Les réactions multicomposants (MCR) constituent une réponse à deux grands défis rencontrés par la chimie pharmaceutique : la découverte de nouvelles molécules bioactives ainsi que leur production à moindre coût dans le respect de l’environnement. En effet, en combinant plusieurs réactifs de façon monotope, les MCR permettent de synthétiser une grande diversité de molécules complexes par des procédés simples et rapides, avec de bons rendements, et en limitant fortement les déchets de réaction. Dans le cadre de cette thèse, nous avons mis au point de nouvelles réactions multicomposants impliquant des isonitriles, composés à la réactivité exceptionnellement riche.Nous nous sommes d’abord intéressés à l’utilisation d’acides forts dans la réaction de Ugi. Les premiers essais ont été réalisés avec des acides sulfiniques, sulfoniques, phosphiniques et phosphoniques, sans succès. Mais grâce à l’introduction de l’acide nitrique comme composant acide dans la réaction de Ugi, nous avons décrit une synthèse monotope de nitramines hautement fonctionnalisées à partir d’un aldéhyde, un isonitrile et un nitrate d’ammonium. Nous avons ainsi développé la première réaction multicomposant conduisant à la formation d’une liaison N-N.Nous avons également proposé une nouvelle variante de la réaction de Passerini impliquant des dérivés thiocarbonylés. Ces derniers étant généralement peu stables, nous avons mis au point une stratégie pour générer un thiocarbénium in situ à partir d’un 3-sulfanyl phthalide, en présence de tétrachlorure de titane. Le couplage de ce thiocarbénium avec un isonitrile et un acide carboxylique a conduit à la synthèse divergente de deux types d’hétérocycles soufrés : les thiophthalides et les 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. Cette étude constitue la première approche formelle de la réaction de Thio-Passerini.Enfin, dans la continuité de notre intérêt pour les dérivés soufrés, nous avons décrit une nouvelle synthèse de thiovinyléthers. Ces composés, synthétiquement équivalents à des dérivés thiocarbonylés, ont été obtenus par l’ouverture palladocatalysée de thiocyclopropanes. Si le recours à des métaux de transition pour l’ouverture de cycles contraints est bien connue pour des dérivés oxygénés ou azotés, il s’agit de la première réaction de ce type pour des dérivés soufrés.Ainsi, trois méthodologies originales ont été développées. Elles donnent accès à différents types de composés fonctionnalisés, potentiellement utiles en pharmacie et en agrochimie. Ces travaux s’appuient fortement sur la réactivité unique des isonitriles et viennent compléter cette chimie particulièrement riche. / Multicomponent reactions (MCR) are a response to two big challenges faced by pharmaceutical chemistry : the discovery of new bioactive molecules and their production with reduced costs in a environmentally acceptable way. Indeed, by combining several reactants in one pot, MCR allow the synthesis of a wide diversity of complex molecules by simple and quick procedures, with good yields, and with limited amounts of reaction waste. In the framework of this thesis, we have developed new isocyanide-based multicomponent reactions, these compounds having an exceptionnaly rich reactivity.First, we were interested in the use of strong acids in the Ugi reaction. The first trials were made with sulfinic, sulfonic, phosphinic and phosphonic acids, and they failed. Nevertheless, thanks to the introduction of nitric acid as the acid component in the Ugi reaction, we described a one-pot synthesis of highly functionalized nitramines starting from an aldehyde, an isocyanide and an ammonium nitrate. This transformation is the first multicomponent reaction leading to a N-N bond formation.We also proposed a new variant for the Passerini reaction, involving thiocarbonyl derivatives. These compounds generally being quite unstable, we imagined a strategy in order to generate a thiocarbenium in situ from a 3-sulfanyl phthtalide, in the presence of titanium chloride. The coupling of this thiocarbenium with an isocyanide and a carboxylic acid leads to a divergent synthesis of two types of sulfur-containing heterocycles : thiophthalides and 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. This study represents the first formal approach of a Thio-Passerini reaction.Finally, as part of our continuing interest in in sulfur-containing derivatives, we described a new synthesis of thiovinylethers. These compounds, synthetically equivalent to thiocarbonyl derivatives, were obtained by the palladium-catalyzed ring opening of thiocyclopropanes.While the use of transition metals for constrained ring opening is well known for oxygen or nitrogen derivatives, this is the first reaction of this type for sulfur derivatives.Overall, we developed three original methodologies that give access to different types of functionalized compounds, potentially useful in pharmacy and agrochemistry. This work relies on the unique reactivity of isocyanides and adds on this especially rich chemistry.

