Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’atteinte neuromusculaire, responsable notamment d’une dégradation des muscles, entraine une insuffisance respiratoire sévère. Cette dernière constitue la composante majeure de la maladie, tant en termes de pronostic que de prise en charge. A ce jour, seule la ventilation mécanique permet de compenser l’affection respiratoire. Elle s’impose donc comme indication thérapeutique incontournable et son efficacité n’est plus à prouver. En effet, l’utilisation de la ventilation mécanique a permis l’impact de l’atteinte respiratoire très tôt le pronostic vital. En 40 ans, ce traitement a permis d’allonger considérablement l’espérance de vie des malades, passant pour par exemple les myopathies de Duchenne de Boulogne de 15 ans à plus de 30 ans à l’heure actuelle.Aujourd’hui, pour ces personnes dont la durée de vie a pu être allongée, se pose l’inévitable question de leur Qualité de vie, d’autant plus que cet allongement de vie s’accompagne d’une aggravation de la déficience musculaire et donc des dysfonctions motrices. De plus, il apparaît que la ventilation mécanique, si elle assure un confort respiratoire indispensable, accroît considérablement le niveau de dépendance des malades et fait émerger chez eux de nouvelles problématiques identitaires, psychosociales ou même économiques. Il s’avère essentiel d’identifier les conséquences de la maladie et du Handicap qu’elle entraine. Il convient ensuite d’analyser l’impact direct de la ventilation mécanique sur la qualité de vie des malades et notamment son effet délétère sur la communication et la déglutition des patients. L’objectif principal de ce travail est de proposer en réponse à notre problématique des alternatives visant à améliorer la qualité de vie des patients en optimisant les deux grandes fonctions physiologiques que sont la parole et la déglutition / Neuromuscular diseases responsible of a wasting of the muscles, may involve severe respiratory failure. It is a major component of the disease, both in terms of prognosis and management. Up to now, only mechanical ventilation can compensate the respiratory disease. It is therefore required as an essential therapeutic indication and its effectiveness is already proven. Indeed, mechanical ventilation has allowed a significant increase of life expectancy. Over the past 40 years, this treatment has considerably increased the life expectancy of patients; for instance patients with Duchenne who passed away in their late teens survive now over their 30’s. Nowadays, for those people whose life has been extended, the question of their quality of life is unavoidable, especially as this longer life is accompanied by a worsening of muscle impairment and of motor disorder. Moreover, it appears that mechanical ventilation, if it provides breathing comfort, increases the level of dependency of patients and leads to the emerging psychological and even economical problems. It is essential to identify the consequences of the disease and the disability that it involves. It is then necessary to analyze the direct impact of mechanical ventilation on the quality of life of patients and especially its deleterious effects on communication and swallowing

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les maladies neuromusculaires sont des maladies souvent très sévères et très handicapantes, et un fardeau pour les patients, leurs familles, ainsi que pour le système de santé. Le but de ce projet était de mettre au point et de valider une approche de capture de séquence et de séquençage haut débit pour identifier les mutations en cause chez les patients atteints de maladies neuromusculaires et également trouver les nouveaux gènes qui sont impliqués dans une sous-classe de myopathies, les myopathies centronucléaires. Nous avons montré que l’approche de capture de séquence et de séquençage haut débit peux être utile dans le domaine des maladies neuromusculaires car elle est moins coûteuse que les approches conventionnelles « gène par gène » mise en oeuvre dans les laboratoires de diagnostics génétiques.Cette stratégie devrait élargir les spectres cliniques connus et identifier de nouvelles maladies alléliques (des mutations dans un gène causant différentes maladies). De plus, cela sera utile pour l’élargissement des connaissances sur les corrélations génotypes-phénotypes qui sont nécessaires à une prise en charge plus adaptée et au développement de stratégies thérapeutiques. / Neuromuscular disorders (NMD) are genetic diseases affecting muscles, nerves and neuromuscular junctions. They are rare and often severe with different age of onset from childhood to adulthood with significant burden to the patients, their families and public health system. For testing the possibility of using massively parallel sequencing as a routine technique in molecular diagnosis of neuromuscular disorders, the first aim of my PhD project was to use massively parallel sequencing technique in patients with different NMDs for disease-causing mutation detection. The second aim of my PhD project was to find novel gene(s) implicated in centronuclear myopathies (CNM). CNM are inherited neuromuscular disorders and a type of congenital myopathies, characterized mainly by presence of central and one or more internalized nuclei in muscle fibers with different severities and age of onset, using massively parallel sequencing. About 20% of CNM patients don’t have any mutations in four implicated genes. Disease- causing mutation(s)/ gene(s) in these patients need to be identified. We could show that next generation sequencing is a robust technique for gene identification if a homogenous cohort of patients is available and also is useful to use as a routine technique in molecular diagnosis as it istime and cost effective technique.

