En imagerie nucléaire (scintigraphie, TEMP, TEP), les diagnostics sont fréquemment faits à l'aide des courbes d'activité temporelles des différents organes et tissus étudiés. Ces courbes représentent l'évolution de la distribution d'un traceur radioactif injecté dans le patient. Leur obtention est compliquée par la superposition des organes et des tissus dans les séquences d'images 2D, et il convient donc de séparer les différentes contributions présentes dans les pixels. Le problème de séparation de sources sous-jacent étant sous-déterminé, nous proposons d'y faire face dans cette thèse en exploitant différentes connaissances a priori d'ordre spatial et temporel sur les sources. Les principales connaissances intégrées ici sont les régions d'intérêt (ROI) des sources qui apportent des informations spatiales riches. Contrairement aux travaux antérieurs qui ont une approche binaire, nous intégrons cette connaissance de manière robuste à la méthode de séparation, afin que cette dernière ne soit pas sensible aux variations inter et intra-utilisateurs dans la sélection des ROI. La méthode de séparation générique proposée prend la forme d'une fonctionnelle à minimiser, constituée d'un terme d'attache aux données ainsi que de pénalisations et de relâchements de contraintes exprimant les connaissances a priori. L'étude sur des images de synthèse montrent les bons résultats de notre approche par rapport à l'état de l'art. Deux applications, l'une sur les reins, l'autre sur le cœur illustrent les résultats sur des données cliniques réelles. / In nuclear imaging (scintigraphy, SPECT, PET), diagnostics are often made with time activity curves (TAC) of organs and tissues. These TACs represent the dynamic evolution of tracer distribution inside patient's body. Extraction of TACs can be complicated by overlapping in the 2D image sequences, hence source separation methods must be used in order to extract TAC properly. However, the underlying separation problem is underdetermined. We propose to overcome this difficulty by adding some spatial and temporal prior knowledge about sources on the separation process. The main knowledge used in this work is region of interest (ROI) of organs and tissues. Unlike state of the art methods, ROI are integrated in a robust way in our method, in order to face user-dependancy in their selection. The proposed method is generic and minimize an objective function composed with a data fidelity criterion, penalizations and relaxations expressing prior knowledge. Results on synthetic datasets show the efficiency of the proposed method compare to state of the art methods. Two clinical applications on the kidney and on the heart are also adressed.

Des réseaux de capteurs acoustiques sont actuellement mis en place dans plusieurs grandes villes afin d’obtenir une description plus fine de l’environnement sonore urbain. Un des défis à relever est celui de réussir,à partir d’enregistrements sonores, à estimer des indicateurs utiles tels que le niveau sonore du trafic routier. Cette tâche n’est en rien triviale en raison de la multitude de sources sonores qui composent cet environnement. Pour cela, la Factorisation en Matrices Non-négatives (NMF) est considérée et appliquée sur deux corpus de mixtures sonores urbaines simulés. L’intérêt de simuler de tels mélanges est la possibilité de connaitre toutes les caractéristiques de chaque classe de son dont le niveau sonore exact du trafic routier. Le premier corpus consiste en 750 scènes de 30 secondes mélangeant une composante de trafic routier dont le niveau sonore est calibré et une classe de son plus générique. Les différents résultats ont notamment permis de proposer une nouvelle approche, appelée « NMF initialisée seuillée », qui se révèle être la plus performante. Le deuxième corpus créé permet de simuler des mixtures sonores plus représentatives des enregistrements effectués en villes, dont leur réalisme a été validé par un test perceptif. Avec une erreur moyenne d’estimation du niveau sonore inférieure à 1,2 dB, la NMF initialisée seuillée se révèle, là encore, la méthode la plus adaptée aux différents environnements sonores urbains. Ces résultats ouvrent alors la voie vers l’utilisation de cette méthode à d’autres sources sonores, celles que les voix et les sifflements d’oiseaux, qui pourront mener, à terme, à la réalisation de cartes de bruits multi-sources. / Acoustic sensor networks are being set up in several major cities in order to obtain a more detailed description of the urban sound environment. One challenge is to estimate useful indicators such as the road traffic noise level on the basis of sound recordings. This task is by no means trivial because of the multitude of sound sources that composed this environment. For this, Non-negative Matrix Factorization (NMF) is considered and applied on two corpuses of simulated urban sound mixtures. The interest of simulating such mixtures is the possibility of knowing all the characteristics of each sound class including the exact road traffic noise level. The first corpus consists of 750 30-second scenes mixing a road traffic component with a calibrated sound level and a more generic sound class. The various results have notably made it possible to propose a new approach, called ‘Thresholded Initialized NMF', which is proving to be the most effective. The second corpus created makes it possible to simulate sound mixtures more representatives of recordings made in cities whose realism has been validated by a perceptual test. With an average noise level estimation error of less than 1.3 dB, the Thresholded Initialized NMF stays the most suitable method for the different urban noise environments. These results open the way to the use of this method for other sound sources, such as birds' whistling and voices, which can eventually lead to the creation of multi-source noise maps.