Ce travail porte sur l’étude de la réaction de Povarov, une réaction de type aza-Diels-Alder à demande inverse d’électrons entre un diène de type 2-aza-diène (généralement une imine dérivée d’une aniline) et un diénophile tel qu’une oléfine riche en électrons, aboutissant ainsi à la formation de tétrahydroquinoléines. Nous sommes parvenus à réaliser cette réaction dans sa version multicomposants, c’est-à-dire en formant in situ l’imine à partir de l’aldéhyde et de l’aniline correspondants. De plus, cette réaction multicomposants a pu être effectuée de manière énantiosélective, en utilisant comme catalyseur des organocatalyseurs de type acides phosphoriques chiraux, et en choisissant judicieusement comme diénophile des ène-carbamates, qui possèdent une liaison N-H capable d’interagir avec l’acide phosphorique. Cette méthodologie a ainsi permis la synthèse de 4-amino-tétrahydroquinoléines avec une diastéréosélectivité totale, de bons rendements, et d’excellents excès énantiomériques. L’utilisation de diénophiles de type ène-thiourées a permis selon la même stratégie d’accéder à des composés hexahydropyrroloquinoléines avec des sélectivités similaires.Nous nous sommes également intéressés au mécanisme de cette réaction de Povarov, qui s’est révélé se dérouler en deux étapes distinctes, l’intermédiaire immonium pouvant être piégé, soit de manière intermoléculaire par l’éthanol, conduisant après réduction à des 1,3-diamines chirales, soit de manière intramoléculaire dans le cas particulier de l’utilisation du phénylacétaldéhyde, conduisant alors à des 1,3-diaminotétralines. / This work deals with the Povarov reaction, an inverse electron-demanding Diels-Alder reaction between 2-aza-dienes (generally an N-aryl-imine) and a dienophile such as an electron-rich olefin, leading to the formation of tetrahydroquinolines. We were able to perform this reaction in a multicomponent way, ie by the in situ formation of the imine from the corresponding aldehyde and aniline. Moreover, this multicomponent reaction was also énantiosélective, by using chiral phosphoric acids as catalysts, and by choosing enecarbamates as diénophiles, which could interact with the catalyst thanks to their N-H bond. This methodology allowed to synthesize 4-amino-tetrahydroquinolines in good yields with total diastereoselectivities and excellent enantioselectivities. The use of ene-thioureas as dienophiles also allowed to synthesize hexahydropyrroloquinolines with the same selectivities, following the same method.We also studied the mechanism of this Povarov reaction. We proved that it is a stepwise mechanism, by trapping the iminium intermediate, either via an intermolecular reaction with ethanol leading to chiral 1,3-diamines, or via an intramolecular reaction in the particular case of phenylacetaldehyde, then leading to 1,3-diaminotetralins.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs radicalaires de type vinylsulfoxydes et vinylsulfoximines pour la mise en œuvre de processus multicomposants radicalaires. Ces réactions de carbo-alcénylation d’oléfines permettent l’accès à des substrats comportant plusieurs fonctionnalités utiles en synthèse organique et la formation de plusieurs liaisons carbone-carbone en un seul pot. L’absence de contrôle de la stéréochimie du centre asymétrique créé lors de la dernière étape élémentaire du processus multi-composants constitue l’un des derniers problèmes à résoudre dans cette méthodologie. Nous avons, étudié le développement de réactions multicomposants radicalaires impliquant des précurseurs vinylsulfoxydes et sulfoximines. Lors de ces processus, les produits de carboalcénylations d’oléfines ont été obtenus avec des rendements moyens à bons. Nous avons développé en parallèle une méthode efficace pour l’alcénylation directe photocatalysée d’hétérocycles oxygénés par activation de liaisons Csp3 -H à l’aide d’une quantité catalytique de diarylcétone sous irradiation UV. Ce processus permet notamment un accès aisé aux dioxanes substitués par un groupement alcényle, avec un rendement élevé. Une approche énantiosélective de ce processus a également été réalisée. Dans une derniére partie, nous avons développé une stratégie sans étain qui utilise le diphenyliodonium hexafluorophosphate pour réaliser la vinylation des halogénures d'alkyle dans des conditions radicalaires. Le diphenyliodonium hexafluorophosphate est donc considéré comme un substitut efficace de l'étain dans ce processus de radical libre. / The aim of this thesis was to develop new radical acceptors including