Eine suffiziente und gleichzeitig sichere Geburtsanalgesie zu erreichen ist eine große Herausforderung im geburtshilflichen und anästhesiologischen Alltag. Häufige Verfahren zur Wehenschmerzlinderung sind rückenmarksnahe Regionalanästhesien (RA) und die parenterale Opioidtherapie. Die weltweit meistgenutzten systemisch applizierten Opioide in der Geburtshilfe sind Pethidin und Meptazinol. Sie stehen wegen geringer analgetischer Effektivität und Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Müdigkeit und potenzieller maternaler sowie neonataler Atemdepression, in der Kritik. Pethidin wird in der Literatur ein höheres atemdepressives Potential zugeschrieben. Die Opioide unterscheiden sich weiterhin in ihrer empfohlenen Applikationsart. Während für Pethidin eine intramuskuläre Gabe präferiert werden sollte, kann Meptazinol intravenös oder intramuskulär appliziert werden, wobei die intravenöse Gabe etabliert ist. In Studien wurde die analgetische Wirkung der beiden Präparate meist als gleichwertig und insgesamt gering eingestuft. RA gelten in randomisierten Vergleichsstudien gegenüber parenteralen Opioiden als analgetisch weit überlegen. Gleichzeitig sollen sie für verlängerte Geburten und die Häufung vaginal-operativer Entbindungen verantwortlich sein. In den wenigen Schmerztherapiestudien, in denen die maternale Zufriedenheit als Endpunkt gewählt wurde, ist die Therapiezufriedenheit nach RA regelmäßig größer als nach Opioidtherapie. Gleichzeitig scheint die maternale Zufriedenheit mit dem Gesamterlebnis der Geburt nicht linear mit der Effektivität der verabreichten Analgesiemethode zu korrelieren. Während sich in der Literatur randomisierte Vergleichsstudien zu den genannten Verfahren häufen, sind Daten zu ihrer klinischen Anwendung und Auswirkung auf Mutter und Kind im geburtshilflichen Alltag rar. Die vorliegende Beobachtungsstudie stellt die Opioide Pethidin und Meptazinol sowie Opioidtherapie und Regionalanästhesie hinsichtlich Handhabung, Effektivität, Nebenwirkungen und maternaler Therapie- und Gesamtzufriedenheit gegenüber. Als Gütekriterium der jeweiligen Opioidtherapie wird die Rate sekundärer, also auf Opioidgabe folgender, RA-Anlagen herangezogen. Die prospektive, monozentrische Anwendungsbeobachtung lief von März 2012 bis Februar 2013 am Level-1-Perinatalzentrum des Universitätsklinikums Leipzig. Eingeschlossen wurden volljährige Patientinnen mit spontaner oder vaginal-operativer Entbindung in der ≥ 37,0. Schwangerschaftswoche, die eine Wehenschmerztherapie mittels Pethidin, Meptazinol, Regionalanästhesie oder ihrer Kombination erhielten. Die beiden Opioidpräparate standen dabei jeweils sechs Monate zur Verfügung. Zum Studienausschluss führten in erster Linie eine fehlende Patienteneinwilligung und eine sekundäre Sectio caesarea. Intrapartal wurden die Kreißenden vor analgetischer Intervention sowie 30 und 60 Minuten danach auf einer elfstufigen Numerischen Ratingskala zu ihrer Schmerzstärke befragt. Mutter-, kind- und geburtsbezogene Daten wurden der klinischen Dokumentation entnommen. Anhand eines Fragebogens wurden die Mütter außerdem postpartal insbesondere zu ihrer Zufriedenheit mit der Schmerztherapie und dem Geburtserlebnis befragt. Es wurden 449 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Insgesamt erhielten 157 Frauen Pethidin (35%), 162 Frauen Meptazinol (36%) und 168 Frauen eine Regionalanästhesie (37%), wobei letztere in 130 Fällen primär (29%) und in 38 Fällen sekundär (8%), also nach vorangegangener Opioidtherapie, angelegt wurde. Zwischen den Opioiden können maßgebliche Anwendungsunterschiede festgestellt werden. Bei vergleichbarer mittlerer Opioiddosis pro Geburt (99,8 mg für Pethidin vs. 95,3 mg für Meptazinol), wird Meptazinol hochsignifikant häufiger intravenös (83%) und repetitiv (27%) verabreicht als