Parmi les défis que le Monde devra affronter dans les prochaines décennies, le plus difficile est l’utilisation d’énergie durable. Dans un scénario où les sociétés occidentales sont fortement dépendantes des combustibles fossiles pour garder leur niveau de bien-être (chauffage domestique, transport et production d’électricité), complété par les pays en voie de développement qui ont besoin d’alimenter leurs économies croissantes, il est nécessaire de souligner l’impact négatif sur l’environnement causé par l’utilisation de ces ressources fossiles mais aussi les problèmes géopolitiques pour les pays « non producteurs ». La collecte d’énergie provenant des sources renouvelables peut limiter la dépendance des combustibles fossiles, pourtant cette dernière ne peut remplacer les centrales électriques classiques à cause de son caractère intermittent.Les batteries sont des dispositifs qui peuvent résoudre définitivement cette limitation, puisqu’elles sont capables d’accumuler l’excès d’énergie produit afin de le délivrer au moment souhaité. De plus elles ont été envisagées comme les dispositifs principaux pour toutes les applications portables (téléphones et ordinateurs portables mais aussi véhicules). Grâces à ses excellentes performances et sa technologie bien développée, les batteries lithium-ion ont un rôle déterminant dans le support de cette nouvelle révolution énergétique. Pourtant leur usage répandu a été récemment remis en question à cause de la faible disponibilité de lithium, qui est un élément rare et concentré seulement dans certaines zones du monde. L’emploie du lithium pourrait donc engendrer les mêmes problèmes que les combustibles fossiles. De plus, cette technologie semble avoir atteint son niveau de développement maximal et ne pourrait plus être suffisante pour satisfaire des applications de plus en plus énergivores. Il est donc nécessaire d’envisager des alternatives au lithium en axant les recherches sur des ressources plus abondantes que lithium et à moindre coût mais aussi sur des systèmes plus performantes.Les batteries post-lithium, qui sont basées sur d’autres porteur de charges que le Li+, pourrait représenter des alternatives plus sécurisées, respectueuse de l'environnement et aussi plus attractifs en termes de capacité stockée. Le magnésium est un candidat prometteur pouvant remplacer le lithium dans les systèmes électrochimiques de stockage d’énergie, grâce à son abondance, son faible coût et sa capacité volumique qui est doublée par rapport à cette du lithium. Cependant, l’obstacle le plus important au développement des batteries rechargeable au magnésium est la mauvaise compatibilité entre les électrolytes classiques et le magnésium métal. Dans cette optique il est encore nécessaire d’utiliser des mélanges de sel/solvant extrêmement dangereux dans les prototypes proposés. En revanche, la recherche de possible alternatives au magnésium métal, c.-à-d. des matériaux capable de réagir à bas potentiel avec le Mg, permettrait de réaliser une véritable batterie aux ions de magnésium (MIB), compatible avec des formulations d’électrolyte classiques.Cette thèse est dédiée à l’investigation des comportements électrochimiques de plusieurs éléments du bloc p (In, Sn, Sb, Bi) qui peuvent s’allier réversiblement avec le Mg à bas potentiel. Des possibles synergies entre ces éléments ont été aussi explorées (composite Sn-Bi, phases intermétalliques BixSb1-x et InBi) qui puissent être employés comme électrodes négatives pour MIBs. Des poudres micrométriques ont été obtenues par broyage/alliage mécanique, technique de synthèse simple à mettre en œuvre. Une attention particulière a été portée à