O sulindaco é um antiinflamatório não esteroidal (AINE) classificado quimicamente como ácido carboxílico, da classe dos acetatos, que inibe de forma não seletiva a cicloxigenase 1 e 2. Terapeuticamente, é utilizado como agente analgésico e antiinflamatório para o tratamento de sintomas da artrite reumatóide aguda e crônica, osteoartrite e espondilite anquilosante, no entanto, seu uso não está restringido somente a estas patologias, pois apresenta atividade quimiopreventiva, sendo atualmente também utilizado para este fim, apesar de inúmeros relatos de toxicidade gastrointestinal e hepática terem sido relatados na literatura. Ele é ingerido como um pró-fármaco, e por reações de biotransformação hepática origina um metabólito reduzido (sulindaco sulfeto, ativo farmacologicamente) e outro oxidado (sulindaco sulfona, inativo). Para avaliar os efeitos do sulindaco e seus metabólitos, foram realizados estudos in vitro em mitocôndrias isoladas de fígado de rato, para explorar aspectos mecanísticos de toxicidade mitocondrial, e ensaios com linhagem celular de hepatoma humano HepG2, para avaliar seus efeitos após metabolização, uma vez que estas células mantém enzimas responsáveis pelas reações de biotransformação de fase I e II. Nossos resultados demonstram que o sulindaco sulfeto estimula a respiração de estado 4 e promove a liberação de cálcio pré-acumulado pela organela de maneira concentração-dependente, sendo evidente o efeito desacoplador sobre a fosforilação oxidativa, refletidos na diminuição da viabilidade celular em associação com a diminuição do conteúdo de ATP, provocado pela dissipação do potencial de membrana mitocondrial, sugerindo um mecanismo protonoforético de desacoplamento, responsável pela toxicidade deste antiinflamatório. Além disso, foi observado o inchamento das mitocôndrias em meio energizado, condição que ocorre independente de cálcio presente no meio reacional. Este evento foi parcialmente sensível a ciclosporina A e Mg2+, teve prevenção total com a adição de BHT e insensibilidade a outros moduladores, como ADP, ATP, DTT e NEM. Os resultados não condizem com a transição de permeabilidade mitocondrial clássica, uma vez que é dependente de cálcio, e o mecanismo de prevenção deste efeito obtida com a adição de BHT é desconhecido, pois não foi observada a indução de formação de radicais livres nos dois modelos experimentais utilizados. No entanto, a indução de intumescimento mitocondrial pode contribuir para seus efeitos tóxicos. O sulindaco e o sulindaco sulfona não apresentaram quaisquer efeitos descritos para o sulindaco sulfeto, indicando que somente o metabólito farmacologicamente ativo é responsável pelos efeitos tóxicos observados. A biotransformação por reações de Fase I e II podem contribuir para a toxicidade in vivo, por originarem o metabólito reduzido, e como o sulindaco é utilizado em terapias que envolvem uso por tempo prolongado, é prudente realizar um monitoramento da função hepática antes e durante o período de tratamento, no sentido de prevenir complicações do uso na terapia convencional / Sulindac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) known to inhibit non-selectively ciclooxygenases (COX) 1 and 2. Sulindac is therapeutically used as anti-inflammatory and analgesic in the symptomatic treatment of acute and chronic rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and ankylosing spondylits. In addition to this property, a role in the prevention/regression of colonic carcinogenesis, has been described for both sulindac and metabolites. Nevertheless, its therapeutic use has been limited because of its toxicity to the gastrointestinal tract and liver, reported in the literature. Sulindac is a prodrug that is ?in vivo? metabolized to its pharmacological active metabolite, sulindac sulfide and its pharmacological inactive one, sulindac sulfone. In order to assess the effects of sulindac and its metabolites, we used ?in vitro? studies with isolated rat liver mitochondria, to evaluate the aspects of its toxicity in mitochondria; and studies with human hepatoma cell line (HepG2), to evaluate its affects after biotransformation. The present study shows that sulindac sulfide, but not sulindac sulfone or sulindac itself, cause mitochondrial uncoupling, releasing pre-accumulated Ca2+ from the organelle, and decrease Hep-G2 cell viability in an apparent association with cellular ATP depletion resulted from mitochondrial uncoupling-associated membrane potential dissipation. We therefore propose mitochondrial uncoupling by sulindac sulfide as a potential mechanism for the well established toxicity of sulindac, at least to the liver in humans. It was also observed a mitochondrial swelling in energized media that can occur without dependence on the calcium present in the media. This event was partial inhibited by CsA and Mg2+, and completely inhibited with the addition of BHT. It