vinylsulfoxides and vinylsulfoximines for the implementation of radical multicomponent processes. These carbo- alkenylation reactions of olefins allow access to substrates having several functionalities, which are useful in organic synthesis and the formation of several carbon-carbon bonds in a single pot. The lack of control of the stereochemistry of the stereogenic center, created during the last elementary stage of the multi-component process, is one of the key problems to be solved in this methodology. We have studied the development of radical multicomponent reactions involving vinylsulfoxide and sulfoximine precursors. In these processes, the olefin carbo-alkenylation products were obtained in moderate to good yields. We have developed in parallel an efficient method for the direct photocatalyzed alkenylation of oxygenated heterocycles through the activation of a Csp3 –H bond, using a catalytic amount of a diarylketone under UV irradiation. This process provides an easy access to alkenyl-substituted dioxanes in high yield. An enantioselective version of this process was also studied. In the final part, we developed a tin-free strategy that uses diphenyliodonium hexafluorophosphate tovinylate alkyl halides under free radical conditions. Diphenyliodonium hexafluorophosphate is thereforeconsidered as an efficient tin surrogate in this free-radical process.

La diffusion chimique est un phénomène clé dans l’élaboration des verres d’intérêt nucléaire. A haute température, dans le liquide, elle permet l’homogénéisation des flux de matière (précurseurs vitreux et déchets) et conduit à la formation d’un verre homogène après refroidissement. A contrario, dans le liquide surfondu, elle peut être à l’origine de processus de séparation de phase ou de cristallisation qui doivent être contrôlés pour le bon fonctionnement du procédé. Dans cette thèse, l’influence de la diffusion chimique sur les processus de cristallisation et d’homogénéisation du liquide est étudiée pour un verre simplifié de type borosilicate de sodium entre sa température de transition vitreuse et sa température d’élaboration. Pour ce type de système, qualifié de multicomposants, la description des phénomènes diffusifs nécessite le calcul d’une matrice de diffusion prenant en compte la diffusion couplée des espèces. Ces couplages sont retranscrits au travers de mécanismes de diffusion ou « échanges diffusifs » qui sont invariants avec la température. Les énergies d’activation associées à ces échanges sont proches de l’énergie d’activation de l’écoulement visqueux ce qui montre que le flux visqueux et la diffusion chimique sont pilotés par un seul et même mécanisme en lien avec la fréquence de rupture des liaisons Si-O et B-O. Nous mettons également en évidence que dans le liquide surfondu, les échanges diffusifs primaire (SiO2-Na2O) et secondaire (SiO2-B2O3) jouent un rôle prépondérant sur la cinétique de cristallisation et la direction de croissance des phases cristallines (cristobalite et tridymite) formées dans nos systèmes. Ces résultats permettent de justifier l’évolution des gradients de compositions à proximité et loin des cristaux. Dans la dernière partie du manuscrit, une complexification des verres a été initiée en ajoutant du lanthane pour simuler un des lanthanides majoritairement présents dans la composition du verre nucléaire de référence R7T7. Les données obtenues ont révélé un couplage diffusif entre le lanthane et le silicium qui entre en compétition avec les autres couplages mis en évidence dans le ternaire SiO2-Na2O-B2O3. Ce couplage, combiné aux autres résultats de la thèse, permet d’expliquer la formation d’une phase de type borosilicate de lanthane (LaBSiO5). / Chemical diffusion is a key-phenomenon during nuclear glass synthesis. At high temperature, diffusion leads to homogenization of the melt contributing to the transformation of heterogeneous waste and frit precursors to a homogeneous glass after cooling. In contrast, in the supercooled liquid, diffusion is a critical factor affecting phase separation and/or crystallization processes that must be avoided when producing a high quality final product.In this manuscript, the impact of chemical diffusion on crystallization and liquid homogenization is studied for a simplified sodium borosilicate glass between its glass transition temperature and its synthesis temperature. For this kind of system, qualified as multicomponent, the description of diffusive phenomena requires the calculation of a diffusion matrix that takes into account diffusive