Pethidin (jeweils nur 6%; p < 0,001). Bei insgesamt kürzerer Wirkdauer (erneuter Schmerzanstieg 30-60 Minuten nach Intervention 22% unter Meptazinol vs. -3% unter Pethidin) ist der Applikationsabstand zur Geburt für Meptazinol geringer als für Pethidin (1,9 ± 2,7 h vs. 2,6 ± 2,8 h; p < 0,05). In der Folge führt Meptazinol zu einer geringeren Rate sekundärer Regionalanästhesien (8% vs. 16%; p < 0,05). Die logistische Regressionsanalyse bestätigt dieses Ergebnis. Hier zeigt sich eine 2,4-fache Chancenerhöhung einer RA-Anlage unter Pethidingabe. Weitere in der multivariaten Regressionsanalyse ermittelte Prädiktoren für vermehrte RA-Anlagen sind eine Geburtsdauer > 7 h (9,9-fache Chancenerhöhung), ein hoher maternaler BMI (1,85-fache Chancenerhöhung pro BMI-Wert-Erhöhung), Primiparität (1,8-fache Chancenerhöhung) und die maternale Einstellung, eine schmerzfreie Geburt sei erstrebenswert (1,7-fache Chancenerhöhung). Der Besuch von Geburtsvorbereitungskursen wiederum senkt das RA-Risiko (0,35-fache Chancenerhöhung). Zusammengefasst scheint Meptazinol durch die intravenösen, repetitiven Applikationen, die nah an die Kindsentwicklung heranreichen, besser steuerbar und an den Geburtsverlauf adaptierbar zu sein und führt so zu einer geringeren Notwendigkeit einer Analgesieeskalation mittels RA. Die durchschnittliche relative Schmerzlinderung ist durch beide Opioide gering und vergleichbar (17% durch Pethidin vs. 11% durch Meptazinol im 60-minütigen Gesamtzeitraum). Gemäß der IMMPACT-Definition erreicht keines der Opioide eine moderate Schmerzlinderung. Maternale und fetale Nebenwirkungen sind unter beiden Opioiden vergleichbar, mit Ausnahme eines niedrigeren postnatalen Nabelschnurarterien-pHs nach Pethidin (7,23 ± 0,09 vs. 7,26 ± 0,08; p < 0,01), welcher klinisch jedoch nicht relevant ist. Die maternale Zufriedenheit mit Therapie (4,9 ± 1,6 mit Pethidin vs. 4,8 ± 1,7 mit Meptazinol auf 7-Punkte-Skala) und Geburtserlebnis (5,8 ± 1,3 unter Pethidin vs. 5,7 ± 1,3 unter Meptazinol auf 7-Punkte-Skala) ist zwischen den Opioidpräparaten vergleichbar und trotz geringer Analgesie jeweils im oberen Skalendrittel. Hier scheinen neben der bloßen Schmerzlinderung weitere Faktoren die Therapie- und Gesamtzufriedenheit positiv zu beeinflussen. Regionalanästhesien wurden in Form einer PDA (16%) oder einer CSE (84%) angelegt. Sie erreichen eine deutlich stärkere Schmerzlinderung als parenterale Opioide (69% durch primäre RA vs. 13% durch Opioide im 60-minüten Gesamtzeitraum). Eine sekundäre RA ist vergleichbar stark schmerzlindernd wie eine primäre RA (72% im 60-minütigen Gesamtzeitraum). Gleichzeitig ist die Geburt unter Regionalanästhesien signifikant länger als unter systemischen Opioiden (7,6 ± 2,5 unter primärer RA bzw. 9,3 ± 4,0 h unter sekundärer RA vs. 5,7 ± 2,5 unter Opioiden; jeweils p < 0,001). Es bleibt jedoch unklar, ob die Geburtsverlängerung eine Nebenwirkung der RA ist, oder ob komplizierte und prolongierte Geburten im Verlauf zu einer verstärkten RA-Nachfrage führen. Die Rate peripartaler Oxytocinanwendungen ist unter RA im Vergleich zur Opioidtherapie signifikant erhöht (70% unter primärer RA vs. 40% unter Opioiden; p < 0,001). Die Rate vaginal-operativer Entbindungen ist zwischen den Gruppen vergleichbar (11% unter primärer RA vs. 7% unter Opioiden), ebenso wie alle anderen maternalen und fetalen Nebenwirkungen. Die Therapiezufriedenheit ist mit primärer Regionalanästhesie am größten (6,1 ± 1,2), gefolgt von sekundärer Regionalanästhesie (5,1 ± 1,7; p < 0,01) und zuletzt Opioidtherapie (4,8 ± 1,6; p < 0,001). Die maternale Gesamtzufriedenheit ist zwischen den Gruppen statistisch vergleichbar (5,6 ± 1,3 unter primärer RA, 5,3 ± 1,6 unter sekundärer RA und 5,7 ± 1,3 unter Opioiden), wobei unter Opioidtherapie tendenziell höhere Werte auffallen. Die in der