La diminution de la force et l'exacerbation de la fatigue neuromusculaire sont fortement impliquées dans l'altération des capacités fonctionnelles, de la tolérance à l'effort et du pronostic de patients porteurs de pathologies chroniques variées. Ces altérations peuvent trouver leurs origines dans des atteintes primaires de la fonction neuromusculaire et/ou des atteintes secondaires causées par exemple, par une diminution de l'activité spontanée favorisée par une pathologie chronique. Ainsi, la faiblesse et la fatigabilité musculaire sont des symptômes très fréquemment rapportés dans les maladies neuromusculaires (myopathies/neuropathies d'origine génétique ou acquise), les pathologies impliquant le système cardiovasculaire (insuffisance cardiaque) et/ou respiratoire (broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)). Ces symptômes sont aussi fréquemment associés aux syndromes idiopathiques de douleurs chroniques accompagnées d'anomalies de la nociception (syndrome fibromyalgique). Le développement d'outils d'évaluation bien tolérés et fiables de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire est d'une importance cruciale pour approfondir la compréhension des mécanismes physiopathologiques et pour disposer de critères de jugement de qualité dans le cadre d'études observationnelles et interventionnelles. Dans ce contexte, la stimulation artificielle électrique s'est révélée être un outil performant pour évaluer in situ la fonction musculaire chez l'humain au repos et au cours de l'exercice. Plus spécifiquement, la stimulation magnétique des troncs nerveux périphériques a montré des prédispositions intéressantes pour l'évaluation de la fonction des muscles locomoteurs et respiratoires dans le cadre clinique. Au cours de ce travail, nous avons développé des outils d'évaluation de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire en utilisant la neurostimulation magnétique et des protocoles d'exercice potentiellement applicables chez le patient. Nous avons étudié leurs capacités à détecter des différences liées au sexe, l'âge et au statut d'entrainement. Dans un second temps, nous avons appliqué nos évaluations dans le cadre de maladies neuromusculaires et de syndromes douloureux chroniques. Chez le patient BPCO, nous avons étudié les phénomènes de fatigue des muscles respiratoires et locomoteurs, leur impact sur la réponse à l'effort ainsi que leurs relations entre eux et avec les symptômes perçus. Chez ces patients, nous avons recherché les effets d'un entraiment d'une prise en charge combinant un entrainement des muscles locomoteurs et un entrainement des muscles respiratoires sur ces paramètres. / Strength loss and enhanced neuromuscular fatigue are major contributing factors of impaired functional capacities, exercise tolerance and prognosis in patients with various chronic diseases. These alterations can rely on primary deficiencies of neuromuscular function and/or secondary impairments caused by decreased spontaneous physical activity promoted by a chronic disease. Consequently, muscle weakness and enhanced fatigability are frequently reported symptoms in neuromuscular (inherited or noninherited myopathies/neuropathies), cardiovascular (chronic cardiac failure) and respiratory diseases (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)) and idiopathic painful syndromes associated with alteration of nociception (fibromyalgia syndrome). The development of reliable and well-tolerated evaluations of muscle strength, endurance and fatigue is of major interest to better understand the physiopathology of the diseases and to provide relevant outcomes for observational or interventional studies. Artificially muscular electrical stimulation has been recognized as a valuable tool for noninvasive assessments of neuromuscular function at rest and during exercise in human. Recently, magnetic stimulation showed interesting skills to assess both peripheral and respiratory muscles in the clinical field. During this work, we developed tools to assess muscle strength, endurance and fatigue using magnetic neurostimulation and exercise protocols usable in patients. We studied its ability to detect differences related to sex, age and training status. Then we used these procedures in neuromuscular diseases and fibromyalgia syndrome. In COPD patients, we assessed respiratory and locomotor muscle fatigue and studied how these phenomena impact on exercise response and perceived symptoms. In these patients, we also assessed the combined effects of locomotor and respiratory muscle training on these parameters.

