Les athlètes utilisent les suppléments nutritionnels avec pour objectif d'améliorer leur performance sportive. La performance sportive dépend de facteurs physiques, mais également de facteurs cognitifs. Les suppléments nutritionnels riches en flavanols issu du cacao (CF) peuvent stimuler la fonction vasculaire, réduire le stress oxydant et améliorer la fonction cognitive. L'objectif de cette thèse est donc d’analyser les effets d'une consommation aigue, ou pendant une semaine, de CF, sur la performance physique et cognitive chez des athlètes, chez des sujets actifs et chez des personnes ayant un diabète de type 1 (DT1). De plus, l’objectif est d’investiguer les effets des CF en altitude simulé, où l’hypoxie limite la performance cognitive et physique.La consommation aigue de 900 mg CF (dont 196 mg d'épicatéchine) suscite une augmentation de l’oxygénation cérébrale, mais pas de la concentration de BDNF sérique et n'a pas d’effet sur la fonction cognitive chez des sportifs sains. L’effet bénéfique des CF sur l’oxygénation cérébrale au repos est dépassé par l’ampleur de l’augmentation de la perfusion et de l’oxygénation cérébrale à l’exercice physique et n'est donc plus visible en post-exercice.En hypoxie (altitude simulée de 4000 m), la consommation aigue de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) augmente la réponse hémodynamique du cortex préfrontal durant une tâche cognitive, mais n’affecte pas l’activité neuronale. Les CF améliorent la pensée abstraite en normoxie, mais n’améliorent aucun autre domaine des fonctions cognitives. Seule la précision lors du test de Stroop est diminuée par l’hypoxie. De plus, la réponse hémodynamique du cortex préfrontale et l’activité neuronale ne diffèrent pas en hypoxie vs. en normoxie.Le diabète de type 1 (DT1) est associé avec une dysfonction endothéliale, qui constitue un des facteurs de déclin cognitif lié au diabète. Dans une 3ième étude, la fonction cognitive n’est pas altérée chez les patients DT1, en comparaison des sujets sains, alors que l'activation cérébrale diffère entre ces 2 groupes. Cette différence d'activation cérébrale pourrait alors jouer un rôle compensatoire chez les patients DT1. La consommation aigue de CF peut améliorer les fonctions exécutives chez des patients DT1 et des sujets sains, et peut augmenter le signal BOLD dans les régions du cerveau activées par les tâches cognitives.Ainsi, la consommation aigue de CF augmente la vasoréactivité cérébrale. Ces changements sont associés avec une meilleure fonction cognitive chez des patients DT1, alors que ce n’est pas le cas chez des sujets entraînés, ni au niveau de la mer, ni en hypoxie. Malgré ces effets bénéfiques des CF, l’exercice physique semble rester un moyen beaucoup plus efficace pour stimuler la vasoreactivité cérébrale et les fonctions cognitives.Nous nous sommes aussi intéressés aux effets de CF sur la capacité antioxydante, le stress oxydant et la production de NO pendant l’exercice, ainsi que sur les implications pour la performance physique et la récupération, chez des athlètes. La consommation aigue de 903 mg CF augmente la capacité antioxydante au repos et pendant l’exercice, mais sans réduire le stress oxydant et la production de NO. La consommation pendant une semaine de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) atténue la peroxydation lipidique induite par l’exercice, mais n’influence pas la capacité antioxydante. Les CF ne modifient pas la production et la biodisponibilité du NO pendant un exercice en normoxie et en hypoxie (altitude simulée de 3000 m). La consommation de CF pendant une semaine peut augmenter la fonction endothéliale de repos, et peut réduire les effets nuisibles de l'hypoxie sur l’oxygénation préfrontale au repos et pendant l’exercice modéré. Par contre, cet effet disparait pendant l’exercice intense. La consommation aigue, et pendant une semaine, de CF n’augmente pas la performance physique, ni en normoxie, ni en hypoxie. / Sports performance depends on physical factors, but also on cognitive functioning. Nutritional supplements as potential ergogenic aids can impact muscle, but also the brain. Cocoa flavanols (CF) have antioxidant capacities, can stimulate vascular function, and potentially enhance cognitive function. CF intake might thus improve exercise performance and recovery by reducing oxidative stress, increasing NO availability and/or boosting cognitive function. It is the purpose of