Literatur diskutierte These, eine stärkere Schmerzlinderung sei nicht zwangsläufig mit einem positiveren Geburtserlebnis assoziiert, kann im Rahmen dieser klinischen Beobachtung bestätigt werden.:Inhaltsverzeichnis I Abbildungsverzeichnis IV Tabellenverzeichnis V Abkürzungsverzeichnis VI 1 Einleitung 1 1.1 Die Individualität von Schmerz 1 1.2 Der Geburtsschmerz 2 1.2.1 Entstehung und Verarbeitung des Geburtsschmerzes 2 1.2.2 Funktionen und Effekte des Geburtsschmerzes 3 1.2.3 Einflussfaktoren des Geburtsschmerzes 4 1.3 Historie der Geburtsanalgesie 5 1.4 Peripartale Schmerztherapie – Was findet Anwendung? 7 1.4.1 Parenterale Opioide 8 1.4.2 Regionalanästhesieverfahren 11 1.5 Patientenzufriedenheit 16 1.6 Wissenschaftliche Lücke 17 1.7 Fragestellung und Zielsetzung 18 2 Patienten, Material, Methoden 19 2.1 Studienzeitraum und -design 19 2.2 Patientenkollektiv 19 2.3 Prä-, peri- und postpartaler Ablauf 20 2.4 Parameter zur Evaluation der Schmerztherapieverfahren 21 2.4.1 Intrapartale Schmerzerfassung mittels NRS 21 2.4.2 Mutter-, kind- und geburtsbezogene Daten 22 2.4.3 Postpartaler Patientenfragebogen 22 2.5 Statistische Auswertung 24 3 Ergebnisse 25 3.1 Deskriptive Statistik 25 3.2 Einteilung und Vergleichbarkeit der Stichproben 25 3.3 Analgesieverfahren im Vergleich 27 3.3.1 Pethidin und Meptazinol 27 3.3.2 Regionalanästhesie und Opioid-Monotherapie 35 3.4 Schmerzreduktion 41 3.4.1 Schmerzreduktion durch Pethidin und Meptazinol 41 3.4.2 Schmerzreduktion durch Opioid-Monotherapie und primäre Regionalanästhesie 42 3.4.3 Schmerzreduktion durch primäre und sekundäre Regionalanästhesie 44 3.5 Maternale Zufriedenheit mit der Schmerztherapie und dem Geburtserlebnis 45 3.5.1 Zufriedenheit unter Pethidin und Meptazinol 45 3.5.2 Zufriedenheit unter Opioidtherapie und Regionalanästhesie 46 3.6 Rate sekundärer Regionalanästhesien 47 4 Diskussion 50 4.1 Methodenkritik 50 4.1.1 Studiendesign 50 4.1.2 Patientengut 50 4.1.3 Datenerfassung 53 4.2 Schmerztherapieverfahren deskriptiv 55 4.3 Vergleich der Schmerztherapieverfahren in der Literatur 56 4.3.1 Vergleichsstudien zu Pethidin und Meptazinol 56 4.3.2 Vergleichsstudien zu Regionalanästhesie und Opioidtherapie 57 4.4 Schmerzreduktion 59 4.4.1 Schmerzreduktion durch Pethidin und Meptazinol und ihre klinische Handhabung 59 4.4.2 Schmerzreduktion durch Opioidtherapie und Regionalanästhesie 61 4.5 Nebenwirkungen 62 4.5.1 Nebenwirkungen von Pethidin und Meptazinol 62 4.5.2 Nebenwirkungen von Regionalanästhesie und Opioidtherapie 63 4.6 Notwendigkeit additiver Schmerztherapien 65 4.6.1 Additiva nach Pethidin und Meptazinol und Rate sekundärer Regionalanästhesien 65 4.6.2 Additiva nach Opioidtherapie und Regionalanästhesie 67 4.7 Zufriedenheit der Patientinnen 67 4.7.1 Therapiezufriedenheit nach Opioiden und Regionalanästhesie 68 4.7.2 Gesamtzufriedenheit nach Opioiden und Regionalanästhesie 68 4.8 Fazit 69 5 Zusammenfassung der Arbeit 71 6 Literatur 75 7 Anhang 85 7.1 Protokoll zur intrapartalen Schmerzdokumentation: Opioidgabe 85 7.2 Protokoll zur intrapartalen Schmerzdokumentation: Anlage Regionalanästhesie 86 7.3 Peripartale Angaben der Mutter, postnatale Angaben des Kindes 87 7.4 Protokoll zur Datenerfassung der Regionalanästhesie 88 7.5 Postpartaler Fragebogen 89 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 93 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang 94 Danksagung 96