Les progrès de la recherche et de la prise en charge des maladies neuromusculaires de l’enfance ont prolongé la survie des patients. L’évaluation s’impose donc pour le suivi des patients et aussi en recherche clinique car les premiers essais cliniques tant attendus commencent à paraître. Une métrologie rigoureuse et adaptée est alors indispensable parce qu'il n'est possible ni de se contenter d’une quantification approximative ni d'utiliser des outils non adaptés à des pathologies évolutives. Nous résumons l’état des connaissances sur la métrologie appliquée à l’évaluation fonctionnelle motrice des patients atteints de maladies neuromusculaires et proposons une revue de la littérature sur les outils disponibles avec des analyses précises de leurs propriétés métrologiques. La Mesure de Fonction Motrice, développée à partir de 1998, présente des qualités intéressantes en termes de validité et de fiabilité. Nous avons analysé sa sensibilité au changement dans différentes populations de patients adultes et enfants. Nous proposons ensuite, une classification en grades de sévérité d’atteinte fonctionnelle motrice, le NM-score. Les études de validation ont confirmé son intérêt, sa facilité d'utilisation, sa validité et sareproductibilité. Le NM-Score permet de décrire précisément et de façon discriminante les patients en termes de fonction motrice pour la position debout et les transferts, la motricité axiale ou proximale et la motricité distale. S’intéresser à l’évaluation et à la mesure en médecine, c’est faire preuve d’une rigueur indispensable aux décisions de soins touchant des personnes vulnérables aux besoins spécifiques. / Advances in the research and treatment of childhood neuromuscular diseases have led to longer patient survivals. Evaluation is thus required not only in clinical practice for patient follow-up but also in medical research because the results of long-awaited clinical trials are beginning to emerge. A rigorous and appropriate metrology is then necessary because rough estimates or the use of improper assessment tools are no more satisfactory. We summarize here the current knowledge on the metrology applied to motor function assessment of patients with neuromuscular diseases. We propose a review of the literature on the tools available to monitor motor function with detailed analyses of their metrological properties. Developped since 1998, the Motor Function Measure presents interesting properties in terms of validity and reliability. We analyzed its sensitivity to change in different patient populations of adults and children. We then propose, the NM-Score, a classification in levels of severity of motor function decline.Validation studies have confirmed the interest of this score as well as its ease of use, validity,and reproducibility. The NM-Score is able to describe the patients precisely and discriminantly in terms of motor function for standing position and transfers, axial / proximal motor function and distal motor function. Being interested in evaluation and measurement in medicine is a sign of rigor necessary for decision-making regarding vulnerable persons with special need.

Chez les patients avec maladies neuromusculaires (MNM) ou lésions médullaires, les modifications musculaires et squelettiques perturbent le mécanisme de toux. Les in-exsufflations mécaniques (IE-M) et les hyper-insufflations (H-I) constituent une aide instrumentale pour avoir une toux plus efficace. En France, ces dispositifs médicaux (DM) sont remboursés via des forfaits de location avec prestations de services. Cette thèse a pour objectif d'étudier le bénéfice clinique des IE-M et H-I par l'évaluation : 1) du niveau de preuve disponible via une revue systématique, 2) de leurs modalités de remboursement en France, via la constitution d'un groupe de travail, puis à l'international, via une enquête auprès du réseau international des agences d'évaluation, et, 3) des populations éligibles à ces DM via l'exploitation des bases administratives. Notre revue systématique souligne l'absence de donnée fiable disponible sur les IE-M utilisées chez les patients avec MNM. Elle rend compte de la particularité française d'utiliser des H-I. Malgré le faible niveau de preuves, le contraste avec la pratique des professionnels de santé qui considèrent ces DM efficaces et souhaitent le maintien du remboursement, peut s'expliquer par le peu d'alternatives disponibles et la possibilité d'utiliser ces DM non invasifs à domicile. Il s'agit de la seule évaluation de ces DM menée par une agence. La population éligible aux IE-M et H-I a été estimée à 3 100 par an. Ce travail encourage d'autres recherches pour assurer le meilleur traitement pour les patients comme les essais contrôlés randomisés (bien que difficiles en population rare) ou d'explorer d'autres modèles (essais randomisés par groupes) / Patients with neuromuscular disease (NMD) or spinal cord injury suffered from muscle and skeletal changes which impair cough mechanism. Mechanical in-exsufflations (MI-E) and Intermittent Positive Pressure Breathing (IPPB) are instrumental methods used for having a more effective cough. In France, theses medical devices (MD) are available to rent on a weekly fee schedule including associated services.This thesis aimed to study the clinical benefit of MI-E and IPPB by assessing: 1) the level of evidence available through a systematic review, 2) reimbursement arrangements in France, through the set-up of a multidisciplinary working group, and then internationally, through a survey of the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, and, 3) the patient population treated with these MD through public databases’ queries.Our systematic review points lack of reliable data available on the use of MI-E in patients with NMD. It highlights the French particularity of using IPPB. The scientific evidence does not support the use of these MD but healthcare professionals are faced with the reality of medical practice. They consider these MD effective and want to keep their refund. This can be explained by the few available alternatives and the home-used possibility of these non-invasive MD. This is the only assessment of these MD conducted by an agency. The patient population treated with MI-E and IPPB has been estimated at 3 100 per year.This work stresses the need for further research to ensure best treatment for the patients such as randomized controlled trials (although difficult in a rare population) or explore other designs (cluster randomized trials).