did not show any inhibition with the addition of ADP, ATP, DTT or NEM. These results can not be associated to the classical mitochondrial permeability transition that is dependent to calcium, and the mechanism of inhibition observed with BHT is not known, since it was not observed any production of free radicals in our models, but the swelling observed can also contribute to the toxic effects observed. The sulindac itself and the sulfone metabolite did not show any toxic effect observed for the sulfide form, indicating that just the pharmacological active metabolite is responsible for the toxic effects. The biotransformation (phase I and II reactions) can contribute to sulindac toxicity, because they generate the reduced form. Sulindac is also used in long term treatment, so it is necessary the monitoring of the hepatic function is necessary before and during the treatment, in order to prevent any further complication.

Evidências demonstram que ambas as isoformas da ciclooxigenase (COX) são constitutivamente expressas na medula espinhal (ME) de ratos, sendo COX-2 predominante no corno dorsal da medula espinhal (CDME) e podendo apresentar importante papel no desenvolvimento e manutenção da dor inflamatória. Assim, sugerese que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) possam exercer sua ação analgésica diretamente sobre o sistema nervoso central (SNC), e a administração espinhal desses fármacos tem despontado como uma alternativa no manejo da dor. O presente estudo objetiva, portanto, avaliar os efeitos da administração subaracnóidea (SA) do meloxicam em um modelo de dor inflamatória, bem como sua possível toxicidade sobre o SNC. Foram utilizados 27 ratos Wistar, machos, nos quais uma cânula SA foi implantada. Os animais foram aleatoriamente distribuídos em três grupos e submetidos à administração de 5 L de solução salina (Grupo I – GI), 30 g de meloxicam (Grupo II – GII) ou somente à manutenção crônica da cânula SA (Grupo III – GIII). A hipernocicepção mecânica foi induzida pela injeção intraplantar de carragenina e avaliada com o emprego de um analgesímetro digital durante um período de 4 horas. Para estudo da neurotoxicidade, os animais foram diariamente avaliados quanto ao peso corporal, alterações comportamentais e funções neurológicas, sendo mortos por perfusão transcardíaca um, sete ou 14 dias após a implantação da cânula SA. A ME foi coletada e submetida à análise histopatológica. Os resultados demonstraram que a administração do meloxicam na dose de 30 g.animal-1 não foi capaz de suprimir a resposta hipernociceptiva mecânica induzida pela carragenina. Nenhum animal, contudo, apresentou qualquer alteração comportamental ou das funções neurológicas durante o período de observação, tampouco ocorrendo diferença na variação do peso corporal entre os grupos. A análise histopatológica da ME não apresentou diferenças entre os grupos experimentais, entretanto revelou a presença de alterações severas relacionadas à presença da cânula SA, especialmente na região cervical. Estes dados sugerem a ausência de efeitos neurotóxicos após a administração SA do meloxicam, encorajando a realização de estudos adicionais com modelos de dor ou doses distintas. / Evidences show that both isoforms of cyclooxygenase (COX) are constitutively expressed in the spinal cord (SC) of rats; COX-2 is predominant in the spinal cord dorsal horn (SCDH) and capable of having an important role in the development and maintenance of inflammatory pain. Thus, it is suggested that non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) may exercise their analgesic action directly on central nervous system (CNS), and spinal administration of these drugs has emerged as an alternative in pain management. This study aims therefore to assess the effects of subarachnoid administration (SA) of meloxicam in a model of inflammatory pain as well as its possible toxicity on the CNS. Twenty-seven Wistar male rats were used, in which a SA catheter was implanted. The animals were randomly distributed in three groups and submitted to administration of 5 L of saline (Group I-GI), 30 g of meloxicam (Group II-GII) or only to chronic maintenance of SA catheter (Group IIIGIII). The mechanical hypernociception was induced by intraplantar injection of carrageenan and assessed with the use of a digital analgesymeter during a period of four hours. To study the neurotoxicity, the animals were assessed daily for body weight, behavioral changes and neurological functions, being euthanized by transcardiac perfusion in one, seven or fourteen days after implantation of SA catheter. The SC was collected and submitted to histopathologic analysis. Results showed that the administration of meloxicam in the 30 g.animal-1 dose was not capable of suppressing hypernociceptive mechanical response induced by carrageenan. No animal, however, exhibited any changes in behavior or neurological functions during the observation period, neither difference in body weight variation among groups. Histopathologic analysis of SC did not show differences among the experimental groups, but revealed the presence of severe alterations related to the presence of SA catheter, especially in the cervical. These data suggest the absence of neurotoxic effects after SA administration of meloxicam, encouraging further studies in pain models or different doses.