this PhD to identify the effects of CF on physical and cognitive performance in healthy athletes at sea level and altitude, as well as in patients with type 1 diabetes. Our systematic review showed that CF can reduce exercise-induced oxidative stress, but without improving exercise performance. Combining CF intake and exercise training improves cardiovascular risk factors and vascular function in healthy and overweight participants, but evidence on the synergistic effects of CF and exercise training on oxidative stress, inflammation and fat and glucose metabolism is lacking.In a randomized, placebo-controlled, double blind cross-over study, we showed that 900 mg CF intake increased prefrontal oxygenation in athletes, but without affecting executive function. BDNF was not affected by CF intake. The effects of high-intensity exercise largely overruled the effects of CF intake: large beneficial effects of exercise on prefrontal oxygenation and cognitive function were observed and CF supplementation did not enlarge these effects. In a 2nd study, the effect of acute CF intake (530 mg CF) on performance on a demanding cognitive test was assessed in normoxia and hypoxia (simulated altitude 4000 m). Electroencephalogram and fNIRS were used to analyse neuronal activity and hemodynamic changes. Acute CF intake improved the neurovascular response, but did not affect neuronal activity and cognitive performance in normoxia and hypoxia. Most cognitive functions, the cerebrovascular response and neuronal activity, were not altered in hypoxia in healthy subjects. In a 3rd study, we found that acute intake of 900 mg CF enhanced cognitive performance on the Flanker test in patients with type 1 diabetes, and their healthy matched controls. CF intake increased the BOLD response in brain areas activated during this specific task. While cognitive performance was not deteriorated in patients with type 1 diabetes, a different brain activation pattern during the cognitive task was observed, compared to healthy controls and this brain activation pattern was altered by CF intake. To conclude, acute CF intake improves prefrontal oxygenation and cerebrovascular responsiveness. This can be associated with better cognitive function in patients with type 1 diabetes, but does not result in improved executive function in healthy persons. Compared to exercise, the magnitude of the CF-induced neurovascular changes is small.Two studies were conducted examining the effects of CF on exercise-induced oxidative stress, NO availability and its implications for exercise performance, in well-trained cyclists. We found that acute CF (900 mg) improved the exercise-induced increase in total antioxidant capacity, but did not reduce the exercise-induced increase in lipid peroxidation. One week CF intake (530 mg CF) improved vascular function at rest, and prefrontal oxygenation at rest and during low-intensity exercise, but did not influence muscular oxygenation. One week CF intake partially restored the hypoxia-induced decline in prefrontal oxygenation during rest and low-intensity exercise, but not during high-intensity exercise. One week CF intake reduced exercise-induced lipid peroxidation, but did not alter total antioxidant capacity. Both acute and 1-week CF intake did not improve exercise performance and recovery and do not change NO production during exercise (in normoxia and hypoxia) in well-trained athletes.

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Cette thèse de doctorat englobe deux projets majeurs visant à étudier l'interaction entre les nanotubes à effet tunnel inter-péricytes (IP-TNT), le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. Le premier projet se concentre sur la caractérisation et l'importance fonctionnelle des IP-TNT dans la régulation du couplage neurovasculaire, tandis que le second projet explore le rôle des cellules gliales, en particulier S100Β, dans la modulation des réponses des péricytes pendant l'hypertension oculaire (HTO), un facteur de risque important pour le développement du glaucome. Dans le premier projet, nous avons étudié la présence et les implications fonctionnelles des IP-TNT dans l'unité neurovasculaire. Grâce à des techniques d'imagerie avancées et à des expériences d'imagerie en direct chez la souris, nous avons visualisé et caractérisé ces nanotubes à effet tunnel qui relient les péricytes voisins dans la rétine. Nous avons découvert que les IP-TNT