Au regard de la littérature, il est bien identifié que l’obésité et le vieillissement altèrent les capacités de l’équilibre et de la marche des individus, altérations potentiellement associées à une plus grande difficulté à réaliser les activités de la vie quotidienne. Nous pouvons alors nous interroger sur les effets combinés du vieillissement et de l’obésité sur les capacités de l’équilibre et de la marche. Dans ce travail de thèse, nous avons, tout d’abord, montré que l’obésité présente une contrainte additionnelle sur les modifications des capacités de l’équilibre et de la marche liées au vieillissement, favorisant l’augmentation des limitations fonctionnelles chez une population âgée obèse. Ensuite, nous avons rapporté qu’un programme d’activités physiques adaptées basé sur des exercices d’équilibre, de renforcement musculaire et de motricité était une modalité de prise en charge efficace chez les personnes âgées obèses, permettant d’améliorer leurs capacités neuromusculaires au niveau des membres inférieurs, et par conséquent, leurs capacités d’équilibre et de la marche. / It is well recognized that obesity and aging impair individuals balance and walking abilities. These alterations are potentially associated with greater difficulty in performing activities of daily life. However, the magnitude of the effects on functional abilities of the combination of aging and obesity, as observed in obese elderly,requires further investigations. Through this thesis work, we, first of all, showed that obesity presents an additional constraint to age throughout the process of stabilization and walking in elderly. This aggravates the functional limitations in the obese elderly in activities of daily life. Then, we reported that an adapted physical activities program based on balance, muscular reinforcement and mobility exercices optimize balance and walking abilities of obese elderly in extreme situations likely by developing their neuromuscular capacities in the lower limbs.

La diminution de la force et l'exacerbation de la fatigue neuromusculaire sont fortement impliquées dans l'altération des capacités fonctionnelles, de la tolérance à l'effort et du pronostic de patients porteurs de pathologies chroniques variées. Ces altérations peuvent trouver leurs origines dans des atteintes primaires de la fonction neuromusculaire et/ou des atteintes secondaires causées par exemple, par une diminution de l'activité spontanée favorisée par une pathologie chronique. Ainsi, la faiblesse et la fatigabilité musculaire sont des symptômes très fréquemment rapportés dans les maladies neuromusculaires (myopathies/neuropathies d'origine génétique ou acquise), les pathologies impliquant le système cardiovasculaire (insuffisance cardiaque) et/ou respiratoire (broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)). Ces symptômes sont aussi fréquemment associés aux syndromes idiopathiques de douleurs chroniques accompagnées d'anomalies de la nociception (syndrome fibromyalgique). Le développement d'outils d'évaluation bien tolérés et fiables de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire est d'une importance cruciale pour approfondir la compréhension des mécanismes physiopathologiques et pour disposer de critères de jugement de qualité dans le cadre d'études observationnelles et interventionnelles. Dans ce contexte, la stimulation artificielle électrique s'est révélée être un outil performant pour évaluer in situ la fonction musculaire chez l'humain au repos et au cours de l'exercice. Plus spécifiquement, la stimulation magnétique des troncs nerveux périphériques a montré des prédispositions intéressantes pour l'évaluation de la fonction des muscles locomoteurs et respiratoires dans le cadre clinique. Au cours de ce travail, nous avons développé des outils d'évaluation de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire en utilisant la neurostimulation magnétique et des protocoles d'exercice potentiellement applicables chez le patient. Nous avons étudié leurs capacités à détecter des différences liées au sexe, l'âge et au statut d'entrainement. Dans un second temps, nous avons appliqué nos évaluations dans le cadre de maladies neuromusculaires et de syndromes douloureux chroniques. Chez le patient BPCO, nous avons étudié les phénomènes de fatigue des muscles respiratoires et locomoteurs, leur impact sur la réponse à l'effort ainsi que leurs relations entre eux et avec les symptômes perçus. Chez ces patients, nous avons recherché les effets d'un entraiment d'une prise en charge combinant un entrainement des muscles locomoteurs et un entrainement des muscles respiratoires sur ces paramètres.