt Carter (2015), la Cour Suprême du Canada (CSC) a statué que les articles 14 et 241b) du Code criminel canadien (CCC), prohibant le suicide médicalement assisté, étaient inconstitutionnels. Elle bouleversait de ce fait un jugement émis par la Cour Suprême en 1993 (arrêt Rodriguez). Que s’est-il passé entre 1993 et 2015 pour qu’une décision juridique aboutisse à des conclusions si différentes ? Afin de répondre à cette question, nous sommes retournées dans le passé et avons pu voir que la médicalisation de la société, la sécularisation de la mort et la décriminalisation progressive du suicide, constituaient autant de facteurs permettant de comprendre pourquoi, en 2015, certaines personnes demandaient le SMA. Inspirée d'une démarche inductive, notre analyse des deux arrêts de la CSC ne nous a pas permis de répondre à notre question initiale comme telle, mais elle a su identifier des bougés substantiels sur trois thématiques : 1) la valeur de la vie, 2) le statut et le rôle du patient et 3) le rôle et le statut du médecin. Alors qu'en 1993, la vie est vue comme sacrée en tant que telle et doit être protégée ; elle reste essentielle en 2015, mais vaut surtout pour sa qualité (subjective). Dans ce contexte, le choix personnel de mettre fin à une vie sans qualité devient légitime (sous certaines conditions). Ensuite, si le patient est globalement réduit à sa vulnérabilité et à son manque de discernement en 1993, il est réhabilité en 2015 dans sa capacité à poser des jugements et à faire des choix éclairés, certes nécessairement sous l'égide d'une autorité médicale. Enfin, mis en doute, voire mis en cause quant aux garanties morales qu'il pouvait donner à la société en 1993, le médecin devient le garde-fou éthique par excellence en 2015.

La transplantation d'organe améliore durablement la qualité de vie de patients en défaillance organique terminale. Malheureusement le nombre de greffons disponibles est insuffisant pour traiter tous les patients inscrits en liste d'attente. En France, les organes greffés proviennent essentiellement de donneurs en mort encéphalique. En cas de maladie grave, incurable et rapidement mortelle, il est également possible dans certains pays (dont la France) d'arrêter les thérapeutiques qui maintiennent artificiellement un patient en vie et de prélever ses organes une fois le décès par arrêt circulatoire constaté. La loi n°2005-370 du 22 Avril 2005 (dite loi Léonetti) autorise l'arrêt des traitements lorsqu'ils apparaissent « inutiles, disproportionnés ou n'ayant d'autre effet que le seul maintien artificiel de la vie ». Pour certains, cette fin de vie médicalement planifiée devrait prendre en compte les souhaits du patient en matière de don d'organes et l'intérêt de la greffe pour la société. La position française était néanmoins jusqu'en 2014 de ne pas considérer le patient en fin de vie comme un donneur potentiel afin d'éviter toute confusion entre la décision d'arrêter les traitements curatifs et l'intention de prélever ses organes. Alors que ce type de prélèvement a débuté fin 2014 dans quelques sites pilotes français, nous avons examiné les aspects pratiques, juridiques et éthiques du prélèvement d'organe en situation de fin de vie médicalisée, en focalisant notre réflexion sur les droits du patient, la définition de la mort, la temporalité du processus de prélèvement, et les éléments qui déterminent les modalités d'arrêt des suppléances vitales. / Organ transplantation saves lives of many persons who otherwise would die from end-stage organ disease. In the past decades the need for transplants has grown faster than the number of available organs. This increasing requirement for donated organs has led to a renewed interest in donation after circulatory determination of death (DCDD). In some countries including France, terminally ill patients who die of cardiac arrest after a planned withdrawal of life support may be considered as organ donors (controlled DCDD). Before 2005 French rules were not designed for such practices. With regard to patients in final stage of incurable diseases, the law number 2005-370 of April 22, 2005 authorizes the withholding or withdrawal of treatments when they appear "useless, disproportionate or having no other effect than solely the artificial preservation of life". Advocates of the controlled DCDD argue that the end-of-life care plan should incorporate the patient's wishes concerning organ donation and the public interest of transplantation. Until 2014, most French medical academics regarded the perceived conflict of interest that would arise for clinicians treating potential donors as a major ethical question. As the French program started at the end of 2014 in a few pilot sites, we thus examine the practical, legal and ethical issues that arise in considering controlled DCDD, including determination of the donor's overall benefit, debates relating to the diagnosis and time of death, and factors determining how life-sustaining treatment is to be withdrawn.