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Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1887110 bytes, checksum: fccf12022559bc9d652bf19f1b3be1dd (MD5) Previous issue date: 2013-09-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The perillyl alcohol (p-mentha-1,8-diene-7-ol) is a member of the family of monoterpenes found in plants of the genus Lavandula, Mentha, Cymbopogon, among others. It is known that perillyl alcohol (AP) has antinociceptive activity, but its mechanism of action remains unknown. In the present study was investigated the possible mechanism of action of PA using pharmacological antagonists and in vitro, and evaluated the histological level neurotoxicity in the hippocampus and striatum. The test of writhing induced by acetic acid was the protocol of choice for testing the monoterpene at a dose of 100 mg/kg against antagonists. The results show a reversal of the antinociceptive effect of PA (PA 3,4 ± 1,7 writhing) after pretreatment with naloxone (NLX+PA 10,4 ± 2,3 writhing) indicating the participation of the opioid system in its mechanism of action. Unlike naloxone, antagonists, muscarinic (atropine), adenosinergic (caffeine), dopamine (sulpiride), L-arginine - L-NNA and glibenclamide, were not able to reduce the effect of the PA front abdominal writhing. In the evaluation of in vitro antioxidant activity of the PA, three methodologies were employed, one to evaluate the effect of PA on lipid peroxidation in TBARS test and the other two to investigate its action as substance radical scavenging OH and NO. In all tests, the PA showed antioxidant activity, reducing by 70% the production of free radicals. As for histopathological evaluation, the PA did not cause significant tissue changes in both brain areas studied. Therefore, the results obtained in this study demonstrate that perillyl alcohol has an antinociceptive effect mediated by the opioid system and antioxidant mechanisms, without the direct participation of muscarinic systems, adenosinergic, dopaminergic, K+ATP channels and via L-arginine nitric oxide. The monoterpene also did not show significant neurotoxicity. / O álcool perílico (p-mentha-1,8-diene-7-ol) é um membro da família dos monoterpenos encontrado em plantas dos gêneros Lavandula, Mentha, Cymbopogon, entre outros. É sabido que o álcool perílico (AP) possui atividade antinociceptiva, porém seu mecanismo de ação ainda permanece desconhecido. No presente trabalho foi investigado o possível mecanismo de ação do AP utilizando antagonistas farmacológicos e testes in vitro, e avaliada a neurotoxicidade histológica à nível do hipocampo e corpo estriado. O teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético foi o protocolo de escolha para testar o monoterpeno na dose de 100 mg/kg frente aos antagonistas. Os resultados mostram uma reversão do efeito antinociceptivo do AP (AP 3,4 ± 1,7 contorções) após o pré-tratamento com a naloxona (NLX+AP 10,4 ± 2,3 contorções) indicando a participação do sistema opioide no seu mecanismo de ação. Diferentemente da naloxona, os antagonistas, muscarínico (atropina), adenosinérgico (cafeína), dopaminérgico (sulpirida), a L-arginina - L-NNA e a Glibenclamida, não foram capazes de reduzir o efeito do AP frente às contorções abdominais. Na avaliação da atividade antioxidante in vitro do AP, foram empregadas três metodologias, uma para avaliar o efeito do AP sobre a peroxidação lipídica, no teste de TBARS, e as outras duas para investigar sua ação como substância sequestradora de radicais livres OH e NO. Em todos os testes, o AP demonstrou atividade antioxidante, reduzindo em até 70% a produção de radicais livres. Quanto à avaliação histopatológica, o AP não provocou alterações teciduais significativas nas duas áreas cerebrais estudadas. Portanto, os resultados demonstram que o álcool perílico apresenta um efeito antinociceptivo mediado pelo sistema opioide e por mecanismos antioxidantes, sem a participação direta dos sistemas muscarínico, adenosinérgico, dopaminérgico, dos canais para K+ATP e da via L-arginina óxido nítrico. O monoterpeno também não apresentou neurotoxicidade significativa.