couplings between species. These couplings can be written in the form of diffusive mechanisms or “diffusive exchanges” that are invariant with temperature. The activation energies associated with these exchanges are close to the activation energy of shear viscosity which suggests that viscous flow and chemical diffusion are driven by a single mechanism related to the frequency of Si-O and B-O bond breaking. It is also highlighted that in the supercooled liquid, the principal diffusive exchange (SiO2-Na2O) and the secondary diffusive exchange (SiO2-B2O3) play a significant role on the kinetics and direction of growth of crystalline phases which are formed in our system. These results are used to rationalise the evolution of compositional gradients in the vicinity and far from crystals. In the last part of this work, a complexification of the glasses was initiated by adding lanthanum to simulate one of the main lanthanides of the R7T7 nuclear glass composition. The data collected reveal diffusive couplings between lanthanum and silicon. These couplings, combined with the other results explain the formation of a lanthanum borosilicate phase (LaBSiO5).

Le développement d'un nouveau système photo-initiateur 1 photoinitiateur capable d'absorber fortement la lumière dans la région de la lumière visible et de travailler sous irradiation LED a fait des progrès gratifiants. Ici, notamment l'azurant fluorescent en tant que classe de dérivés fluorophores, a été confirmé comme un Pl efficace pour la photopolymérisation radicalaire (FRP), l'un des principaux avantages est qu'ils peuvent travailler efficacement sous l'air, même à faible intensité lumineuse. Lorsqu'ils sont incorporés dans des systèmes photoinitiateurs multicomposants (en présence de sel d'iodonium (et éventuellement N-vinylcarbazole ou amine)), les dérivés du naphtalène-benzoxazole, des triazinylstilbènes sulfonés, du stilbène-biphényl sulfoné et du coumarinme inhibent d'excellentes capacités photoamorcantes pour la FRP des acrylates sous air. De plus, ils sont particulièrement efficaces pour la formation d'un réseau de polymères interpénétrés à travers une photopolymérisation cationique 1 radicale concomitante d'un mélange époxydes 1 acrylates.De plus, la substitution d'une certaine teneur en monomère acrylate avec de l'eau augmente positivement la conversion finale des fonctions acrylate polymérisables, spécialement formulée avec les systèmes initiateurs à base d'azurants hydrophiles. En outre, une formulation aqueuse d'acrylate contenant des systèmes d'amorçage à base d'azurants a permis la synthèse d'hydrogels assistée par LED. Cette méthode de synthèse consomme moins d'énergie et les hydrogels produits ont généralement une teneur élevée en eau. Et, l'étude des photopolymérisations qui se déroulent dans les mélanges acrylate 1 eau élargit les perspectives pour le polymère vert et la chimie organique. / The development of a new photoinitiator/photoinitiatng system being capable of strongly absorbing light in the visible-light region and working under LED irradiation has made gratifying advance. Herein, notably the fluorescent brightener as one class of fluorophore derivetives, has been confirmed as an efficient Pl for free radical photopolymerization (FRP), one of the major advantages is thalthey could efficiently work under air even exposure to a low LED light intensity. When incorporated into multicomponent photoinitiating systems (in the presence of iodonium salt (and optionally N-vinyl carbazole or amine)), the derivatives of naphthalene­ benzoxazole, sulfonated triazinylstilbenes, sulfonated stilbene-biphenyl and coumarinmexhibit quite excellent photoinitiating abilities for FRP of acrylates under air. Moreover, they are particularly efficient for the formation of interpenetrated polymer network through a concomitant cationic/radical photopolymerization of epoxides/acrylates blend.Additionally, substitution of a certain content of acrylate monomer with water is found to positively increase the final conversion of polymerizable acrylate functions, especially formulated with the hydrophilic brighteners-based initiating systems. Besides, an aqueous acrylate formulation containing brighteners-based initiating systems enabled the LED-assisted synthesis of hydrogels. This synthetic method is less energy-intensive and the hydrogels produced are typically of high water content. And, the investigation of photopolymerizations thal proceed in acrvlate/water blends broadens the perspectives for qreen polvmer and organic chemistry.