l’étude des mécanismes électrochimiques d’alliage et/ou conversion avec la diffraction des rayons X en mode operando. L’évaluation des performances électrochimiques a permis de sélectionner le meilleur candidat pour être testé comme électrode négative dans un prototype de batterie magnésium-ion. / One of the most challenging hurdles that the World has to face in the next decades is the sustainable use of energy. In a scenario where western societies are largely dependent of the fossil fuels for maintaining their wellness, i.e. for heating, automotive transportation and electricity production, and developing countries need to feed their growing economies, it is worth underlying both the major impact on the environment due to the indiscriminate use of such combustibles but also the geopolitical issues for the non-producing countries. Energy harvesting by renewable sources can help limiting the dependence on fossil fuel exploitation but cannot perfectly replace conventional power plant due to its intrinsic intermittency.Batteries are the devices that can draw a line under this situation, since they can stock the energy surplus when the plant is operating and then can squeeze it in the power grid when there is a lack of production. Moreover, they are also targeted to fulfil the even growing demand of energy for portable applications (mobile phones and computers, and nowadays cars and trucks). The excellent performance and the well-established technology of Lithium-ion batteries (LIBs) put them in a crucial position for supporting this new energy revolution. However their ubiquitous role has been recently questioned for two main reasons: i) of the low availability of Li, which is a rare and not-uniformly spread element that may lead to the similar problems caused by fossil fuels. And ii) the effective capacity to satisfy the highly energy-demanding applications, since Li-ion technology seems reaching is upper limit in terms of overall performance. Therefore cheaper and more powerful alternative to Li-based systems are needed.Post-Lithium-based batteries, based on other charge carriers than Li+ can be offer safer, more sustainable and performing alternative to LIBs. Mg is a promising candidate that can replace Li in electrochemical systems due to its abundance, low cost and a theoretical volume capacity twice higher than that of Li. Although the efforts devoted to the realization of a rechargeable Mg battery were made in the last 15 years, the major hurdle represented by the low compatibility between metallic Mg and conventional electrolytes still obliges the use of hazardous salt/solvent mixtures in research prototypes. Searching alternative negative electrodes to the Mg metal, i.e. compounds able to reversibly react with Mg at low potential, will pave the way for a veritable Magnesium-ion battery (MIB), allowing the use of conventional electrolytes.The present thesis is devoted to investigate the electrochemical behaviour of several p-block elements that can reversibly alloy with Mg at low potential (In, Sn, Sb, Bi). Possible synergies between these elements are also explored, realizing composite materials (Sn-Bi), or intermetallic phases (BixSb1-x and InBi) that could be employed as negative electrodes in MIBs. The chosen synthetic route for obtaining micrometric-sized particles is the mechanical milling/alloying, since it is simple, cost-effective and upscalable. Particular attention is put on the study of electrochemical mechanisms through the operando X-ray diffraction. Electrochemical performance evaluation allows selecting the best candidate for an effective test as negative electrode in MIB prototype.