jouent un rôle crucial en facilitant la communication intercellulaire et la signalisation calcique entre les péricytes. Ces nanotubes contribuent à la régulation du flux sanguin capillaire et au couplage neurovasculaire, assurant l'apport efficace d'oxygène et de nutriments aux neurones actifs. Nos résultats mettent en lumière les interactions cellulaires complexes au sein de l'unité neurovasculaire et élargissent notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent le couplage neurovasculaire. Dans le second projet, nous nous sommes concentrés sur le rôle des cellules gliales, en particulier la protéine S100Β qui se lie au calcium, dans la modulation des réponses des péricytes au cours de l'HTO, une caractéristique pathologique clé du glaucome. Grâce à une combinaison d'expériences in vivo, d'analyses moléculaires et de techniques d'imagerie, nous avons étudié l'impact de la S100Β sur les niveaux de calcium des péricytes et sur le flux sanguin capillaire. Nous avons observé que la S100Β est régulée à la hausse dans les cellules gliales, y compris les cellules de Müller et les astrocytes, au cours de l'HTO. L'administration de la protéine recombinante exogène S100Β a exacerbé l'influx de calcium intra-péricyte et altéré le flux sanguin capillaire, tandis que le blocage de la fonction S100Β a amélioré les niveaux de calcium des péricytes et rétabli un flux sanguin basal. La neutralisation de la S100Β a également protégé les cellules ganglionnaires de la rétine de la mort induite par l'HTO. Ces résultats mettent en évidence le rôle critique des cellules gliales et de la S100Β dans les déficits du couplage neurovasculaire au cours du glaucome, et donnent un aperçu des cibles thérapeutiques potentielles pour préserver la santé et la fonction de la rétine. Collectivement, les résultats des deux projets contribuent à notre compréhension de l'interaction complexe entre les IP-TNT, le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. En élucidant le rôle des IP-TNT dans la régulation neurovasculaire et l'impact des cellules gliales, en particulier la S100Β, sur les réponses des péricytes, cette thèse fournit des informations précieuses sur les mécanismes sous-jacents de la pathogenèse du glaucome. Ces résultats peuvent ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les IP-TNT et la modulation médiée par les cellules gliales afin de préserver la fonction rétinienne et de prévenir la perte de vision dans le glaucome et les maladies neurodégénératives associées / This PhD thesis encompasses two major projects aimed at investigating the interplay between interpericyte tunneling nanotubes (IP-TNTs), neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. The first project focuses on the characterization and functional significance of IP-TNTs in neurovascular coupling regulation, while the second project explores the role of glial cells, particularly S100Β, in modulating pericyte responses during ocular hypertension (OHT), an important risk factor for developing glaucoma. In the first project, we investigated the presence and functional implications of IP-TNTs in the neurovascular unit. Through advanced imaging techniques and live imaging experiments in mice, we visualized and characterized these tunneling nanotubes connecting neighboring pericytes in the retina. We found that IP-TNTs play a crucial role in facilitating intercellular communication and calcium signaling between pericytes. These nanotubes contribute to the regulation of capillary blood flow and neurovascular coupling, ensuring the efficient delivery of oxygen and nutrients to active neurons. Our findings shed light on the intricate cellular interactions within the neurovascular unit and expand our understanding of the mechanisms underlying neurovascular coupling. In the second project, we focused on the role of glial cells, specifically the calcium-binding protein S100Β, in modulating pericyte responses during OHT, a key pathological feature of glaucoma. Through a combination of in vivo experiments, molecular analyses, and imaging techniques, we investigated the impact of S100Β on pericyte calcium levels and capillary blood flow. We observed that S100Β is upregulated in glial cells, including Müller cells and astrocytes, during OHT. Administration of recombinant S100Β protein exacerbated intrapericyte calcium influx and impaired capillary blood flow, while blocking S100Β function improved pericyte