Le travail effectué au cours de cette thèse a porté sur trois thèmes différents. Le premier d'entre eux concerne la réactivité nucléophile des hydrazones, dont l'étude était déjà avancée au laboratoire : l'étude d'une nouvelle réactivité des a-cétohydrazones a ainsi élargi la connaissance des propriétés de ces composés. Dans un deuxième chapitre, nous aborderons plusieurs réactions radicalaires initiées par la formation de radicaux iminyles. Ces radicaux azotés peuvent être générés à partir de divers composés comme les hydrazones, les xanthates et les dithiocarbazones. Nous avons étudié le comportement des radicaux ainsi formés sur de nouveaux substrats, notamment des réactions de b-fragmentation. Enfin, le troisième volet de ces travaux s'intéresse à l'utilisation des isonitriles dans des réactions multicomposants. L'étude réalisée a abouti à la mise au point d'une méthode générale de synthèse d'amidophosphonates.

L'électronique de puissance est en pleine mutation matérielle, technologique et conceptuelle. Cette évolution bouscule l'approche traditionnelle de la conception et de la fabrication des convertisseurs statiques avec pour objectif de proposer des solutions plus performantes, plus fiables et plus compactes et tout cela dans un contexte technico économique de plus en plus exigeant. Cette thèse analyse et expérimente un concept innovant de terminaisons en tension verticales ouvrant la voie vers l'intégration en 3D des composants de puissance mais également l'intégration, au sein même de la zone active d'un échangeur thermique. En s'appuyant sur la technique de réalisation des tranchées profondes issue de la micro électronique, ce document présente une approche permettant la co-intégration de plusieurs composants de puissance indépendants partageant la même électrode et le même substrat en face arrière. L'autre volet de ce travail de thèse est focalisé sur le concept DRIM Cooler (Drift Region Integrated Microchannel Cooler), un réseau de microcanaux perpendiculaires au plan de jonction du composant de puissance permettant son refroidissement direct. Les analyses numériques sont complétées par de nombreuses réalisations, caractérisations et mises en œuvre des approches précitées.

Avec plus de 170 millions de personnes infectées, l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) représente une des premières infections virales dans le monde. La recherche et la mise au point de nouvelles molécules, capables de traiter de cette maladie sont donc d'une grande importance. Dans ce contexte et sur la base de résultats préliminaires obtenus avec des dinucléotides phosphoramidates GpC inhibant l'initiation de la réplication par la polymerase NS5B, nous avons conçu des inhibiteurs de seconde génération de type dimère de PNA (Peptide nucleic Acid). Nous présentons dans ce manuscrit la mise au point d'une méthode de synthèse originale de monomères et dimères de PNA, basée sur l'utilisation d'une réaction de Ugi à quatre composants (U-4CR). Cette méthode par U-4CR offre une grande variabilité de structures et séquences (G, A, C, T, U) en un nombre limité d'étapes, de plus la combinaison avec une activation micro-ondes permet d'augmenter l'efficacité et de réduire considérablement les temps de réaction. Cette stratégie a été appliquée en série dimère de PNA et en série chimère PNA-ARN. / With more than 170 millions people chronically infected, hepatitis C virus represents one of the major viral infections in the world. The research and development of novel antiviral is hence of great importance. In this context and on the basis of preliminary results obtained with dinucleotide phosphoramidates GpC inhibiting the initiation of replication of the NS5B polymerase, we designed a second generation of inhibitors type PNA dimers (Peptides Nucleic Acid). We describe in this manuscript the development of an original strategy to synthesize PNA monomers and dimers based on the use of the well-known Ugi four component reactions (U-4CR). This method allows a great structural variability in a limited number of steps. More, combining this efficient tool with microwaves irradiations allows an increase of the efficiency and a dramatic acceleration of the reaction time. This strategy was applied in PNA dimers series and PNA-RNA chimera series.