Les Pensées Répétitives Négatives (PRN) font référence à des pensées récurrentes, prolongées et relativement incontrôlables au sujet de nos expériences négatives passées, actuelles ou anticipées. Ce processus transdiagnostique serait impliqué dans de nombreux troubles psychologiques, dont les troubles de l’usage de l’alcool (TUA). Cette thèse s’inscrit dans une démarche processuelle afin d’étudier l’impact des PRN sur la consommation d’alcool chez des patients souffrant d’un TUA. La recension systématique des travaux concernant la relation entre PRN et consommation d’alcool a souligné des interrogations concernant l’influence du sexe et de la symptomatologie anxio-dépressive sur ce lien. Afin de répondre à ces questions laissées sans réponses par la littérature, nous avons menées une étude écologique en temps réel via l’utilisation d’une application électronique qui enregistraient les PRN, les émotions et la consommation d’alcool chez des patients souffrant d’un TUA, suivis en ambulatoire. Pour mener à bien cette étude, deux outils transdiagnostiques d’évaluation des PRN ont d’abord été validés. Le Perseverative Thinking Questionnaire a permis l’évaluation transdiagnostique des PRN-traits, soit la tendance habituelle à utiliser des PRN et le Momentary Ruminative Self-Focus Inventory, a permis d’examiner les PRN-états, soient le recours aux PRN au moment de la passation. Les résultats de la thèse démontrent que les PRN expliquent la consommation d’alcool. Ils sont discutés en lien avec la formulation métacognitive triphasique des problèmes d’alcool. L’intérêt de valider la prise en charge transdiagnostique des PRN dans le cadre des TUA est également développée. / Repetitive Negative Thinking (RNT) refers to a style of recurring, relatively uncontrollable and prolonged thoughts about one’s current, past or anticipated negative experiences. This transdiagnostic mental process is shared across a wide range of psychological disorders, including alcohol use disorders (AUD). The current thesis examined the link between RNT and alcohol use among patients suffering from an AUD in a processual perspective. The systematic review of the literature on the relationship between RNT and alcohol use highlighted some questions about the impact of sex and anxious or depressed symptoms. To address these unanswered questions, we conducted an ecological study in real time through the use of an electronical application assessing RNT, mood and alcohol consumption among AUD patients. To accomplish this aim, two transdiagnostic scales evaluating RNT were validated. The Perseverative Thinking Questionnaire assessed RNT-traits which is the habitual tendency to have RNT, and the Momentary Ruminative Self-Focus Inventory examined RNT-state which is the use of RNT at the time of the assessment. Results of this thesis demonstrated that the link between RNT and alcohol use was direct. They are discussed according to the triphasic metacognitive formulation of problem drinking. The interest of validating the Rumination-focused Cognitive and Behavioural Therapy for AUD patients is developed.Repetitive Negative Thinking (RNT) refers to a style of recurring, relatively uncontrollable and prolonged thoughts about one’s current, past or anticipated negative experiences. This transdiagnostic mental process is shared across a wide range of psychological disorders, including alcohol use disorders (AUD). The current thesis examined the link between RNT and alcohol use among patients suffering from an AUD in a processual perspective. The systematic review of the literature on the relationship between RNT and alcohol use highlighted some questions about the impact of sex and anxious or depressed symptoms. To address these unanswered questions, we conducted an ecological study in real time through the use of an electronical application assessing RNT, mood and alcohol consumption among AUD patients. To accomplish this aim, two transdiagnostic scales evaluating RNT were validated. The Perseverative Thinking Questionnaire assessed RNT-traits which is the habitual tendency to have RNT, and the Momentary Ruminative Self-Focus Inventory examined RNT-state which is the use of RNT at the time of the assessment. Results of this thesis demonstrated that the link between RNT and alcohol use was direct. They are discussed according to the triphasic metacognitive formulation of problem drinking. The interest of validating the Rumination-focused Cognitive and Behavioural Therapy for AUD patients is developed.

Le but de cette thèse est de proposer des méthodes d'étude et des modèles pour l'analyse des signaux sociaux dans un contexte d'interaction en exploitant à la fois des techniques issues du traitement du signal et de la reconnaissance des formes.Tout d'abord, une méthode non supervisée permettant de mesurer l'imitation entre deux partenaires en termes de délai et de degré est proposée en étudiant uniquement des données gestuelles. Dans un premier temps, des points d'intérêts spatio-temporels sont détectés afin de sélectionner les régions les plus importantes des vidéos. Ils sont ensuite décrits à l'aide d'histogrammes pour permettre la construction de modèles sac-de-mots dans lesquels l'information spatiale est réintroduite. Le degré d'imitation et le délai entre les partenaires sont alors estimés de manière continue grâce à une corrélation-croisée entre les deux modèles sac-de-mots.La deuxième partie de cette thèse porte sur l'extraction automatique d'indices permettant de caractériser des interactions de groupe. Après avoir regroupé tous les indices couramment employés dans la littérature, nous avons proposé l'utilisation d'une factorisation en matrice non négative. En plus d'extraire les indices les plus