calcium levels and restored normal blood flow. Notably, S100Β neutralization also protected retinal ganglion cells from OHT-induced death. These findings highlight the critical role of glial cells and S100Β in neurovascular coupling deficits during glaucoma, providing insights into potential therapeutic targets for preserving retinal health and function. Collectively, the results from both projects contribute to our understanding of the complex interplay between IP-TNTs, neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. By elucidating the role of IP-TNTs in neurovascular regulation and the impact of glial cells, particularly S100Β, on pericyte responses, this thesis provides valuable insights into the underlying mechanisms of glaucoma pathogenesis. These findings may pave the way for the development of innovative therapeutic strategies targeting IP-TNTs and glial cell-mediated modulation to preserve retinal function and prevent vision loss in glaucoma and related neurodegenerative diseases

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La spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (SPIRf) est une technique de neuro-imagerie noninvasive permettant de mesurer les changements de concentration d’hémoglobine oxygéné (Δ[HbO]) et désoxygéné (Δ[HbR]). Au cours des deux dernières décennies, notre groupe (et d’autres) ont combiné la SPIRf avec l'électroencéphalographie (EEG) pour effectuer des enregistrements chez des patients avec épilepsie réfractaire afin d’évaluer son potentiel comme 1) technique de cartographie cérébrale noninvasive (par exemple, localisation des aires impliquées dans le langage et localisation du foyer épileptique) et 2) comme approche noninvasive pour étudier le couplage neurovasculaire pendant les pointes épileptiques interictales ainsi que lors des crises épileptiques. Malgré des résultats prometteurs, de nombreux enjeux demeurent avant que la EEG-SPIRf puisse être implantée en pratique clinique. En effet, l’installation de l’équipement prend encore trop de temps, l’obtention de signaux de qualité nécessite encore une surveillance serrée et un certain inconfort apparaît au fur et à mesure que les enregistrements progressent dans le temps. C’est d’ailleurs pourquoi les enregistrements EEG-SPIRf ont, jusqu’à maintenant, été généralement de courte durée (c. à d. rarement plus de deux heures) avec une couverture limitée du cortex cérébral (c. à d. généralement une ou deux aires corticales) et dans un milieu contrôlé de recherche (plutôt qu’au chevet dans un milieu clinique). Compte tenu de son potentiel clinique, il y a lieu de poursuivre les efforts pour développer la EEG-SPIRf pour usage clinique. Notamment, un grand potentiel est pressenti pour la EEG-SPIRf aux soins intensifs neurologiques. D’une part, les patients qui y sont admis étant souvent comateux et/ou sous sédation, l’inconfort relié au port d’électrodes et d’optodes n’est plus en enjeu. D’autre part, ces patients présentent généralement des pathologies graves souvent associées à des anomalies épileptiformes fréquentes à l’EEG (décharges périodiques, crises subcliniques, état de mal non convulsif) dont l’impact hémodynamique sur cerveau tout comme leur prise en charge demeurent controversés. Les techniques actuellement utilisées aux soins intensifs (moniteur de pression intracrânienne, sonde de saturation veineuse jugulaire en oxygène, doppler transcrânien, EEG seul sans SPIRf) présentant des limitations, l’ajout d’une composante de SPIRf à l’EEG permettrait possiblement d’élucider l’impact de certaines de ces anomalies épileptiformes, guider leur traitement et en améliorer leur surveillance. Ainsi, cette thèse visait à 1) développer et valider un système d’EEG-SPIRf compact, sans fil et couvrant toute la tête, destinée à une surveillance à long terme de patients souffrant de divers troubles neurologiques; 2) évaluer la faisabilité et le potentiel d’une surveillance vidéo-EEG-SPIRf (vEEG-SPIRf) à long terme auprès de patients comateux admis aux soins intensifs neurologiques présentant des décharges périodiques, des crises ou un patron électrophysiologique de bouffées-suppression; et 3) étudier la dynamique neurovasculaire associée à l'état de mal épileptique non convulsif chez des patients comateux. La première et la deuxième partie du projet décrivent le développement et la validation d'un système EEG-SPIRf hybride et de "casques" EEG-SPIRf personnalisés destinés à surveiller l'hémodynamique corticale entière chez les patients neurologiques. Nous avons d'abord démontré sa performance globale chez des participants sains effectuant deux tâches cognitives spécifiques (c.