Die schmerzstillende Wirkung von Opiaten wird über Opioidrezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem vermittelt. Die Schmerzlinderung kann jedoch mit sehr starken Nebenwirkungen einhergehen, die das Patientenwohlbefinden beeinträchtigen. Dies legt die Bedeutung von neuen Opioidanalgetika nahe, die ihre schmerzstillende Wirkung ausschließlich über Opioidrezeptoren im PNS entfalten, ohne unerwünschte zentrale Nebenwirkungen zu induzieren. Die orale Gabe von Medikamenten minimiert Unannehmlichkeiten für den Patienten, jedoch müssen die Substanzen die intestinale Barriere passieren können, um in die Blutzirkulation eintreten zu können. Die intestinale Permeabilität von zwei peripher wirksamen Opiaten (AS006 und Loperamid) wurde in Ussing-Kammer Experimenten untersucht. Um die Darmepithelpermeabilität für beide Opiate zu erhöhen, wurde der Absorptionsverstärker Chitosan verwendet. Chitosan bewirkte nach 30 Minuten bei HT29/B6 und Caco-2 Zelllinien eine Abnahme des epithelialen Widerstands in vitro. Die Permeabilität für AS006 war bei beiden Zelllinien erhöht, für Loperamid nur bei HT29/B6, jedoch nicht bei Caco-2 Zellmonolayern. Verhaltensexperimente zur Messung des antinozizeptiven Effektes von oral appliziertem Loperamid auf Entzündungsschmerz wurden an Ratten durchgeführt. Die orale Gabe von Loperamid induzierte eine Dosis-abhängige antinozizeptive Wirkung in der entzündeten Hinterpfote. Bei oraler Gabe von Loperamid in Kombination mit Chitosan wurde keine signifikante Verstärkung des maximalen antinozizeptiven Effekts von Loperamid beobachtet. Zusammenfassend ist Chitosan ein geeigneter Absorptionsverstärker für intestinale Permeabilitätsstudien von peripher wirksamen Opioidanalgetika in vitro. Die in vitro Ergebnisse haben gezeigt, dass der Effekt von Chitosan auf Loperamid möglicherweise schwächer ist als auf AS006. Dementsprechend fiel die Wirkung des Absorptionsverstärkers auf Loperamid-induzierte Analgesie im Verhaltensversuch eher gering aus. / Analgesic effects of opioids are mediated by opioid receptors that are widely distributed in the central and peripheral nervous systems (CNS and PNS, respectively). Although opioids are the most powerful analgesics, severe side effects restrict their use and affect patient convalescence. This suggests an advantage of new analgesic opioids which selectively bind to opioid receptors in the PNS. After oral administration however, peripherally restricted opioids first have to cross the intestinal epithelial barrier before absorption into the circulation and distribution to opioid receptors in peripheral tissues. Here, the transport across intestinal epithelia of two opioid ligands (AS006 and loperamide) that selectively activate peripheral opioid receptors without entering the CNS were investigated. To increase the intestinal passage of these drugs, the absorption enhancer chitosan was used. Chitosan significantly decreased the transepithelial resistance of HT29/B6 and Caco-2 cell monolayers after 30 min in vitro. The permeability values for AS006 increased from < 0.3 × 10-6 cm/s up to 10 × 10-6 cm/s in the presence of chitosan. In contrast, HT29/B6 monolayers showed moderate loperamide permeability in the presence of chitosan, and chitosan had no effect on the permeability of loperamide using Caco-2 monolayers. Oral administration of loperamide induced a dose-depended elevation of paw pressure thresholds in inflamed paws that lasted for 60 min. Oral administration of loperamide combined with chitosan slightly but nonsignificantly enhanced the antinociceptive effect of loperamide. In conclusion, chitosan is a suitable absorption enhancer for in vitro intestinal permeability studies. Future in vivo experiments might investigate different formulations and application schedules, and further address the effects of chitosan on the antinociceptive efficacy of hydrophilic opioids.