De nombreuses données suggèrent que le succès thérapeutique de certaines chimiothérapies conventionnelles, radiothérapies, ainsi que des thérapies ciblées est dû à leur capacité a induire la mort cellulaire immunogène (ICD), ce qui stimule la libération ou l'exposition des motifs moléculaires associés à un dommage (DAMPs) conduisant à leur reconnaissance par le système immunitaire, rétablissant ainsi l'immunosurveillance. En utilisant un criblage non polarisé, le crizotinib a été identifié en tant qu'inhibiteur de tyrosine-kinase ayant la capacité de stimuler la libération de caractéristiques distinctives de l’ICD. Des expériences faites par la suite ont montréque le crizotinib induit l'exposition de la calreticulin, la sécrétion d'ATP et la libération d’HMGB1, ainsi que le stress du réticulum endoplasmique dans les lignées cellulaires cancéreuses murines et humaines, notamment en combinaison avec les agents non immunogènes tel que le cisplatine. L’ICD causée par la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie a aussi été observée dans les cellules du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), cellules ne possédant pas de mutations activatrices d’ALK ou ROS1 ; cela suggère un mode d'action hors-cible. Des études comparatives ont montré que seule la conformation utilisée en clinique, l’isoforme (R)-crizotinib, a la capacité de stimuler l’ICD ; le (S)-énantiomère ne possède pas ces caractéristiques. Combinées au cisplatine, les cellules fibrosarcome MCA205 et les cellules cancéreuses du poumon TC-1 traitées avec le crizotinib ont vacciné efficacement les souris immunocompétentes syngéniques contre la croissance des cellules vivantes de même type. Le crizotinib a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans trois modèles de cancer du poumon orthotopiques : transplantable, induit par des carcinogènes et induites par les oncogènes. De façon remarquable, l’effet du crizotinib est aboli si un des signaux de l’ICD est bloqué. L'efficacité anticancéreuse dans chaque modèle s’est révélé être lié à l'infiltration de lymphocytes T, montrant l’implication d’une réaction immunitaire. Cela a été confirmé par des expériences chez des souris immunodéficientes (nu/nu, déficientes en thymodépendantes lymphocytes T) et dans des souris immunocompétentes dans lesquelles l’interféron gamma a été neutralisé à l’aide d’un anticorps ; l’effet du crizotinib était aboli dans les deux modèles. La combinaison du crizotinib avec le cisplatine a entraîné un accroissement de l'expression de PD-1, PDL-1 et CTLA-4 dans la tumeur, s’accompagnant par conséquent d'une sensibilisation importante des NSCLC à l'immunothérapie avec des anticorps anti-PD-1 et CTLA-4. Ainsi, la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie conventionnelle et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent être actifs contre le NSCLC. Les données présentées dans cette thèse pourraient faciliter la conception d’essais cliniques afin d’établir de nouvelles stratégies combinatoires pour le traitement des NSCLC. / Accumulating evidence suggests that certain conventional chemotherapies, radiotherapies, as well as targeted therapies mediate their long-term therapeutic success by inducing immunogenic cell death (ICD), which stimulate the release or exposure of danger-associated molecular patterns from or on cancer cells, causing their recognition by the immune system, thus reinstating immunosurveillance. An unbiased screen identified crizotinib as a tyrosine kinase inhibitor that is potent in provoking hallmarks of ICD. In subsequent low-throughput validation experiments, crizotinib promoted Calreticulin exposure, ATP secretion, HMGB1 release, as well as ER stress in both human and murine cancer cells, especially if it is combined with normally non-ICD inducing chemotherapeutics such as cisplatin. ICD induced by the combination of chemotherapy and crizotinib was also observed in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells lacking activating mutations of the crizotinib targets ALK and ROS1, suggesting an off-target-mediated mode of action. Comparative studies indicated that exclusively the clinically used (R) isoform of crizotinib was efficient in inducing cell death and stimulating ICD hallmarks whereas the (S) enantiomer lacked those