-à-d. des tâches linguistiques et visuelles) en position assise (pour la première) et en pédalant sur une bicyclette (pour la seconde). Les mesures électrophysiologiques et hémodynamiques ont été validées à l'aide de deux systèmes commerciaux et ont montré, chez tous les participants, une sensibilité et une spécificité spatiotemporelle élevées. Nous avons ensuite démontré le potentiel clinique de notre système chez quatre patients souffrant de divers troubles neurologiques (par exemple, épilepsie réfractaire et maladies vasculaires cérébrales). Nous avons ainsi réalisé avec succès des enregistrements prolongés vEEG-SPIRf au chevet de tous ces patients et observé des changements hémodynamiques cliniquement pertinents et en concordance avec d’autres modalités de neuro-imagerie fonctionnelle. Une originalité particulière de ce projet réside dans sa capacité à "personnaliser" une technique d’imagerie fonctionnelle prometteuse à un environnement clinique (c.-à-d., à l’étage de neurologie et à l’unité de soins intensifs dans notre cas). Cette étude est la première à rapporter avec succès des changements hémodynamiques sur l’ensemble du cortex chez des patients neurologiques à l'aide d’une surveillance vEEG-SPIRf prolongée au chevet. Par la suite, nous avons évalué la faisabilité de la surveillance vEEG-SPIRf à long terme dans un environnement plus ardu : les soins intensifs neurologiques. Nous avons réalisé avec succès de multiples sessions de surveillance vEEG-SPIRf de très longue durée auprès de 11 patients comateux présentant différentes anomalies épileptiformes. Une augmentation significative de [HbO] et une diminution de [HbR] était présentes lors des crises. De plus, ces changements étaient relativement proportionnels à la durée des crises. Bien qu’elles étaient de moins grande amplitude, de similaires Δ[HbO] et de Δ[HbR] était présents durant les bouffées lors de patrons de bouffées-suppression et lors de décharges périodiques de basses fréquences (i.e., < 2Hz). Finalement, dans une étude subséquente, nous avons exploré l'hémodynamique corticale chez 11 patients comateux en état de mal épileptique non convulsif. Nous avons observé dans la majorité des cas, une augmentation de [HbO], du volume sanguin cérébral et du débit sanguin cérébral, mais avec des changements variables de [HbR] lors de courtes crises (inférieure à 100s). Cependant, lors de longues crises (plus de 100s), une augmentation de [HbR] était observée. Ces résultats préliminaires suggèrent que les mécanismes de couplage neurovasculaire pendant l’état de mal épileptique peuvent être dysfonctionnels chez certains patients et induire un état hypoxique, notamment lors de crises prolongées. En conclusion, les observations rapportées dans cette thèse confirment le potentiel clinique de la vEEG-SPIRf chez l'adulte, notamment pour la surveillance des patients admis aux soins intensifs neurologiques à haut risque de décharges épileptiformes. La poursuite de son développement pourrait éventuellement fournir aux neurologues et intensivistes un autre outil de surveillance neurologique. / Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is a noninvasive neuroimaging technique that measures concentration changes in oxy- and deoxyhemoglobin (Δ[HbO] and Δ[HbR]) associated with brain activity. Over the past two decades, our group (and others) have combined fNIRS with electroencephalography (EEG) to record patients with refractory epilepsy and evaluate its potential as 1) a noninvasive brain mapping technique (e.g., language area localization and localization of epileptic foci) and 2) as a noninvasive approach to study neurovascular coupling during interictal spikes as well as during seizures. Despite promising results, many challenges remain before the EEG-fNIRS can be implemented in clinical practice. Indeed, installing the equipment still takes too much time, obtaining and maintaining good signal quality still requires close monitoring, and the appearance of discomfort as the recordings progress in time. For those reasons, EEG-fNIRS recordings to date have generally been of short duration (i.e., rarely more than two hours) with limited coverage of the cerebral cortex (i.e., typically one or two cortical