pertinents, celle-ci a permis de regrouper automatiquement et de manière non supervisée des meetings en 3 classes correspondant aux trois types de leadership tels que définis par les psychologues.Enfin, la dernière partie se focalise sur l'extraction non supervisée d'indices permettant de caractériser des groupes. La pertinence de ces indices, par rapport à des indices ad-hoc provenant de l'état de l'art, est ensuite validée dans une tâche de reconnaissance des rôles. / In a social interaction, we adapt our behavior to our interlocutors. Studying and understanding the underlying mecanisms of this adaptation is the center of Social Signal Processing. The goal of this thesis is to propose methods of study and models for the analysis of social signals in the context of interaction, by exploiting both social processing and pattern recognition techniques. First, an unsupervised method allowing the measurement of imitation between two partners in terms of delay and degree is proposed, only using gestual data. Spatio-temporal interest point are first detected in order to select the most important regions of videos. Then they are described by histograms in order to construct bag-of-words models in which spatial information is reintroduced. Imitation degree and delay between partners are estimated in a continuous way thanks to cross-correlation between the two bag-of-words models. The second part of this thesis focus on the automatic extraction of features permitting to characterizing group interactions. After regrouping all features commonly used in literature, we proposed the utilization of non-negative factorization. More than only extracting the most pertinent features, it also allowed to automatically regroup, and in an unsupervised manner, meetings in three classes corresponding to three types of leadership defined by psychologists. Finally, the last part focus on unsupervised extraction of features permitting to characterize groups. The relevance of these features, compared to ad-hoc features from state of the art, is then validated in a role recognition task.

La séparation aveugle de source consiste à estimer les signaux de sources uniquement à partir des mélanges observés. Le problème peut être séparé en deux catégories en fonction du modèle de mélange: mélanges instantanés, où le retard et la réverbération (effet multi-chemin) ne sont pas pris en compte, et des mélanges convolutives qui sont plus généraux mais plus compliqués. De plus, le bruit additif au niveaux des capteurs et le réglage sous-déterminé, où il y a moins de capteurs que les sources, rendent le problème encore plus difficile.Dans cette thèse, tout d'abord, nous avons étudié le lien entre deux méthodes existantes pour les mélanges instantanés: analyse des composants indépendants (ICA) et analyse des composant parcimonieux (SCA). Nous avons ensuite proposé une nouveau formulation qui fonctionne dans les cas déterminés et sous-déterminés, avec et sans bruit. Les évaluations numériques montrent l'avantage des approches proposées.Deuxièmement, la formulation proposés est généralisés pour les mélanges convolutifs avec des signaux de parole. En intégrant un nouveau modèle d'approximation, les algorithmes proposés fonctionnent mieux que les méthodes existantes, en particulier dans des scénarios bruyant et / ou de forte réverbération.Ensuite, on prend en compte la technique de décomposition morphologique et l'utilisation de parcimonie structurée qui conduit à des algorithmes qui peuvent mieux exploiter les structures des signaux audio. De telles approches sont testées pour des mélanges convolutifs sous-déterminés dans un scénario non-aveugle.Enfin, en bénéficiant du modèle NMF (factorisation en matrice non-négative), nous avons combiné l'hypothèse de faible-rang et de parcimonie et proposé de nouvelles approches pour les mélanges convolutifs sous-déterminés. Les expériences illustrent la bonne performance des algorithmes proposés pour les signaux de musique, en particulier dans des scénarios de forte réverbération. / Blind source separation (BSS) consists of estimating the source signals only from the observed mixtures. The problem can be divided into two categories according to the mixing model: instantaneous mixtures, where delay and reverberation (multi-path effect) are not taken into account, and convolutive mixtures which are more general but more complicated. Moreover, the additive noise at the sensor level and the underdetermined setting, where there are fewer sensors than the sources, make the problem even more difficult.In this thesis, we first studied the link between two existing methods for instantaneous mixtures: independent component analysis (ICA) and sparse component analysis (SCA). We then proposed a new formulation that works in both determined and underdetermined cases, with and without noise. Numerical evaluations show the advantage of the proposed approaches.Secondly, the proposed formulation is generalized for convolutive mixtures with speech signals. By integrating a new approximation model, the proposed algorithms work better than existing methods, especially in noisy and/or high reverberation scenarios.Then, we take into account the technique of morphological decomposition and the use of structured sparsity which leads to algorithms that can better exploit the structures of audio signals. Such approaches are tested for underdetermined convolutive mixtures in a non-blind scenario.At last, being benefited from the NMF model, we combined the low-rank and sparsity assumption and proposed new approaches for under-determined convolutive mixtures. The experiments illustrate the good performance of the proposed algorithms for music signals, especially in strong reverberation scenarios.