characteristics. When combined with cisplatin, crizotinib-killed fibrosarcoma MCA205 cells as well as lung cancer TC-1 cells efficiently vaccinated syngeneic immunocompetent mice against a re-challenge with live cancer cells of the same types. Crizotinib improved the efficacy of chemotherapy with non-ICD inducers (such as cisplatin and mitomycin C) on three distinct (transplantable, carcinogen- or oncogene induced) orthotopic NSCLC models, none of which relied on the activation of ALK or ROS1. Of note these anticancer effects were completely lost if any of the ICD signals was blocked. These anticancer efficacies in different models were linked to an increased T lymphocyte infiltration as a sign of an immune response and were lost if such tumors grew on immunodeficient (nu/nu) mice that are athymic and hence lack thymus-dependent T lymphocytes, or on immunocompetent mice with a neutralization of interferon-. The combination of cisplatin and crizotinib led to an increase in the expression of CTLA-4, PD-1 and PD-L1 in tumors, coupled to a strong sensitization of NSCLC to immunotherapy with antibodies blocking CTLA-4 and PD-1. Hence, a combination of crizotinib, conventional chemotherapy and immune checkpoint blockade may be active against NSCLC, and these data might facilitate the design of clinical trials to evaluated novel combination regiments for the treatment of NSCLC.

L’ischémie/reperfusion (I/R) occurrente à toutes transplantations d’organe solide, constitue un stimulus pro-autophagique/pro-apoptotique pour les cellules endothéliales. Nous avons récemment démontré que les cellules endothéliales apoptotiques (CEapo) sécrètent des vésicules apoptotiques exosome like (ApoExo) qui induisent une réponse auto-immune et accélèrent le rejet vasculaire dans un modèle de greffe aortique chez la souris. Ces ApoExo qui diffèrent des corps apoptotiques classiques par leur structure et leur contenu protéique contiennent le fragment C-terminal du perlécan, LG3. Le LG3, un auto-antigène d’importance en transplantation, favorise le remodelage vasculaire et est augmenté en circulation chez les patients greffés rénaux atteints d’un rejet vasculaire. De plus, la présence d’anticorps anti-LG3 avant la transplantation est associée à un risque plus élevé de développer un rejet vasculaire chez des patients greffés du rein et à la perte du greffon à long terme. Il est connu que la génération du fragment LG3 implique la protéolyse du perlécan par la cathepsine L, une protéase lysosomiale, mais le mécanisme de transport de ce fragment au sein des ApoExo est encore inconnu. Nous avons émis l’hypothèse que l’activité lysosomiale et l’autophagie jouent un rôle important dans la maturation et le chargement du LG3 dans les vésicules ApoExo sécrétées par les CEapo. Une étude longitudinale de microscopie électronique chez les cellules endothéliales humaines carencées en sérum pendant 1h, 2h et 3h, nous a révélé la présence du perlécan / fragment LG3 au sein de compartiments autophagiques (autophagosomes et autophagolysosomes) à différentes étapes du processus autophagique. Après 3 heures de carence en sérum, nous avons identifié le fragment LG3 dans des vésicules membranaires situées au sein de grands réseaux vacuolaires s’apparentant à des autophagolysosomes. L’inhibition de la cathepsine L, de l’acidification du lysosome et de l’autophagie diminuent la présence du fragment LG3 dans les vésicules ApoExo sans affecter la sécrétion de vésicules démontrant donc le rôle de l’autophagie dans l’intégration du fragment LG3 au sein des ApoExo. Toutefois, l’injection de vésicules ApoExo LG3-, provenant de cellules murines aortiques traitées à la bafilomycine, dans un modèle murin de greffe aortique induit une réponse auto-immune anti-LG3 ainsi qu’un remodelage vasculaire à des niveaux similaires aux souris ayant reçu des ApoExo véhicule. Une analyse protéomique de ces vésicules ApoExo LG3-, nous a révélé que la bafilomycine modifie le contenu protéique des ApoExo en induisant une augmentation de la présence de protéines lysosomiales et de la matrice extracellulaire dont le perlécan. Ceci suggère que la présence du motif LG3 au sein du perlécan natif non clivé dans les ApoExo LG3- pourrait être responsable de la mise en place de la réponse anti-LG3 observées chez les souris. Les