Lifetime prevalence estimates of psychotropic medicine use as well as prevalence of DSM-IV prescription drug use disorders from the baseline investigation of the Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Study are presented. Use of prescription medication at some time in their life was reported by 27.4% of the respondents. Illicit use of prescription drugs, which means an intake without medical legitimation, was reported by 4.5% of the sample. The findings suggest that abuse of and dependence on prescription drugs, with most cases reporting polysubstance use, is quite rare in the 14- to 24-year-olds. DSM-IV abuse was more prevalent than dependence (0.5 vs. 0.3%). In general, women reported higher prevalence rates of prescription drug use, whereas men reported higher prevalence rates of prescription drug disorders. This result suggests that men have a higher risk to develop a substance-use-related disorder.

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Made available in DSpace on 2014-07-29T15:13:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese fim.pdf: 2195590 bytes, checksum: d021e1bbfb36f512ab5f6d127c5908e1 (MD5) Previous issue date: 2011-03-25 / Tramadol is an analgesic with action of opioids and non-opioid receptors, which acts by promoting activation of central inhibitory mechanisms of pain. In the last decade, there was a significant advance in research related to the use of tramadol in horses. There is evidence that the drug has significant analgesic effect in horses through mechanisms unclear. The aim of this study was to evaluate clinical and cardiorrespiratory effects and mechanical nociceptive threshold of tramadol, administered intravenously in horses. Moreover, we assessed also the effects of preemptive administration of tramadol on the clinical effects and post-incisional mechanical hyperalgesia. In the first study, seven adult horses were used in a three-way crossover study design in which tramadol was intravenous administered at 1mg kg-1, 2mg kg-1 e 3mg kg-1. Heart rate, respiratory rate, rectal temperature, systolic arterial pressure, diastolic arterial pressure, mean arterial pressure, intestinal motility, head height and behavioral change were recorded before and during 180 minutes after treatment. Mechanical nociceptive threshold from these points were averaged to obtain mean values at each time with von Frey electronic analgesiometer, applying a force in a hoof. Compared to others treatments, the horses that received 3mg kg-1 showed significant increases in respiratory rate and more pronounced behavioral changes. In horses treated with 1mg kg-1, there was a significant decrease in respiratory rate and more pronounced behavioral changes. Motility scores showed transitory decreased in horses treated with 2 mg kg-1. The tramadol did not caused changes in mechanical nociceptive threshold regardless of treatment. In conclusion, the tramadol at doses evaluated produced minimal transient side effects or clinical changes. However has no antinociceptive effect in a model of mechanical stimulus. In a second study, ten horses were divided in two groups. The horses were treated IV with a single dose of 2 mg kg-1 of tramadol (TG) or with a similar volume of sterile water (SG). Heart rate, respiratory rate, rectal temperature, systolic arterial pressure, diastolic arterial pressure, mean arterial pressure, intestinal motility, and behavioral change were recorded before and during 48 hours after treatment. Mechanical nociceptive threshold was measured by von Frey electronic analgesiometer in post-incisional model. To study, a skin incision was made over the thigh region. Compare to saline, tramadol caused transitory increased in mean and diastolic arterial pressure in first hour after treatment. The tramadol was able to decrease a remained time of primary hyperalgesia, but not prevented its appearance in compared to SG. In the global range score no changes were observed between groups along the moments. / O tramadol é um fármaco analgésico com ação em receptores opioides e não opioides, que atua promovendo ativação central dos mecanismos inibitórios da dor. Na última década, houve significativo avanço em pesquisas relacionadas ao seu emprego em equinos. Há indícios de que o