Evidências demonstram que ambas as isoformas da ciclooxigenase (COX) são constitutivamente expressas na medula espinhal (ME) de ratos, sendo COX-2 predominante no corno dorsal da medula espinhal (CDME) e podendo apresentar importante papel no desenvolvimento e manutenção da dor inflamatória. Assim, sugerese que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) possam exercer sua ação analgésica diretamente sobre o sistema nervoso central (SNC), e a administração espinhal desses fármacos tem despontado como uma alternativa no manejo da dor. O presente estudo objetiva, portanto, avaliar os efeitos da administração subaracnóidea (SA) do meloxicam em um modelo de dor inflamatória, bem como sua possível toxicidade sobre o SNC. Foram utilizados 27 ratos Wistar, machos, nos quais uma cânula SA foi implantada. Os animais foram aleatoriamente distribuídos em três grupos e submetidos à administração de 5 L de solução salina (Grupo I – GI), 30 g de meloxicam (Grupo II – GII) ou somente à manutenção crônica da cânula SA (Grupo III – GIII). A hipernocicepção mecânica foi induzida pela injeção intraplantar de carragenina e avaliada com o emprego de um analgesímetro digital durante um período de 4 horas. Para estudo da neurotoxicidade, os animais foram diariamente avaliados quanto ao peso corporal, alterações comportamentais e funções neurológicas, sendo mortos por perfusão transcardíaca um, sete ou 14 dias após a implantação da cânula SA. A ME foi coletada e submetida à análise histopatológica. Os resultados demonstraram que a administração do meloxicam na dose de 30 g.animal-1 não foi capaz de suprimir a resposta hipernociceptiva mecânica induzida pela carragenina. Nenhum animal, contudo, apresentou qualquer alteração comportamental ou das funções neurológicas durante o período de observação, tampouco ocorrendo diferença na variação do peso corporal entre os grupos. A análise histopatológica da ME não apresentou diferenças entre os grupos experimentais, entretanto revelou a presença de alterações severas relacionadas à presença da cânula SA, especialmente na região cervical. Estes dados sugerem a ausência de efeitos neurotóxicos após a administração SA do meloxicam, encorajando a realização de estudos adicionais com modelos de dor ou doses distintas. / Evidences show that both isoforms of cyclooxygenase (COX) are constitutively expressed in the spinal cord (SC) of rats; COX-2 is predominant in the spinal cord dorsal horn (SCDH) and capable of having an important role in the development and maintenance of inflammatory pain. Thus, it is suggested that non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) may exercise their analgesic action directly on central nervous system (CNS), and spinal administration of these drugs has emerged as an alternative in pain management. This study aims therefore to assess the effects of subarachnoid administration (SA) of meloxicam in a model of inflammatory pain as well as its possible toxicity on the CNS. Twenty-seven Wistar male rats were used, in which a SA catheter was implanted. The animals were randomly distributed in three groups and submitted to administration of 5 L of saline (Group I-GI), 30 g of meloxicam (Group II-GII) or only to chronic maintenance of SA catheter (Group IIIGIII). The mechanical hypernociception was induced by intraplantar injection of carrageenan and assessed with the use of a digital analgesymeter during a period of four hours. To study the neurotoxicity, the animals were assessed daily for body weight, behavioral changes and neurological functions, being euthanized by transcardiac perfusion in one, seven or fourteen days after implantation of SA catheter. The SC was collected and submitted to histopathologic analysis. Results showed that the administration of meloxicam in the 30 g.animal-1 dose was not capable of suppressing hypernociceptive mechanical response induced by carrageenan. No animal, however, exhibited any changes in behavior or neurological functions during the observation period, neither difference in body weight variation among groups. Histopathologic analysis of SC did not show differences among the experimental groups, but revealed the presence of severe alterations related to the presence of SA catheter, especially in the cervical. These data suggest the absence of neurotoxic effects after SA administration of meloxicam, encouraging further studies in pain models or different doses.