Les pensées répétitives négatives (PRN) sont considérées comme un des processus transdiagnostiques impliqués dans le développement, le maintien et la récurrence de plusieurs troubles psychologiques tels que les troubles de l'humeur, les troubles anxieux ou les addictions. Une des priorités dans les recherches actuelles sur les PRN est de déterminer quel processus contribue au développement et au maintien des PRN inadaptés. La littérature suggère que les déficits d’inhibition et de désengagement attentionnel sont deux facteurs potentiellement impliqués dans la récurrence des PRN. L’objectif de la présente thèse de doctorat était, premièrement de systématiser les recherches antérieures sur le lien entre les PRN et l’inhibition. Deuxièmement nous avons testé dans des études expérimentales comment l’induction des PRN affectait l’inhibition et le désengagement attentionnel.Le premier article expérimental présente une série d’études testant l’impact des PRN sur l’efficacité de l’inhibition. Le second article expérimental montre comment l’induction des PRN affecte le désengagement attentionnel. Une plus-value des études présentées dans cette thèse est la différenciation faite entre les PRN constructives (concrètes expérientielles) et non constructives (abstraites analytiques) dans la procédure d’induction.Les résultats suggèrent que les pensées analytiques abstraites interfèrent avec la régulation émotionnelle dans une situation de problème non résolu. Contrairement aux prédictions, il semble que les pensées abstraites favorisent les processus inhibiteurs et attentionnels dans le traitement des stimuli verbaux.Les résultats sont discutés selon la perspective de la théorie du mode de traitement et de la théorie de dérégulation du niveau objectif/action. Une nouvelle approche des fonctions exécutives dans les PRN est également proposée : l’hypothèse de l’allocation des ressources cognitives dirigée par le mode de traitement. / Repetitive negative thinking (RNT) is one of the transdiagnostic processes involved in development, recurrence and relapse of various psychological disorders, i.e. mood disorders, or anxiety disorders. One of the priorities in the current RNT research is to identify the mechanisms responsible for RNT development and maintain. RNT theory and previous research identified inhibition and attentional disengagement impairment as two potential factors of RNT recurrence.The first aim of the dissertation was to systematize previous research exploring the relation between RNT and inhibition. The second aim was to experimentally test how RNT induction affects both, inhibition and attentional disengagement. The first two chapters present RNT concept itself and a systematic literature review on the links between RNT and inhibition. The following chapters are composed of two empirical articles. The first article presents three experimental studies exploring the impact of RNT induction on inhibition efficiency. The second article tests experimentally how RNT affects attentional disengagement. An important contribution of these experimental studies lays also in testing separately constructive (concrete experiential) and unconstructive (abstract analytic) RNT processing mode.The results suggest that abstract analytic thinking impairs emotional regulation in a non-resolved problem situation – a situation predicted to activate RNT. Contrarily to the predictions, it seems that abstract analytic processing enhances inhibition and attentional performance for verbal stimuli comparing to concrete processing.These results are discussed at the theoretical level in the processing mode theory and deregulation of goal/action level perspective. We provide also methodological recommendation for the further research on the link between RNT and executive functions. Finally, we propose a new framework for the hypothesis of processing mode driven resource allocation in RNT.