areas) and in a controlled research setting (rather than at the bedside in a clinical setting). Given its clinical potential, there is a need for continued efforts to develop fNIRS-EEG for clinical use. In particular, fNIRS-EEG has great potential in neurological intensive care. On the one hand, since patients admitted to the ICU are often comatose and/or sedated, the discomfort of wearing electrodes and optodes is no longer an issue. On the other hand, these patients generally present serious pathologies often associated with frequent epileptiform abnormalities on the EEG (periodic discharges, nonconvulsive seizures and status) whose hemodynamic impact on the brain, as well as their management remain controversial. The techniques currently used in intensive care units (intracranial pressure monitor, jugular venous oxygen saturation probe, transcranial Doppler, EEG alone without fNIRS) have limitations. Adding an fNIRS component to the EEG could perhaps elucidate the impact of some of these epileptiform abnormalities, guide their treatment and improve their monitoring. Thus, this thesis aimed to 1) develop and validate a compact, wireless, whole-head EEG-fNIRS system for long-term monitoring of patients with various neurological disorders; 2) to evaluate the feasibility and potential of long-term video EEG-fNIRS (vEEG-fNIRS) monitoring of comatose patients admitted to the neurological intensive care unit with periodic discharges, seizures or an electrophysiological pattern of burst-suppression; and 3) to study the neurovascular dynamics associated with nonconvulsive status epilepticus in comatose patients. The first and second parts of the project describe the development and validation of a hybrid EEG-fNIRS system and personalized EEG-fNIRS "caps" to monitor whole cortical hemodynamics in neurological patients. We first demonstrated its overall performance in healthy participants performing two specific cognitive tasks (i.e., language and visual tasks) while sitting (for the former) and pedalling a bicycle (for the latter). Electrophysiological and hemodynamic measurements were validated using two commercial systems and showed, in all participants, high sensitivity and spatiotemporal specificity. We then demonstrated the clinical potential of our system in four patients suffering from various neurological disorders (e.g., refractory epilepsy and cerebrovascular diseases). We successfully performed prolonged vEEG-fNIRS recordings at the bedside of all these patients and observed clinically relevant hemodynamic changes* in agreement with other functional neuroimaging modalities. A particular originality of this project is its ability to "customize" a promising functional imaging technique specific clinical settings (i.e., neurology ward, epilepsy monitoring unit, and intensive care unit in our case). This study is the first to successfully report hemodynamic changes across the cortex in neurological patients using extended bedside vEEG-fNIRS monitoring. Subsequently, we evaluated the feasibility of long-term vEEG-fNIRS monitoring in a more challenging environment: the neurological intensive care unit. We successfully performed multiple sessions of very long-term vEEG-fNIRS monitoring in 11 comatose patients with different epileptiform abnormalities. During seizures, a significant increase in [HbO] and a decrease in [HbR] were present. Moreover, these changes were relatively proportional to the duration of the seizures. Although they were of lesser magnitude, similar changes in [HbO] and [HbR] were present during bursts in burst-suppression patterns and with low-frequency (i.e., < 2Hz) periodic discharges. Finally, in a subsequent study, we explored cortical hemodynamics in 11 comatose patients in nonconvulsive status epilepticus. We observed in the majority of cases an increase in [HbO], CBV and CBF, but with variable changes in [HbR] during short seizures (less than 100s). However, during prolonged seizures (more than 100s), an increase in [HbR] was seen. These preliminary results suggest that neurovascular coupling mechanisms during status epilepticus may be dysfunctional in some patients and induce a hypoxic state, especially during protracted seizures. In conclusion, the observations reported in this thesis confirm the clinical potential of vEEG-fNIRS in adults, especially for monitoring patients admitted to neurological intensive care units at high risk of epileptiform discharges. Further development could eventually provide neurologists and intensivists with another tool for neurological monitoring.