Evidências demonstram que ambas as isoformas da ciclooxigenase (COX) são constitutivamente expressas na medula espinhal (ME) de ratos, sendo COX-2 predominante no corno dorsal da medula espinhal (CDME) e podendo apresentar importante papel no desenvolvimento e manutenção da dor inflamatória. Assim, sugerese que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) possam exercer sua ação analgésica diretamente sobre o sistema nervoso central (SNC), e a administração espinhal desses fármacos tem despontado como uma alternativa no manejo da dor. O presente estudo objetiva, portanto, avaliar os efeitos da administração subaracnóidea (SA) do meloxicam em um modelo de dor inflamatória, bem como sua possível toxicidade sobre o SNC. Foram utilizados 27 ratos Wistar, machos, nos quais uma cânula SA foi implantada. Os animais foram aleatoriamente distribuídos em três grupos e submetidos à administração de 5 L de solução salina (Grupo I – GI), 30 g de meloxicam (Grupo II – GII) ou somente à manutenção crônica da cânula SA (Grupo III – GIII). A hipernocicepção mecânica foi induzida pela injeção intraplantar de carragenina e avaliada com o emprego de um analgesímetro digital durante um período de 4 horas. Para estudo da neurotoxicidade, os animais foram diariamente avaliados quanto ao peso corporal, alterações comportamentais e funções neurológicas, sendo mortos por perfusão transcardíaca um, sete ou 14 dias após a implantação da cânula SA. A ME foi coletada e submetida à análise histopatológica. Os resultados demonstraram que a administração do meloxicam na dose de 30 g.animal-1 não foi capaz de suprimir a resposta hipernociceptiva mecânica induzida pela carragenina. Nenhum animal, contudo, apresentou qualquer alteração comportamental ou das funções neurológicas durante o período de observação, tampouco ocorrendo diferença na variação do peso corporal entre os grupos. A análise histopatológica da ME não apresentou diferenças entre os grupos experimentais, entretanto revelou a presença de alterações severas relacionadas à presença da cânula SA, especialmente na região cervical. Estes dados sugerem a ausência de efeitos neurotóxicos após a administração SA do meloxicam, encorajando a realização de estudos adicionais com modelos de dor ou doses distintas. / Evidences show that both isoforms of cyclooxygenase (COX) are constitutively expressed in the spinal cord (SC) of rats; COX-2 is predominant in the spinal cord dorsal horn (SCDH) and capable of having an important role in the development and maintenance of inflammatory pain. Thus, it is suggested that non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) may exercise their analgesic action directly on central nervous system (CNS), and spinal administration of these drugs has emerged as an alternative in pain management. This study aims therefore to assess the effects of subarachnoid administration (SA) of meloxicam in a model of inflammatory pain as well as its possible toxicity on the CNS. Twenty-seven Wistar male rats were used, in which a SA catheter was implanted. The animals were randomly distributed in three groups and submitted to administration of 5 L of saline (Group I-GI), 30 g of meloxicam (Group II-GII) or only to chronic maintenance of SA catheter (Group IIIGIII). The mechanical hypernociception was induced by intraplantar injection of carrageenan and assessed with the use of a digital analgesymeter during a period of four hours. To study the neurotoxicity, the animals were assessed daily for body weight, behavioral changes and neurological functions, being euthanized by transcardiac perfusion in one, seven or fourteen days after implantation of SA catheter. The SC was collected and submitted to histopathologic analysis. Results showed that the administration of meloxicam in the 30 g.animal-1 dose was not capable of suppressing hypernociceptive mechanical response induced by carrageenan. No animal, however, exhibited any changes in behavior or neurological functions during the observation period, neither difference in body weight variation among groups. Histopathologic analysis of SC did not show differences among the experimental groups, but revealed the presence of severe alterations related to the presence of SA catheter, especially in the cervical. These data suggest the absence of neurotoxic effects after SA administration of meloxicam, encouraging further studies in pain models or different doses.