travaux de ce doctorat ont permis de mettre en évidence que l’autophagie dans les cellules endothéliales productrices d’ApoExo ne régule pas l’immunogénicité des ApoExo. Cependant, elle régule au sein des cellules endothéliales apoptotiques le transport et le clivage du perlécan qui lui est immunogène. En effet, l’autophagie module les différentes formes de perlécan natif et clivé sécrétées dans les ApoExo. L’étude chez la souris greffée nous a donc permis de considérer non plus l’implication du fragment LG3 mais l’implication du motif LG3 présent au sein du perlécan natif non clivé et de ses différentes formes intermédiaires dans la réponse auto-immune anti-LG3 et le rejet vasculaire. La modulation de la sécrétion du perlécan et du LG3 dans les ApoExo constitue une cible thérapeutique potentielle afin de diminuer la réponse auto-immune pouvant augmenter le dommage vasculaire après la greffe / Ischemia/reperfusion (I/R) occurring in all solid organ transplantation, constitute a proautophagic / pro-apoptotic stimulus on endothelial cells. We recently demonstrated that apoptotic endothelial cells (CEapo) secrete apoptotic exosome-like vesicles (ApoExo) that induce autoimmune response and accelerate vascular rejection in a mouse aortic transplant model. These ApoExo, that differ from classical apoptotic bodies in structure and protein content, contain the C-terminal fragment of perlecan, LG3. LG3, an autoantigen of importance in transplantation, promotes vascular remodeling and is increased in circulation in renal transplant patients undergoing vascular rejection. In addition, the presence of anti-LG3 antibodies prior to transplantation is associated with a higher risk of developing vascular rejection in kidney transplant patients and long-term graft loss. It is known that the generation of LG3 fragment involves the proteolysis of perlecan by cathepsin-L, a lysosomal protease, but the mechanism of export of this fragment within ApoExo is still unknown. We hypothesized that lysosomal activity and autophagy play an important role in the maturation and the secretion of LG3 in ApoExo vesicles secreted by CEapo. Longitudinal electron microscopy study after 1h, 2h and 3h in serum starved endothelial human cells revealed the presence of perlecan / LG3 fragment within autophagic compartments (autophagosomes and autophagolysosomes) at different stages of the autophagic process. After 3 hours of serum starvation, we identified LG3 fragment in membrane vesicles located within large vacuolar networks reminiscent of autophagolysosomes. Inhibition of cathepsin-L, of lysosomal acidification and of autophagy decrease the presence of LG3 fragment in ApoExo vesicles without affecting vesicle secretion thus demonstrating the role of autophagy in the secretion of LG3 fragment within ApoExo. However, Injection of ApoExo LG3- vesicles from bafilomycin-treated aortic murine cells into a murine aortic transplant model induces autoimmune anti-LG3 response and vascular remodeling at levels similar to the ApoExo vehicle mice control group. Proteomic analysis of ApoExo from bafilomycin-treated aortic murine cells has demonstrated that bafilomycin modifies ApoExo protein content by inducing an increase of the presence of lysosomal proteins and the extracellular matrix, including perlecan. This suggests that the presence of LG3 motif in uncleaved native perlecan in ApoExo LG3- could be responsible for the establishment of the anti-LG3 response as well as the vascular remodeling observed in mice. Collectively, these results demonstrate that autophagy in endothelial cells producing ApoExo does not regulate the immuogenicity of ApoExo. However, it regulates within apoptotic endothelial cells the processing and cleavage of perlecan who is immunogenic. Indeed, autophagy modulates the different forms of native and cleaved perlecan secreted in ApoExo. Grafted mice study thus allowed us to consider neither the involvement of the LG3 fragment but the implication of the LG3 motif present in the uncleaved native perlecan and its intermediate forms in the anti-LG3 autoimmune response and vascular rejection. Modulating perlecan and LG3 secretion in ApoExo vesicles is a potential therapeutic target to reduce the autoimmune response that can increase vascular damage after transplantation.