La surexpression des pompes d’efflux (PE) appartenant à la famille Resistance-Nodulation-Division (RND) est l’un des contributeurs majeurs de la multirésistance (MDR) et la pathogénicité des bactéries Gram-négatives. Ces transporteurs sont capables d'expulser à l’extérieur de la cellule bactérienne différentes classes d'antibiotiques, ce qui contribue de manière significative à l'échec thérapeutique du traitement des maladies infectieuses. Dans ce contexte, les PEs sont des cibles intéressantes pour la découverte de nouveaux antimicrobiens. Afin de combattre ce mécanisme de résistance, des inhibiteurs des pompes d’efflux (EPIs) sont développés comme adjuvants d'antibiotiques dans le but de restaurer ou d'améliorer leur activité. L'archétype AcrAB-TolC est particulièrement répandu chez les espèces d’Enterobacter pertinentes en clinique (pathogènes « ESKAPE »). Cette étude décrit une stratégie basée sur des analogues des fluoroquinolones pour le drug design des EPIs, contre la pompe AcrB chez E. aerogenes. Ainsi, la synthèse et l'évaluation microbiologique des dérivés de quinazoline-4(3H)-one ont été effectuées. Les propriétés structurales et moléculaires des composés testés (i.e. rigidité et flexibilité) ont également été étudiées. Pour cela, de nouveaux scaffolds ont été évaluées. Plusieurs molécules ont montré une augmentation de la sensibilité des bactéries à la norfloxacine et au chloramphénicol. Les résultats obtenus, appuyés par la modélisation moléculaire, suggèrent que la flexibilité moléculaire et la nature des fonctions chimiques des EPIs jouent un rôle essentiel dans l'amélioration de l'activité et la sélectivité vis-à-vis des fluoroquinolones. / Overexpression of Resistance-Nodulation-Division (RND) efflux pumps (EP) is a major contributor in multidrug resistance (MDR) and pathogenicity in Gram-negative bacteria. These transporters are able to expel out of the bacterial cell clinically important antibiotic classes, contributing in a significant manner to the treatment failure of infectious diseases. With the worrying levels of bacterial resistance reported worldwide and the continuous spreading of MDR pathogens, EPs are interesting targets for the discovery of new antimicrobial drugs. Therefore, to overcome this mechanism, efflux pump inhibitors (EPIs) are being developed as adjuvants in order to restore or improve the activity of usual antibiotics. The AcrAB-TolC archetype is particularly widespread in Enterobacter spp. presenting clinical relevance (ESKAPE pathogens). In this study, we described the drug design strategy based on fluoroquinolone antibiotic analogs, against the AcrB pump of E. aerogenes. Thus, synthesis and microbiological evaluation of quinazolin-4(3H)-one derivatives were performed. The structural and molecular properties of the tested compounds (i. e. rigidity and flexibility) were also investigated. In this purpose, a scaffold hopping of the quinazolinone core to homologous benzoquinazolinones and precursors benzamides were carried out. Several molecules increased the bacterial susceptibility towards norfloxacin and chloramphenicol. The obtained results, supported by molecular modeling, suggest that molecular flexibility and the nature of chemical functions play a critical role to improve activity and selectivity on fluoroquinolone potentiation targeting AcrB efflux pump.

La résistance des bactéries à Gram négatif aux céphalosporines de troisième génération (C3G) et aux carbapénèmes constitue une menace de santé publique majeure à l’échelle mondiale. Ces β-lactamines à large spectre d’action sont spécifiquement utilisées dans le traitement des infections résistantes potentiellement mortelles causées par des bactéries multirésistantes. Le principal mécanisme de résistance aux C3G et aux carbapénèmes est l’acquisition de gènes encodant respectivement des β-lactamases à spectre étendu (BLSE) et des carbapénémases. Plusieurs études ont répertorié les principales β-lactamases responsables des épidémies dans de nombreux pays à savoir les types TEM, SHV et CTX-M pour les bactéries productrices de BLSE, et plus récemment les types IMP, KPC, NDM, OXA-48 et VIM pour les bactéries productrices de carbapénémases. L’Organisation mondiale de la Santé a recommandé des mesures contrôle et prévention et de contrôle afin de réduire le risque de transmission des bactéries à Gram négatif productrices de BLSE ou de carbapénémases. Ces stratégies incluent l’identification des bactéries productrices de BLSE et de carbapénémases par des méthodes diagnostiques rapides de même que la mise en place d’une surveillance épidémiologique des principaux gènes de résistance encodant à ces enzymes. Ce mémoire de maîtrise se présente en 2 volets. D’une part, le développement d’un essai PCR en temps réel pour la détection rapide et sensible des gènes encodant les principales