nÃo hà / Esse estudo tem por finalidade avaliar os efeitos de inibidores seletivos da COX (cetorolaco e celecoxibe) e de inibidores nÃo seletivos (indometacina) da COX sobre o transporte ileal de Ãgua e eletrÃlitos em ratos anestesiados. TambÃm se propÃe a avaliar as alteraÃÃes vilo/cripta do Ãleo de ratos tratados com inibidores seletivos e nÃo seletivos da COX-1 e 2 (cetorolaco-inibidor especÃfico da COX-1 na dose de 3mg/Kg, celecoxibe-inibidor especÃfico da COX-2 e indometacina-inibidor nÃo seletivo da COX). Os animais foram tratados per os durante trÃs dias consecutivos com uma das seguintes substÃncias: cetorolaco (3mg/Kg), celecoxibe (10mg/Kg), indometacina (5mg/Kg), cetorolaco + celecoxibe, salina 0,9% ou tampÃo fosfato. Todos os AINES aqui utilizados foram diluÃdos em soluÃÃo salina (Nacl a 0,9%) exceto a indometacina que foi diluÃda em soluÃÃo tampÃo fosfato. ApÃs jejum de 24 horas com livre acesso à Ãgua, os animais foram anestesiados com Uretana (1,2mg /kg corporal, i.p). A seguir realizou-se laparotomia mediana para isolamento do segmento a ser perfundido. CÃnulas foram introduzidas nas extremidades proximal e distal do segmento mediante criaÃÃo de fÃstulas. O segmento isolado e as cÃnulas formaram o circuito que foi perfundido. Para a perfusÃo foi utilizada soluÃÃo modificada de Ringer e FenolsulftaleÃna 50mg/L como marcador nÃo absorvÃvel. O perfusato foi coletado em tubos de ensaio apÃs 40min (03 amostras). TambÃm foram obtidas 3 (trÃs) amostras no inÃcio e no final (03 amostras) do experimento, para determinaÃÃo dos parÃmetros controle. Foram determinadas as diferenÃas entre as amostras controle e as coletas do perfusato quanto aos valores das concentraÃÃes de sÃdio, potÃssio e cloreto (mmol/L). Ao final do experimento, os animais foram sacrificados e o segmento ileal perfundido retirado, sendo imediatamente pesado, depois retirados anÃis distais de aproximadamente 0,5 cm para o histopatolÃgico. Nova mediÃÃo de peso desse segmento foi realizada apÃs o mesmo ser mantido em estufa a 100oC por 48h, de modo a permitir a correÃÃo dos parÃmetros funcionais. A administraÃÃo de cetorolaco aos animais promoveu secreÃÃo ileal de Ãgua, de sÃdio, cloreto e potÃssio. Por outro lado, o tratamento com celecoxib, sozinho ou em associaÃÃo com cetorolaco, bem como o tratamento com indometacina nÃo desencadearam alteraÃÃes significativas na secreÃÃo de Ãgua, sÃdio, cloro e potÃssio, quando comparado com os grupos controles. Em relaÃÃo as alteraÃÃes morfomÃtricas, os tratamentos com celecoxibe sozinho ou em associaÃÃo com cetorolaco, promoveram um aumento da relaÃÃo vilo/cripta. Por outro lado, a administraÃÃo de cetorolaco aos animais nÃo modificou a relaÃÃo vilo/cripta quando comparado com o controle. Por outro lado, no tratamento com indometacina, a administraÃÃo de indometacina apresentou uma diminuiÃÃo na relaÃÃo