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Cette thèse porte sur la fonction de direction d’une maison d’enfants à caractère social (MECS). Le travail réalisé s’inscrit dans une approche clinique d’orientation psychanalytique. À partir de quatre entretiens cliniques de recherche auprès de deux directrices et deux directeurs de MECS, la chercheuse, occupant elle-même des fonctions de direction de MECS, propose de poser un regard clinique sur les différentes postures sous-jacentes à l’exercice de cette fonction. La thèse est organisée en trois parties : la première partie analyse l’itinéraire professionnel de la chercheuse et témoigne de l’évolution de son positionnement dans une démarche clinique d’abord en tant que professionnelle puis en tant que chercheuse. La deuxième partie présente le champ de la Protection de l’Enfance, la spécificité des MECS comme institutions de la mésinscription et des adolescents qui y sont accueillis, la fonction de direction à travers plusieurs ouvrages consacrés à cette question mis en écho avec l’expérience de fonction de direction occupée par la chercheuse. Un dernier chapitre propose quelques éclairages théoriques à propos de la pulsion et la pulsion de mort. La troisième et dernière partie est dédiée à l’analyse des entretiens et à la mise en perspective de ces analyses dans laquelle sont avancées des hypothèses de compréhension des enjeux conscients et inconscients dans l’exercice de la fonction de direction de MECS. / This thesis focusses on the role of leadership in Children’s Social Care Homes (MECS) and on the analysis of the psychological sources which underlie this role. The work is done as part of a clinical approach from a psychoanalytical position. Based on clinical interviews conducted with directors of MECS, the researcher proposes to take a clinical look at the different aspects of this function. The thesis is organised in three parts : the first part traces the professional journey of the researcher and shows the evolution of her position in a clinical approach to psychoanalytical orientation, first as a professional and then as a researcher. The second part presents an overview of child protection as well as the specificities of the “MECS” as institutions of care (mesinscription) linked to the characteristics of the adolescents they welcome. Based on the reading of several works on the function of leadership in this type of institutions and using her own experience as a director of a MECS countertransferentially, the researcher analyses the outlines of the definition of this function. The third and final part is dedicated to the analysis of the interviews and putting into the perspective of these analyses in which are advanced hypotheses for understanding of the conscious and unconscious stakes process of “déliaison” in such an institution and to the dualism of the impulse to life/impulse to death.

This thesis aims to approach the representation of the death in the Britannic folklore throughout the work of three important Britannic folklorists: Marie-François Luzel (1824- 1895), his disciple Anatole Le Braz (1859-1926) and abbé François Cadic (1864-1929). The work describes how the vison oh the death developed historically in the Celtic mythology and in Christianism. To give a more complex idea of Britannic folklore the thesis treats its typical aspects, describes the genesis and the transformation of its emblematic character, Ankou, and briefly presents the world of deceased souls, commonly called Anaon. It aims furthermore to introduce the life and the motivation of the three authors and to portray the socio-cultural context in contemporary Brittany. The second part is firstly based on the analysis of some chosen mythological tales and the courteous novel Lancelot ou le Chevalier de la charrette by Chrétien de Troyes, examining its characters by means of the archetypal triangle proposed by Daniela Hodrová and the initiatory journey of the main characters. Secondly, the work explains what the "veillée" represents in the oral literature, as well as its connection to the "récit légendaire" (developed by Le Braz) which is later compared to the Luzel tale. This part treats also the style of...