Au cours du vieillissement, la rigidification des artères élastiques entraine une augmentation de l'amplitude de la pression pulsée centrale, qui se propage dans la microcirculation cérébrale. De façon chronique, l’élévation anormale de la pression pulsée endommage les fonctions vasculaires et cérébrales, pouvant être impliquée dans le développement d’une déficience cognitive d’origine vasculaire. Ceci est supporté par l’observation d’anomalies cérébrovasculaires chez les individus atteints de démence vasculaire et de la maladie d’Alzheimer. De plus, les individus exposés aux facteurs de risque vasculaires (hypertension, obésité, diabète, athérosclérose), démontrent une vascularisation fragilisée, une augmentation de la pression pulsée centrale et présentent un déclin cognitif. Il est donc probable qu’en association avec l’âge, les facteurs de risque vasculaires favorisent de façon mécanistique la propagation de la pression pulsée dans la circulation cérébrale et révèlent de façon prématurée le déclin cognitif. Le lien mécanistique entre l’augmentation de la pression pulsée cérébrale, les facteurs de risque vasculaires, les dommages cérébrovasculaires et l’incidence de la démence reste à être plus clairement investigué. La présente thèse vise ainsi à étudier l’hypothèse biomécanique du rôle délétère de la pression pulsée dans la détérioration des fonctions cérébrovasculaires et cognitives, avec l’âge et en association avec les facteurs de risque vasculaires, en élucidant la cascade des événements pathologiques depuis l’élévation de la pression pulsée centrale jusqu’à l’incidence de la démence. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons entrepris dans une première étude d’étudier chez la souris WT, l’impact de l’augmentation in vivo d’un stress mécanique pulsatile central (par chirurgie TAC) sur la vasculature cérébrale, le tissu cérébral et les fonctions cognitives. Ce stress a été induit en parallèle dans le modèle de souris transgénique APP/PS1 de la maladie d’Alzheimer. Nous avons pu démontrer que les vaisseaux cérébraux des souris WT et APP/PS1 sont vulnérables au stress mécanique de la pression pulsée, caractérisé par une diminution de la réponse vasodilatatrice des artères piales, une raréfaction des capillaires due à une apoptose, l’incidence de micro-hémorragies, une rupture de la barrière hémato-encéphalique et une hypoperfusion cérébrale. Ces dommages cumulatifs à la microcirculation cérébrale sont associés à une inflammation cérébrale et à une diminution des performances d’apprentissage et de mémoire de travail et spatiale des souris. De plus, le phénotype Alzheimer des souris APP/PS1 est exacerbé en présence du stress vasculaire, exprimé par l’augmentation des dépôts béta-amyloïdes, ainsi que la dysfonction endothéliale cérébrale et l’inflammation cérébrale déjà présentes dans ce modèle. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les fonctions cérébrovasculaires et cognitives des souris transgéniques LDLR-/-;hApoB100+/+ avec l’ajout ou non d’un stress mécanique pulsatile central in vivo (par chirurgie TAC). Ces souris présentent des facteurs de risques des maladies cardiovasculaires (hypertension et dyslipidémie) menant au développement d’athérosclérose et miment un vieillissement artériel central accéléré (rigidité aortique et des carotides, dysfonction endothéliale, augmentation de la pression pulsée). Nous avons démontré que les souris LDLR-/-;hApoB100+/+ exhibent des anomalies cérébrovasculaires structurelles et fonctionnelles, dont une atrophie cérébrale, une dysfonction endothéliale cérébrale, une hypoperfusion cérébrale, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, des micro-hémorragies corticales, la présence d’inflammation, de sénescence et de stress oxydant au niveau vasculaire et parenchymateux. L’ensemble de ces altérations majoritairement vasculaires, sont associées à une diminution des performances cognitives et sont exacerbées en présence d’un stress vasculaire additif. Nos deux études chez la souris démontrent qu’en présence d’une pression pulsée élevée, les dommages à la microvasculature cérébrale conduisent à une perte fonctionnelle de l’homéostasie cérébrale et à un déclin cognitif, dont l’incidence est accélérée soit dans un modèle de démence ou soit de vieillissement