vilo/cripta, quando comparado com o controle. Baseado nestes dados podemos concluir, que a inibiÃÃo da COX-1 pelo cetorolaco, mas nÃo a inibiÃÃo da COX-2 pelo celecoxib, desencadeia uma alteraÃÃo funcional na secreÃÃo de Ãgua e eletrÃlitos no Ãleo, pois nÃo houve lesÃo do epitÃlio na anÃlise histolÃgica do intestino de ratos tratados com a cetorolaco. / The aim of this study was to evaluate the effects of selective and non-selective COX inhibitors on water and electrolyte transport and the villous/crypt ratio in the ileum of anesthetized rats. Thirty-six animals distributed in 6 groups were treated with 3mg/Kg ketorolac (a selective COX-1 inhibitor), 10mg/Kg celecoxib (a selective COX-2 inhibitor), 5mg/Kg indometacin (a non-selective COX inhibitor),ketorolac+celecoxib, 0.9% saline solution or phosphate buffer for 3 consecutive days. Ketorolac and celecoxib were diluted in 0.9% saline solution, while indometacin was diluted in phosphate buffer. Following 24 hours of fasting with access to water ad libitum, the animals were anesthetized with 1.2mg/Kg urethane i.p. and submitted to median laparotomy to isolate an ileal segment for perfusion. Cannulae were introduced through surgically created fistulas in the proximal and distal extremities of the segment. Perfusion was performed with modified Ringer solution containing 50mg/L phenolsulfonphthalein (a non-absorbable marker). After 40 minutes, 3 samples of perfusate were collected. In addition, 3 control samples were collected at baseline and by the end of the experiment for comparison of sodium, potassium and chloride concentrations (mmol/L). Finally the animals were euthanized, the extremities of the perfused segment were cut off (5-mm rings) for histopathological examination and the segment was weighed. After 48 hours of storage at 100oC, the segment was weighed again in order to correct the functional parameters. The administration of ketorolac promoted secretion of ileal water, sodium, potassium and chlorine. However, treatment with celecoxib alone or with ketorolac, and indomethacin treatment did not induce significant changes in the secretion of water, sodium, potassium and chlorine, when compared with control groups. In the histological evaluation, treatment with celecoxib alone or in combination with ketorolac, induced an increase in villous / crypt ration. On the other hand, ketorolac administration did not change the villous / crypt ration when we compared with the control. Indomethacin treatment induced a decrease in villous / crypt ration compared with the control. Based on these data we can conclude that inhibition of COX-1 by ketorolac, but not COX-2 inhibition by celecoxib, induced a functional change in the ileal water and electrolytes secretion, since there was not epithelial damage in the histological analysis of intestine of rats treated with ketorolac.