fármaco possua efeito analgésico considerável nessa espécie por mecanismos ainda não completamente esclarecidos. Diante disso, os objetivos deste trabalho foram: avaliar os efeitos clínicos e o potencial antinociceptivo mecânico de três diferentes doses de tramadol, administradas por via intravenosa em equinos e os efeitos da administração preemptiva do tramadol sobre as variáveis clínicas e hiperalgesia mecânica pós-incisional. No primeiro estudo sete equinos adultos foram tratados com 1mg/kg, 2mg/kg ou 3mg/kg de cloridrato de tramadol, via intravenosa em três ocasiões distintas. Os parâmetros avaliados foram frequência cardíaca (FC), frequência respiratória ( f ), temperatura retal (TR), pressões arteriais sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), intensidade de sedação verificado pela medida de altura da cabeça (AC), motilidade intestinal (MI), alterações comportamentais e o limiar nociceptivo mecânico (LNM), empregando-se estímulo mecânico na coroa do casco, com analgesímetro digital de von Frey. Os animais tratados com 3mg/kg apresentaram aumento significativo na frequência respiratória, além de alterações comportamentais mais acentuadas em comparação aos demais tratamentos. Em relação à pressão arterial, houve aumento significativo no grupo tratado com 1mg/kg. Houve redução transitória nos escores de avaliação da MI, principalmente nos animais tratados com 2mg/kg. O tramadol, nas doses administradas, não apresentou potencial antinociceptivo capaz de desencadear mudanças no LNM em equinos. Diante dos resultados, conclui-se que as alterações clínicas observadas nas diferentes doses foram consideradas discretas e transitórias, especialmente na dose de 2mg/kg. No modelo de avaliação adotado, o tramadol não apresentou potencial antinociceptivo mecânico em nenhuma das doses avaliadas. No segundo estudo, dez equinos foram distribuídos em dois grupos, sendo o GT tratado com 2mg/kg de cloridrato de tramadol em solução a 1% e o GS tratado com solução salina, via intravenosa. Avaliaram-se FC, f, PAS, PAD, PAM, traçado eletrocardiográfico, TR, MI e LNM, empregando modelo incisional e analgesímetro digital de von Frey. Neste estudo, os animais do GT apresentaram aumento transitório na PAM e PAD, durante a primeira hora. Quanto ao LNM, o grupo GT apresentou redução no tempo de permanência de hiperalgesia primária quando comparado ao GS. Entretanto, a administração prévia não foi capaz de inibir seu desencadeamento. Ao comparar as médias globais do lado incisado entre o GS e o GT, não houve alteração significativa na força empregada em nenhum momento avaliado. Diante dos resultados, conclui-se que alterações clínicas observadas na dose de 2 mg/kg de tramadol foram consideradas transitórias e sem relevância clínica e que, no modelo de avaliação empregado, o tramadol não foi capaz de impedir o desencadeamento tanto de hiperalgesia primária quanto secundária.

Background: In many countries, the opioid agonists, buprenorphine and methadone, are licensed for maintenance treatment of opioid dependence. Many short-term studies have been performed, but little is known about long-term effects. Therefore, this study described over 6 years (1) mortality, retention and abstinence rates and (2) changes in concomitant drug use and somatic and mental health. Methods: A prevalence sample of n = 2,694 maintenance patients, recruited from a nationally representative sample of n = 223 substitution doctors, was evaluated in a 6-year prospectivelongitudinal naturalistic study. At 72 months, n = 1,624 patients were assessed for outcome; 1,147 had full outcome data, 346 primary outcome data and 131 had died; 660 individuals were lost to follow-up. Results: The 6-year retention rate was 76.6%; the average mortality rate was 1.1%. During follow-up, 9.4% of patients became “abstinent” and 1.9% were referred for drug-free addiction treatment. Concomitant drug use decreased and somatic health status and social parameters improved. Conclusions: The study provides further evidence for the efficacy and safety of maintenance treatment with opioid agonists. In the long term, the number of opioid-free patients is low and most patients are more or less continuously under opioid maintenance therapy. Further implications are discussed.