carbapénémases. D’autre part, la réalisation d’une étude épidémiologique dans deux hôpitaux de la ville de Québec sur les principaux gènes de BLSE chez des souches cliniques résistantes aux céphalosporines de 3e génération. Ces résultats démontrent que ces approches moléculaires pourraient être utilisées dans les laboratoires de microbiologie clinique afin de faciliter la détection et la surveillance des bactéries productrices de BLSE et de carbapénémases. / The resistance of Gram-negative bacteria against third-generation cephalosporins (3GC) and carbapenems is a major public health threat worldwide. These antibiotics are used specifically in the treatment of life-threatening infections caused by multidrug-resistant bacteria. The acquisition of genes encoding for extended-spectrum β-lactamases (ESBL) and carbapenemases is the main mechanism of resistance to 3GC and carbapenems, respectively. Several studies have identified the main β-lactamases responsible for epidemics in many countries namely TEM, SHV, and CTX-M for ESBL-producing bacteria, and more recently IMP, KPC, NDM, OXA-48-type, and VIM for bacteria producing carbapenemases. The World Health Organization has recommended preventives measures to control and reduce the risk of transmission of Gram-negative bacteria producers of ESBL and carbapenemases. These strategies include the identification of ESBL and carbapenemases with rapid diagnostic methods as well as the establishment of epidemiological surveillance of major resistance genes for these enzymes. This master’s thesis is presented in two parts. On one hand, the development of a real-time PCR assay for rapid and sensitive detection of key genes encoding carbapenemases. On the other hand, an epidemiological study in two hospitals in Quebec City of genes coding for ESBL in clinical strains resistant to third generation cephalosporins. These results demonstrate that these molecular approaches could be used in clinical microbiology laboratories to facilitate the detection and monitoring of ESBL- and carbapenemases-producing bacteria.

Ce mémoire débute avec deux chapitres portant sur les problèmes des conduites et la régulation du stress, notamment sur l’axe hypothalamique-pituitaire-surrénal (HPS). Ensuite, la littérature est résumée et nous voyons que les études qui cherchent à établir un lien entre les problèmes des conduites et l’axe HPS ont trouvé des résultats différents et parfois contradictoires. Le chapitre suivant illustre les problèmes méthodologiques qui pourraient expliquer ces résultats différents. Vient ensuite l’étude présentée dans ce mémoire qui cherche à établir un lien entre la réponse cortisolaire à l’éveil (RCE), considérée comme un bon indice du fonctionnent de l’axe HPS, et les problèmes de conduites chez l’enfant. De plus, les émotions négatives ont été associées avec les problèmes des conduites ainsi qu’aux dysfonctions de l’axe HPS, notamment le RCE. L’étude présentée dans ce mémoire cherche aussi à établir si les émotions négatives pourrait être une variable médiatrice dans la relation potentielle entre la RCE et les problèmes des conduites. L’étude révèle que pour les garçons mais pas pour les filles, une RCE réduite est associée avec les émotions négatives, ce qui est successivement associé avec les problèmes des conduites. Le dernier chapitre du mémoire examine les implications théoriques de cette médiatisation et propose également des pistes psychobiologiques pour expliquer les différences sexuelles observées. / This thesis begins with two chapters which discuss conduct problems and stress regulation, with a focus on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Subsequently, the literature is reviewed and we see that with regards to the relationship between conduct problems and HPA axis activity, the findings are inconsistent. It is possible that methodological considerations underlie the inconsistency found in the literature and the following chapter is concerned with methodology. This is followed by the featured study presented in this thesis which examines the link between the cortisol awakening response (CAR), which is considered a good indicator of HPA axis functioning, and conduct problems in children. Further, negative affect has been linked to both conduct problems and the Cortisol Awakening Response (CAR). Thus it was hypothesized that negative affect acts as a mediator in the cortisol-conduct problems relationship. The featured study found that a reduced CAR was associated with both negative affect and conduct problems, however only in boys and not in girls. Further, the mediation hypothesis was supported in boys. The last chapter in this thesis discusses the implications of this mediation finding for theories of conduct problems as well as proposing some psychobiological mechanisms to explain the sex differences found.