O sulindaco é um antiinflamatório não esteroidal (AINE) classificado quimicamente como ácido carboxílico, da classe dos acetatos, que inibe de forma não seletiva a cicloxigenase 1 e 2. Terapeuticamente, é utilizado como agente analgésico e antiinflamatório para o tratamento de sintomas da artrite reumatóide aguda e crônica, osteoartrite e espondilite anquilosante, no entanto, seu uso não está restringido somente a estas patologias, pois apresenta atividade quimiopreventiva, sendo atualmente também utilizado para este fim, apesar de inúmeros relatos de toxicidade gastrointestinal e hepática terem sido relatados na literatura. Ele é ingerido como um pró-fármaco, e por reações de biotransformação hepática origina um metabólito reduzido (sulindaco sulfeto, ativo farmacologicamente) e outro oxidado (sulindaco sulfona, inativo). Para avaliar os efeitos do sulindaco e seus metabólitos, foram realizados estudos in vitro em mitocôndrias isoladas de fígado de rato, para explorar aspectos mecanísticos de toxicidade mitocondrial, e ensaios com linhagem celular de hepatoma humano HepG2, para avaliar seus efeitos após metabolização, uma vez que estas células mantém enzimas responsáveis pelas reações de biotransformação de fase I e II. Nossos resultados demonstram que o sulindaco sulfeto estimula a respiração de estado 4 e promove a liberação de cálcio pré-acumulado pela organela de maneira concentração-dependente, sendo evidente o efeito desacoplador sobre a fosforilação oxidativa, refletidos na diminuição da viabilidade celular em associação com a diminuição do conteúdo de ATP, provocado pela dissipação do potencial de membrana mitocondrial, sugerindo um mecanismo protonoforético de desacoplamento, responsável pela toxicidade deste antiinflamatório. Além disso, foi observado o inchamento das mitocôndrias em meio energizado, condição que ocorre independente de cálcio presente no meio reacional. Este evento foi parcialmente sensível a ciclosporina A e Mg2+, teve prevenção total com a adição de BHT e insensibilidade a outros moduladores, como ADP, ATP, DTT e NEM. Os resultados não condizem com a transição de permeabilidade mitocondrial clássica, uma vez que é dependente de cálcio, e o mecanismo de prevenção deste efeito obtida com a adição de BHT é desconhecido, pois não foi observada a indução de formação de radicais livres nos dois modelos experimentais utilizados. No entanto, a indução de intumescimento mitocondrial pode contribuir para seus efeitos tóxicos. O sulindaco e o sulindaco sulfona não apresentaram quaisquer efeitos descritos para o sulindaco sulfeto, indicando que somente o metabólito farmacologicamente ativo é responsável pelos efeitos tóxicos observados. A biotransformação por reações de Fase I e II podem contribuir para a toxicidade in vivo, por originarem o metabólito reduzido, e como o sulindaco é utilizado em terapias que envolvem uso por tempo prolongado, é prudente realizar um monitoramento da função hepática antes e durante o período de tratamento, no sentido de prevenir complicações do uso na terapia convencional / Sulindac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) known to inhibit non-selectively ciclooxygenases (COX) 1 and 2. Sulindac is therapeutically used as anti-inflammatory and analgesic in the symptomatic treatment of acute and chronic rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and ankylosing spondylits. In addition to this property, a role in the prevention/regression of colonic carcinogenesis, has been described for both sulindac and metabolites. Nevertheless, its therapeutic use has been limited because of its toxicity to the gastrointestinal tract and liver, reported in the literature. Sulindac is a prodrug that is ?in vivo? metabolized to its pharmacological active metabolite, sulindac sulfide and its pharmacological inactive one, sulindac sulfone. In order to assess the effects of sulindac and its metabolites, we used ?in vitro? studies with isolated rat liver mitochondria, to evaluate the aspects of its toxicity in mitochondria; and studies with human hepatoma cell line (HepG2), to evaluate its affects after biotransformation. The present study shows that sulindac sulfide, but not sulindac sulfone or sulindac itself, cause mitochondrial uncoupling, releasing pre-accumulated Ca2+ from the organelle, and decrease Hep-G2 cell viability in an apparent association with cellular ATP depletion resulted from mitochondrial uncoupling-associated membrane potential dissipation. We therefore propose mitochondrial uncoupling by sulindac sulfide as a potential mechanism for the well established toxicity of sulindac, at least to the liver in humans. It was also observed a mitochondrial swelling in energized media that can occur without dependence on the calcium present in the media. This event was partial inhibited by CsA and Mg2+, and completely inhibited with the addition of BHT. It did not show any inhibition with the addition of ADP, ATP, DTT or NEM. These results can not be associated to the classical mitochondrial permeability transition that is dependent to calcium, and the mechanism of inhibition observed with BHT is not known, since it was not observed any production of free radicals in our models, but the swelling observed can also contribute to the toxic effects observed. The sulindac itself and the sulfone metabolite did not show any toxic effect observed for the sulfide form, indicating that just the pharmacological active metabolite is responsible for the toxic effects. The biotransformation (phase I and II reactions) can contribute to sulindac toxicity, because they generate the reduced form. Sulindac is also used in long term treatment, so it is necessary the monitoring of the hepatic function is necessary before and during the treatment, in order to prevent any further complication.

La frequence elevee et les consequences considerables des maladies parodontales sur la qualite de vie orale et la sante generale font de ces pathologies une preoccupation de sante publique. Le developpement de traitements innovants est un moteur essentiel du progres dans la prise en charge de ces maladies. Ce travail s’interesse a l’utilisation d’agents antimicrobiens (non-antibiotiques) et anti-inflammatoires comme adjuvants au debridement mecanique des poches parodontales. Il est consacre a la mise au point et a l’optimisation d’une forme galenique appelee implant forme in-situ (IFIS), a base de polymeres biocompatibles et resorbables, concue pour le traitement des poches parodontales. Ce dispositif est injecte dans la lesion ou il libere de facon prolongee une combinaison d’antiseptique (chlorhexidine) et d’anti-inflammatoire (ibuprofene). Nos resultats montrent (i) in-vitro la superiorite de l’IFIS en termes de proprietes mecaniques et antimicrobiennes sur des systemes actuellement commercialises pour le meme usage et (ii) in-vivo, chez l’animal, un effet positif de l’IFIS sur la cicatrisation parodontale. Cette etude valide l’usage d’IFIS a base d’acide Poly(D,L-lactique-co-glycolique) (PLGA) comme support de liberation controlee de principes actifs dans la poche parodontale. Elle montre egalement que la combinaison d’un antiseptique et d’un anti-inflammatoire au sein du meme systeme de liberation locale pourrait ameliorer le traitement des parodontites tout en limitant le recours aux antibiotiques. / Periodontal diseases are highly prevalent oral conditions which strongly impact the oral quality of life and general health. Progress in the management of periodontal diseases depends, at least partly, on the development of novative and effective periodontal treatments. This work is concerned with the use of non-antibiotic antimicrobials and antiinflammatory drugs as adjunctive periodontal therapy. The aim was to develop a novel polymer-based, biocompatible and resorbable local drug delivery system (in-situ forming implants -ISFI-), which could be injected into periodontal pockets and control the delivery of both an antiseptic (chlorhexidine) and an anti-inflammatory agent (Ibuprofen). The physical key properties and antimicrobial activity of the proposed implants were very promising in vitro suggesting an improvement as compared to currently marketed drug delivery systems for periodontitis treatment. In vivo results are consistent with the latters, showing a positive effect of ISFI on periodontal wound healing in an experimental mice model of periodontitis. Data from this study support Poly(D,L-lactic-co-glycolic) acid (PLGA) as an attractive formulation for local drug-delivery into periodontal pockets. Our results further suggest that the local delivery of both an antiseptic and an anti-inflammatory drug is a promising adjunctive treatment of periodontitis. This should additionnaly reduce the use of systemic antibiotics in periodontal treatment and contribute to the combat against the development of bacterial resistances.

Die vorliegende Arbeit überprüft vergleichend die Wirksamkeit der NSAID Flunixin und Ketoprofen in der unterstützenden Therapie bei Rindern nach Schwergeburten auf hämatologische und klinisch-chemische Parameter. Sie fokussiert sich dabei auf Parameter, welche für die Einschätzung einer endotoxämischen Belastung von Relevanz sind. Besondere Bedeutung kommt hierbei dem Haptoglobin und dem CRP zu, da bislang keine Untersuchungen zum Einfluss von NSAID auf Akute-Phase-Proteine beim Rind vorliegen.

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Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.