L'électronique de puissance est en pleine mutation matérielle, technologique et conceptuelle. Cette évolution bouscule l'approche traditionnelle de la conception et de la fabrication des convertisseurs statiques avec pour objectif de proposer des solutions plus performantes, plus fiables et plus compactes et tout cela dans un contexte technico économique de plus en plus exigeant. Cette thèse analyse et expérimente un concept innovant de terminaisons en tension verticales ouvrant la voie vers l'intégration en 3D des composants de puissance mais également l'intégration, au sein même de la zone active d'un échangeur thermique. En s'appuyant sur la technique de réalisation des tranchées profondes issue de la micro électronique, ce document présente une approche permettant la co-intégration de plusieurs composants de puissance indépendants partageant la même électrode et le même substrat en face arrière. L'autre volet de ce travail de thèse est focalisé sur le concept DRIM Cooler (Drift Region Integrated Microchannel Cooler), un réseau de microcanaux perpendiculaires au plan de jonction du composant de puissance permettant son refroidissement direct. Les analyses numériques sont complétées par de nombreuses réalisations, caractérisations et mises en œuvre des approches précitées. / The power electronics field is struggling for new material, technological and conceptual evolutions. These changes induce breakthrough in the conventional design and fabrication of static power converters with the aim to offer more efficient, reliable and compact solutions in an increasingly demanding techno economical context. This PhD thesis presents the results obtained by analyzing, realizing and characterizing an innovative concept based on vertical voltage terminations that opens the way towards the 3D integration of power devices. Moreover, the proposed concept authorizes the integration of a microchannel cooler directly into the drift region of the power device. Based on the realization of deep trench terminations, a technique initially developed for the microelectronics field, this PhD thesis presents an approach allowing the integration of multiple power devices in the same die, all sharing the same backside electrode. This document also focuses on the DRIM Cooler (Drift Region Integrated Microchannel Cooler) concept that allows the direct cooling of the device through multiple parallel microchannels integrated perpendicular to the plane of the device's PN junction. The analytical analysis is completed with numerous realizations, characterizations and practical implementations of the above mentioned concepts.

Ce projet scientifique porte sur le développement de nouvelles voies d’accès à des composés azotés hautement fonctionnalisés en s’adaptant aux principes de chimie verte. Tout d’abord, une réaction d’Ugi quatre composants à partir d’alcools a été étudiée. L’utilisation de dérivés de l’iode hypervalent comme oxydant en quantités stoechiométriques ou catalytiques a permis de réaliser un processus one-pot oxydation d’alcools/réaction d’Ugi efficace. Par la suite, une nouvelle réaction de Mannich quatre composants, réalisée en présence d’un acide phosphorique dérivé du BINOL, a permis l’accès à des 1,3-diamines énantiopures. La modification de l’électrophile imine par un composé de type diazène a ensuite mené à des précurseurs d’aminocétones ou d’1,2-diamines énantiopures par un procédé alliant catalyse, synthèse asymétrique et utilisation de composés non toxiques.Enfin, dans la continuité des travaux sur la réactivité des énamides, deux nouvelles réactions multicomposants catalysées au fer ont pu être développées. A partir d’énamides, d’un radical libre et de différents nucléophiles, plusieurs dérivés d’aminoalcools ont pu être synthétisés selon des processus propres et sélectifs. / The aim of this study is the development of new access to highly functionalized nitrogen-containing compounds with respect to the green chemistry principles.First, an Ugi four-component reaction from alcohols has been studied. In the presence of hypervalent iodine compounds, used as oxidant and introduced in stoechiometric or catalytic quantites, an efficient one-pot sequence has been developed.Then, a new four-component Mannich reaction using a catalytic amount of BINOL-derived phosphoric acid gave an access to enantioenriched 1,3-diamines from enamides. Changing the electrophilic imine partner to a diazene compound afforded aminoketones or 1,2-diamines precursors in high yields and excellent enantiomeric excess.Finally, two new iron-catalyzed multicomponent reactions of enamides with TEMPO and various nucleophiles provided an efficient synthesis of aminoalcohols derivatives. These domino reactions involving an oxidative process from enamides offered a convenient and economical method to establish two C-O bonds in a single operation.