artériel central et en présence de facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Nos études fournissent la démonstration mécanistique d’un continuum entre une augmentation de pression pulsée et un déclin cognitif vasculaire. / With advancing age, the large elastic arteries undergo significant stiffening, resulting in increased central pulse pressure waves that penetrates deeper the cerebral microcirculation and may result in cerebrovascular and neuronal tissue damages, likely contributing to the development of cognitive impairment from vascular injury origin. This is compatible with strong evidence between impaired cerebrovascular structure and function in the brain of patients with vascular dementia or Alzheimer’s disease. In addition, elderly individuals are subjected in their lifetime to multiple vascular risk factors (hypertension, obesity, diabetes, atherosclerosis), all of which are known to be deleterious to the vascular function, are associated with an increase in central pulse pressure and with cognitive decline. Therefore, it is likely that with age, risk factors for vascular diseases may mechanistically promote the propagation of pulse pressure into the cerebrovascular system and reveal prematurely the brain susceptibility to cognitive decline. The present thesis was conducted to study the biomechanical hypothesis of the deleterious role of the pulse pressure in the deterioration of cerebrovascular and cognitive functions, with age and in association with vascular risk factors, by elucidating the cascade of pathological events linking the increase in central pulse pressure to the expression of dementia. To validate our hypothesis, we first studied in mice the impact of the in vivo increase of central pulsatile mechanical stress (achieved by trans-aortic constriction surgery) on the cerebral vasculature, brain tissue and cognitive functions. This stress was also induced in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. We have shown that cerebral vessels of WT and APP/PS1 mice are vulnerable to the mechanical stress of the increased pulse pressure, which is characterized by a decrease in the vasodilatory response of the pial arteries, a rarefaction of the capillaries due to apoptosis, the incidence of micro-hemorrhages, a rupture of the blood-brain barrier and cerebral hypoperfusion. These cumulative damages to the cerebral microcirculation are associated with brain inflammation and poorer learning and working and spatial memory performances in mice. The Alzheimer's phenotype of APP/PS1 mice was exacerbated in the presence of elevated pulse pressure, as shown by the increase in beta-amyloid deposits, the decreased in endothelial cerebral vasodilatory responses and brain inflammation, which are already present in this model. In a second study, we sought to characterize the cerebrovascular and cognitive functions in the transgenic mouse model LDLR-/-;hApoB100+/+, subjected or not in vivo to a central pulsatile mechanical stress (by trans-aortic constriction surgery). These mice exhibit risk factors for cardiovascular diseases (hypertension and dyslipidemia), develop atherosclerosis and mimic premature central arterial aging (aortic and carotid stiffness, endothelial dysfunction, increased pulse pressure). We reported that LDLR-/-;hApoB100+/+ mice were characterized by structural and functional brain vascular abnormalities, including cerebral hypoperfusion, increased permeability of the blood-brain barrier, endothelial cerebral dysfunction, microhemorrhages, but also cerebral atrophy and the presence of inflammation, senescence and high oxidative stress at the vascular and parenchymal level. In addition, all these alterations, which are mainly vascular, were associated with a decrease in the cognitive performance of mice. Also, these vascular, parenchymal and cognitive changes were exacerbated in the presence of the vascular stress induced by transverse aortic constriction. Altogether, our two studies in mice demonstrated that, in the presence of an increase in pulse pressure, the damages to the micro-cerebrovascular system lead to loss of cerebral homeostasis and to cognitive decline, which are accelerated in a model of dementia or a model of central vascular aging and in presence or vascular risk factors. Our studies highlight the mechanistic demonstration of a continuum between an increase in pulse pressure and vascular cognitive decline.