Lifetime prevalence estimates of psychotropic medicine use as well as prevalence of DSM-IV prescription drug use disorders from the baseline investigation of the Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Study are presented. Use of prescription medication at some time in their life was reported by 27.4% of the respondents. Illicit use of prescription drugs, which means an intake without medical legitimation, was reported by 4.5% of the sample. The findings suggest that abuse of and dependence on prescription drugs, with most cases reporting polysubstance use, is quite rare in the 14- to 24-year-olds. DSM-IV abuse was more prevalent than dependence (0.5 vs. 0.3%). In general, women reported higher prevalence rates of prescription drug use, whereas men reported higher prevalence rates of prescription drug disorders. This result suggests that men have a higher risk to develop a substance-use-related disorder.

Le tabagisme est reconnu comme une dépendance comparable aux autres dépendances : alcool, opiacées et autres psycho-stimulants. Les mécanismes responsables de l'initiation et du maintien de l'addiction sont également impliqués dans les déviations comportementales en général, comme les déviations nutritionnelles, les compulsions.... La nicotine de la feuille de tabac est très toxique, dès son absorption, elle atteint le cerveau et tout l'organisme, active ses récepteurs et produit des effets toxiques et des adaptations homéostatiques. L'importance de ses effets va dépendre de la dose, du mode d'administration, de la chronicité, de l'effet considéré, du génome considéré et des interactions avec son principal dérivé, la cotinine. La cotinine résulte de l'addition d'un atome d'oxygène en position α du noyau pyrrolidine. Les conséquences de cette métabolisation ont été évaluées, dans l'étude présente, en partant des structures chimiques de ces deux alcaloïdes jusqu'à l'isolement des mécanismes biochimiques, neurochimiques, moléculaires et comportementaux de leurs actions. Ces différents mécanismes ont été validés par une étude intégrative en pointant le monoxyde d'azote NO comme un médiateur de la dépendance tabagique, en accord avec les données de l'étude bibliographique qui impliquent ce même médiateur dans toutes les dépendances. Les mécanismes à la base des prédispositions, le début et les raisons de l'évolution vers un état dépendant et les raisons des rechutes font l'objet d'intenses investigations. Les travaux dans ce domaine suggèrent que certaines modifications des protéines transmettent un signal de longue durée et que les espèces réactives de l'oxygène et du nitrogène sont à la base des mécanismes de potentialisation et de dépression à long terme. Notre travail montre une absence de toxicité pour la cotinine [422,423], une activité psychostimulante pure [414], une pharmacologie nouvelle non nicotinique [416,417,419,422,423], un passage actif [415] dans le cerveau régulé par le système nicotinique périphérique [412,421], la forme endogène et exogène de la cotinine [424], la médiation d'activité anti stress du récepteur p40 de la cotinine [420] et son homologie avec les protéines humaines impliquées dans les réactions inflammatoires [36,161], stimulatrice paracrine de la croissance cellulaire [55], un rôle dans la libération de dopamine, la production d'un stress oxydant par l'administration de la cotinine [418], un renforcement dans le contexte des approches flexibles, la participation forte des états émotionnels et d'anxiété à l'action anxiolytique de l'administration et anxiogène du retrait de la cotinine. Ils permettent de proposer que la nicotine agit directement et indirectement par sa conversion en cotinine. Cette dernière agit par ses récepteurs, au niveau central par la p40, pour moduler les taux de dopamine avec des conséquences sur l'apprentissage, la récompense, le stress oxydatif, l'anxiété et les réponses potentialisées et déprimées à long terme. Comme conclusion, nos travaux permettent de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques, méthodes et concepts permettant de comprendre à l'échelle biochimique, neurochimique, moléculaire et comportemental l'addiction tabagique. L'espoir est d'utiliser ces connaissances pour différencier les susceptibilités et développer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques.