Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes mit nachfolgend erhöhter Knochenbrüchigkeit charakterisiert ist. Hauptverantwortlich für den Verlust der Knochenmasse ist vor allem der Östrogenmangel, der die mit Abstand häufigste Form, die postmenopausale Osteoporose, verursacht. Jahrelang ist diese durch die Substitution von Östrogenen therapiert worden. Die Hormonersatztherapie, die unter vielen Substanzen nachweislich das höchste antiosteoporotische Potenzial besitzt, scheidet jedoch aufgrund diverser unerwünschter Nebenwirkungen als Therapieoption aus. Daher gilt es, Therapiealternativen zur Prävention und Behandlung der Osteoporose zu finden. Als potenzielle Therapiealternativen werden in dieser Arbeit ein Phytohormon namens Daidzein und ein endokriner Disruptor namens 4-MBC an der Lendenwirbelsäule ovariektomierter und konsekutiv an Osteoporose erkrankter Sprague-Dawley-Ratten über eine Therapiedauer von 35 (5 Wochen), respektive 70 Tagen (10 Wochen), untersucht. Als Kontrolle über die Wirksamkeit der getesteten Substanzen dienten eine sojafrei behandelte sowie eine mit Östrogenen behandelte Kohorte. Phytoöstrogene sind hauptsächlich Bestandteil von Sojabohnen, Klee, Alfalfasprossen und Leinsamen. Bevorzugt binden sie an Östrogenrezeptor β, wenn auch mit einer geringeren Affinität. Eines dieser Phytoöstrogene ist Daidzein, dessen osteoprotektive Wirkung zuvor bereits vielfach nachgewiesen wurde. 4-MBC als zweite Substanz ist ein sogenannter endokriner Disruptor, der in Europa zur Herstellung von Kosmetika zugelassen ist. Bevorzugt bindet 4-MBC an Östrogenrezeptor β und seine osteoprotektive Wirkung an ovariektomierten Ratten ist ebenfalls bereits nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden 3 Monate alte ovariektomierte Sprague-Dawley-Ratten über einen Zeitraum von 8 Wochen mit einer sojafreien Nahrung gefüttert. In dieser Zeit entwickelt die Ratte eine schwere Osteoporose. Anschließend wurde bilateral eine Tibiaosteotomie, die osteosynthetisch versorgt wurde, durchgeführt. Die Ratten wurden in 4 Gruppen eingeteilt und die sojafreie Basisnahrung um die zu testenden Substanzen 4- MBC (200 mg), Daidzein (50mg) und Östradiol (0,4mg) pro Kilogramm Körpergewicht ergänzt. Nach 5, respektive 10 Wochen wurden 12 Ratten je Futtergruppe per Dekapitation getötet und jeweils an den Lendenwirbelkörpern wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. So wurde der zweite Lendenwirbelkörper mikroradiographisch analysiert, der dritte Lendenwirbelkörper wurde verascht und der vierte Lendenwirbelkörper biomechanisch getestet. Auf den erhobenen Daten basierend konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Daidzein als auch 4-MBC einen positiven Einfluss auf das Knochengewebe während der gesamten Therapiedauer besitzen. Östradiol verzeichnet wie erwartet den größten Effekt, gefolgt von 4-MBC und Daidzein. Bezogen auf die Therapiedauer zeigte sich, dass die größere Wirkungsentfaltung innerhalb der Kurzzeittherapie zu verzeichnen ist. Nach einer Langzeittherapie zeigt die sojafrei ernährte Kontrollgruppe ebenfalls verbesserte Knochenparameter, möglicherweise zurückzuführen auf Adaptationsmechanismen der Osteoporose. 4-MBC ist von seinem osteoprotektiven Wirkungspotenzial dem der Östrogene am ähnlichsten. Eine Therapie mit 4-MBC verbessert sowohl spongiöse, als auch kortikale Knochenparameter und könnte somit als potenzielle Therapiealternative der Osteoporose dienen. Allerdings sind die Wirkungsmechanismen des endokrinen Disruptors zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verstanden und es bedarf diesbezüglich weiterer intensiver Forschung. Ein Aspekt, der einen Gebrauch von 4-MBC als antiosteoporotisches Medikament verhindern könnte, ist das noch nicht endgültig erforschte Nebenwirkungsspektrum. Auch hier sind weitere Untersuchungen erforderlich. Daidzein zeigt insgesamt im Vergleich zu Östradiol und 4-MBC den geringsten osteoprotektiven Effekt. Als potenzielle Therapiealternative ist es 4-MBC und Östradiol unterlegen. Möglicherweise können Patienten mit osteoporosebedingten Frakturen jedoch von einer Behandlung mit Daidzein profitieren. Komrakova et al. haben 2011 an Ratten, bei denen die Tibia osteotomiert und die anschließend osteosynthetisch versorgten wurde, nachgewiesen, dass nach einer 5 wöchigen Therapie mit Daidzein die größte Kallusdichte zu verzeichnen war, während bei 4-MBC und Östradiol eine Kallusdichte aufgewiesen wurde, die der sojafreien Kontrollgruppe ähnlich war. Ob sich Daidzein als Therapieoption zur Unterstützung der Frakturheilung eignet, ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht geklärt und in weiteren Untersuchungen zu eruieren. Des Weiteren gilt es, auch für Daidzein den genauen Wirkungsmechanismus zu klären und sein Nebenwirkungsspektrum zu untersuchen.

Submitted by Sara Ribeiro (sara.ribeiro@ucb.br) on 2018-11-19T13:39:09Z No. of bitstreams: 1 CristinadeJesusSousaDissertacaoParcial2018.pdf: 780979 bytes, checksum: d8b80ee196a8840b1efaee7d6dcb18f5 (MD5) / Approved for entry into archive by Sara Ribeiro (sara.ribeiro@ucb.br) on 2018-11-19T13:39:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 CristinadeJesusSousaDissertacaoParcial2018.pdf: 780979 bytes, checksum: d8b80ee196a8840b1efaee7d6dcb18f5 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-19T13:39:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CristinadeJesusSousaDissertacaoParcial2018.pdf: 780979 bytes, checksum: d8b80ee196a8840b1efaee7d6dcb18f5 (MD5) Previous issue date: 2018-07-30 / This is a quantitative, cross-sectional and descriptive study whose general objective was to evaluate the bone quality of elderly women with more than 60 years of age attending a general gynecology clinic in the Distrito Federal, through the application of the FRAX Tool. The study site was a private general gynecological clinic and the sample consisted of 147 were elderly women (60 to 90 years). For the data collection, three instruments were used: a sociodemographic questionnaire, the FRAX tool and the FRAQ-Brazil instrument. Comparisons of proportions between two independent groups were performed using Fisher's exact test. Categorical variables were described with counts and proportions. Quantitative variables of normal and asymmetric distribution were described as mean ? standard deviation and median (interquartile range) respectively. Normality was assessed by visual inspection of histograms. The R software was used in the statistical analysis of data. All probabilities of significance are bilateral and values less than 0.05 are considered statistically significant. The results obtained are found in articles 1 and 2. The research allowed an intense literature review to contribute to an understanding of which factors limit the use of the FRAX Tool, and which groups of older people should be better and more carefully analyzed for orientation. We found a mean and high risk of osteoporotic fractures assessed by applying the FRAX tool in non-elderly patients by 0.3%, in elderly patients up to 79 years old was found in 3,7% and in 45,5% of the elderly women above of 80 years. It can be concluded that the FRAX tool, despite some limitations, is important for the early identification and screening of individuals at risk of fractures due to its simplicity of application, allowing early and safe therapeutic decision making. It was also concluded that there is a significant increase in the risk of osteoporotic fractures with advancing age. / Trata-se de um estudo quantitativo, transversal e descritivo cujo objetivo geral foi avaliar a qualidade da massa ?ssea de idosas com mais de 60 anos frequentadoras de uma cl?nica de ginecologia geral no Distrito Federal, por meio da aplica??o da Ferramenta FRAX. O local do estudo foi uma cl?nica particular de ginecol?gica geral e a amostra foi constitu?da 147 mulheres idosas (60 a 90 anos). Para a coleta de dados, utilizaram-se tr?s instrumentos: um question?rio sociodemogr?fico, a Ferramenta FRAX e o instrumento FRAQ-Brasil. Compara??es de propor??es entre dois grupos independentes foram efetuadas utilizando-se teste exato de Fisher. Vari?veis categ?ricas foram descritas com contagens e propor??es. Vari?veis quantitativas de distribui??o normal e assim?trica foram descritas como m?dia ? desvio padr?o e mediana (intervalo interquartil) respectivamente. Normalidade foi avaliada com a inspe??o visual de histogramas. O software R foi utilizado na an?lise estat?stica de dados. Todas as probabilidades de signific?ncia apresentadas s?o do tipo bilateral e valores menores que 0.05 considerados estatisticamente significantes. Os resultados obtidos encontram-se nos artigos 1 e 2. A pesquisa permitiu a realiza??o de uma intensa revis?o de literatura visando contribuir para uma compreens?o de quais fatores limitam o uso da Ferramenta FRAX, e quais grupos de idosos devem ser melhores e mais cuidadosamente analisados para a orienta??o. Encontrou-se m?dio e alto risco de fraturas osteopor?ticas avaliado atrav?s da aplica??o da Ferramenta FRAX nas pacientes idosas aos 79 anos o percentual encontrado foi de 3,7% e em 45,5% nas idosas acima dos 80 anos. Pode-se concluir que a Ferramenta FRAX, apesar de algumas limita??es, ? importante para a identifica??o precoce e o rastreamento de indiv?duos com risco de fraturas, devido ? sua simplicidade de aplica??o, permitindo uma tomada de decis?o terap?utica precoce e segura. Concluiuse tamb?m que h? um aumento importante do risco de fraturas osteopor?ticas com o avan?ar da idade.

Orientador: Lúcia Helena Simões da Costa-Paiva / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T22:13:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferreira_NevilledeOliveira_D.pdf: 2260205 bytes, checksum: 4735926d615eaa3b10d11ae68acd6940 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Objetivo: Avaliar a prevalência de fratura vertebral, alterações radiológicas, dor nas costas, e associação com qualidade de vida em mulheres com osteoporose pós-menopausa e validar a versão na língua portuguesa do questionário de qualidade de vida QUALEFFO-41 em mulheres brasileiras com fratura vertebral. Métodos: Este estudo coletou dados de 126 mulheres com osteoporose e 43 mulheres sem osteoporose. O estudo de prevalência de fratura vertebral (FV), osteófitos e dor nas costas, foi um corte transversal com o total de 126 mulheres com osteoporose lombar pós-menopausa diagnosticada pela densitometria óssea selecionadas no Ambulatório de Menopausa do CAISM. As mulheres responderam entrevista sobre dados sociodemográficos e clínicos, e o questionário QUALEFFO-41. Todas realizaram radiografia de coluna para pesquisa de alterações radiológicas. Para a análise estatística utilizou-se os testes de Mann-Whitney ou T de Student, testes exato de Fisher ou qui-quadrado e regressão múltipla. O estudo de validação do QUALEFFO-41 foi realizado apenas com 43 com FV por osteoporose (grupo fratura) e 43 sem osteoporose (grupo controle), pareadas por idade (±3 anos). Foram aplicados o QUALEFFO-41 e o SF-36 (comparação teste-reteste). Calculou-se o coeficiente ? de Cronbach, coeficiente de Correlação Intraclasse, coeficiente Kappa (k), Odds ratio e curva ROC. Resultados: Os resultados foram apresentados em três artigos. No primeiro artigo, a prevalência de FV nas 126 mulheres foi de 34,1% e o tipo de FV mais prevalente foi a triangular anterior (45,9%). Não houve diferença na qualidade de vida (QV) entre as mulheres com osteoporose com e sem FV, porém o maior número de fraturas associou-se a pior QV. Os fatores associados à pior QV foram cor da pele não branca, obesidade, ausência de trabalho remunerado, sedentarismo, baixa escolaridade e não uso de medicação para osteoporose. No segundo artigo sobre prevalência de alterações radiológicas e dor nas costas, a prevalência de FV foi de 34,1 % e de osteófitos de 92,1%. A prevalência de dor nas costas foi de 66,7% e observou-se associação entre a dor nas costas com a presença de osteófitos (p=0,0157) e pior QV. No terceiro artigo de validação do QUALEFFO-41, o coeficiente ? de Cronbach dos domínios variou entre 0,74 e 0,84; o ICC dos domínios variou entre 0,67 e 0,90; a maioria das questões apresentou um coeficiente k maior do que 0,50 e demonstrou boa validade convergente e discriminante. As mulheres do grupo FV apresentaram comprometimento na QV em ambos os questionários (p<0,05) e houve boa correlação entre os domínios do QUALEFFO-41 e os seus correspondentes do SF-36, exceto para Função Social. A avaliação pela curva ROC e regressão logística demonstrou que todos os domínios do QUALEFFO-41 foram significativamente preditivos de FV. Conclusão: A prevalência de FV por osteoporose foi alta, com comprometimento na QV independente da FV. Também houve uma alta prevalência de dor nas costas associada à presença de osteófitos e pior QV. O QUALEFFO-41 na língua portuguesa pode ser utilizado em mulheres brasileiras com FV por osteoporose, pois mostrou ter boas características psicométricas, demonstrando comprometimento na QV e boa capacidade de discriminar a QV em mulheres com FV / Abstract: Objective: To evaluate the prevalence of vertebral fractures, radiographic abnormalities, back pain, and association with quality of life in women with postmenopausal osteoporosis, and to validate the Portuguese version of the quality of life QUALEFFO-41 questionnaire in Brazilian women with osteoporosis vertebral fractures. Methods: This study was conducted with a total of 126 women with osteoporosis and 43 women without osteoporosis. The study of the prevalence of vertebral fractures (VF), osteophytes and back pain, was a cross sectional study with a total of 126 postmenopausal women, with lumbar osteoporosis diagnosed by bone densitometry, selected from the Menopause Outpatient Clinic of the Women's Integrated Healthcare Center (CAISM). The women were interviewed about sociodemographic/clinical data and the QUALEFFO-41 questionnaire. Lumbar spine radiograph was performed in all participants to study radiographic abnormalities. The statistical analysis was performed by the Mann-Whitney or Student's T-test, Fisher's Exact or Chi-square, and multiple regression. The QUALEFFO-41 validation study was conducted with only 43 women with osteoporosis VF (fracture group) and 43 women without osteoporosis (control group), age-matched (±3 years). The QUALEFFO-41 questionnaire was administered twice in four weeks and compared to SF-36 (testretest). For analysis were calculated the Cronbach's ? Coefficient, the Intraclass Correlation Coefficient, the Kappa's Coefficient, Odds ratio and ROC curve. Results: The results were presented in three articles. In the first, the prevalence of VF in the 126 women was 34,1% and the most prevalent type of VF was anterior wedge (45.9%). No difference was observed in the quality of life (QOL) between women with osteoporosis with and without VF, although there was direct correlation between number of VF and worse QOL. Factors associated with worse QOL were non-white skin color, obesity, no paid job, sedentary lifestyle, low level of school education and non-use of osteoporosis drugs. In the second article about prevalence of radiographic abnormalities and back pain, the prevalence of VF was 34,1 % and of 92,1% to osteophytes. Back pain in the last four weeks was prevalent in 66.7% of women and it was observed a association between back pain with osteophytes presence (p=0,0157) and worse QOL. In the third article of validation of QUALEFFO-41, the Cronbach's ? coefficient of the domains ranged between 0,74 and 0,84; the ICC of the domains ranged between 0,67 and 0,90; the majority of questions showed a k coefficient higher than 0,50 and demonstrated good convergent validity and discriminant validity. The group of women with VF showed impairment in the QOL in both questionnaires (p<0,05) and there was a good correlation among the QUALEFFO-41 domains and their corresponding SF- 36 domains, except for Social Function. All QUALEFFO-41 domains were significantly predictive of VF on assessment of the ROC curve. Conclusion: The prevalence of osteoporosis VF was high, with impairment of the QOL independent of VF. There is also a high prevalence of back pain associated with osteophytes and worse QOL. The Portuguese version of the QUALEFFO-41 may be used in Brazilian women with osteoporosis VF because it shows good psychometric characteristics, the impairment of the QOL and good ability to discriminate QOL in women with osteoporosis VF / Doutorado / Fisiopatologia Ginecológica / Doutor em Ciências da Saúde

Introduction Inflammatory bowel disease (IBD) and its complications have been well-established. The literature shows an association between IBD and decreased bone mineral density in the adult population. However, most studies have reported an association between IBD and osteoporosis, while the risk of fractures has not been well-studied. The aim of this meta-analysis is to summarize the best available evidence regarding IBS and osteoporotic fractures. Methods A review of the literature using the MEDLINE and EMBASE databases was performed during November 2017. We included cross-sectional and cohort studies that reported the relative risks, odds ratios, and hazard ratios comparing the risk of developing osteoporotic fractures among patients with IBD patients, both ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), versus patients without IBD as controls. The pooled odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) were calculated using the generic inverse-variance method. Results After a review of the literature, seven studies fulfilled the eligibility criteria established during the analysis. A significant association was found between IBD and osteoporosis, with a pooled OR of 1.32 (95% CI, 1.2 - 1.4). Low heterogeneity among the studies was found, I=42.3. No publication bias was found using the Egger regression test p=0.18. Sensitivity analysis showed that the inclusion of data on children by Kappelman et al. (2007) did not change the results. Conclusion A significant association between IBD and the risk of developing osteoporotic fractures was observed in this study. There is a 32% increased risk, which is consistent with different cohort studies previously done.

Introdução: O papel protetor da obesidade sobre a saúde óssea tem sido questionado, uma vez que a gordura visceral apresenta um efeito deletério sobre o osso. No entanto, até o momento, não existem estudos que avaliaram a associação entre a gordura visceral medida por absorciometria por dupla energia de raios X (DXA) com o risco de fraturas. Objetivo: Investigar a associação entre gordura visceral medida por DXA e incidência de fraturas não vertebrais em mulheres idosas da comunidade. Métodos: Este estudo de coorte longitudinal prospectivo de base populacional avaliou 433 mulheres com 65 anos ou mais. Um questionário clínico, incluindo história pessoal de fratura não vertebral por fragilidade foi realizado na avaliação inicial e após um tempo médio de seguimento de 4,3 anos. Todas as fraturas incidentes durante este período foram confirmadas por radiografia da região afetada. O tecido adiposo visceral (VAT) foi medido na região androide por DXA de corpo total através de um software específico. Modelos de regressão logística foram utilizados para avaliar a associação entre gordura visceral e fraturas não vertebrais. Resultados: A média de idade era de 72,8 ± 4,7 anos e 28 fraturas não vertebrais osteoporóticas foram identificadas após um período médio de seguimento de 4,3 ± 0,8 anos. De acordo com a classificação de Lipschitz para o estado nutricional de idosos, 38,6% das mulheres eram não obesas (IMC <= 27 kg/m²) e 61,4% foram consideradas como sobrepeso/obesas (IMC > 27 kg/m²). Após o ajuste para idade, raça, fratura prévia e densidade mineral óssea (DMO), o VAT (massa, área e volume) teve uma associação significativa com a incidência de fraturas não vertebrais apenas em mulheres idosas não obesas (VAT massa: OR 1,42, IC 95% 1,09-1,85, p = 0,010; VAT área: OR 1,19, IC 95% 1,05-1,36, p = 0,008; VAT volume: OR 1,40, IC 95% 1,09-1,80, p = 0,009). Conclusão: Este estudo sugere um efeito negativo da adiposidade visceral sobre a saúde óssea em mulheres não obesas. / Introduction: The protective effect of obesity on bone health has been questioned because visceral fat has been demonstrated to have a deleterious effect on bone. However, to date, there have been no studies evaluating the association between visceral fat measured by dual-energy Xray absorptiometry (DXA) with fracture risk. Objective: The aim of this study was to investigate the association of visceral fat measured by DXA with the incidence of non-spine fractures in community-dwelling elderly women. Methods: This longitudinal prospective population-based cohort study evaluated 433 community-dwelling women aged 65 years or older. A clinical questionnaire, including personal history of a fragility fracture in non-spine osteoporotic sites, was administered at baseline and after an average of 4.3 years. All incidences of fragility fractures during the study period were confirmed by affected-site radiography. Visceral adipose tissue (VAT) was measured in the android region of a whole-body DXA scan through a specific software. Logistic regression models were used to estimate the relationship between visceral fat and non-spine fractures. Results: The mean age was 72.8 ± 4.7 years, and 28 incident non-spine osteoporotic fractures were identified after a mean follow-up time of 4.3 ± 0.8 years. According to the Lipschitz classification for nutritional status in the elderly, 38.6% of women were nonobese (BMI <= 27 kg/m²) and 61.4 % were obese/overweight (BMI > 27 kg/m²). After adjusting for age, race, previous fractures, and bone mineral density (BMD), VAT (mass, area, volume) had a significant association with the incidence of non-spine fractures only in nonobese elderly women (VAT mass: OR 1.42, 95 % CI 1.09-1.85, p = 0.010; VAT area: OR 1.19, 95 % CI 1.05-1.36, p = 0.008; VAT volume: OR 1.40, 95 % CI 1.09-1.80, p = 0.009). Conclusion: This study suggests a potential negative effect of visceral adiposity on bone health in nonobese women

Introdução: A tomografia computadorizada periférica quantitativa de alta resolução (HR-pQCT) é um método diagnóstico que avalia microarquitetura óssea e estima resistência óssea por análise de elemento finito, facilitando a compreensão da fisiopatologia das fraturas. Objetivo: Avaliar associação de fraturas vertebrais moderadas e graves com parâmetros obtidos na HR-pQCT, escore trabecular ósseo (TBS) e densidade mineral óssea areal em idosos da comunidade. Métodos: Foram recrutados 276 idosos da coorte SPAH. Dados clínicos foram obtidos a partir de um questionário específico. A fratura vertebral (FV) foi avaliada por DXA-VFA utilizando-se o método semiquantitativo de Genant. HR-pQCT e DXA foram realizados no mesmo dia da coleta de sangue. O modelo de regressão logística foi realizado para verificar quais fatores foram associados de forma independente com a fratura vertebral moderada e grave. Resultados: Na tíbia, mulheres com FV moderada/grave apresentaram menor densidade mineral óssea volumétrica, menor número de trabéculas, menores valores dos parâmetros de resistência óssea e maior separação trabecular; e os homens apresentaram menor número de trabéculas, menor parâmetro de resistência óssea e maior separação trabecular. No rádio, as mulheres com FV moderada/grave tinham menor densidade mineral óssea volumétrica, espessura trabecular e cortical e menor valor do parâmetro de análise do elemento finito; e os homens tinham menor densidade mineral óssea volumétrica trabecular e menor valor de parâmetro de análise do elemento finito. Não foram observadas diferenças no TBS em ambos os sexos. A análise de regressão logística revelou que uma menor densidade mineral óssea volumétrica trabecular na tíbia em mulheres (OR: 0,980, 95% CI: 0,963-0,997, p = 0,022) e uma menor densidade mineral óssea areal do colo femoral e fêmur total em homens (OR: 0,002, IC 95%: 0-0,607, p = 0,033 e OR: 0,003, IC 95%: 0-0,623, p = 0,033) foram independentemente associados com FV moderada/grave. Conclusão: As imagens da HR-pQCT detectaram diferenças na microarquitetura óssea em mulheres idosas com FV moderada/grave independente de densidade mineral óssea areal e TBS por DXA; e HRpQCT pode ser uma ferramenta útil para avaliar o risco de fratura. Diferentemente, nos homens, a densidade mineral óssea areal do fêmur foi associada à FV moderada/grave; e a DXA continua sendo uma ferramenta importante para predizer a FV / Background: Many vertebral fractures (VF) occur in individuals classified by DXA as low risk for fragility fractures. Thus, the aim of this study was to verify the association between VF and peripheral bone microarchitecture and strength parameters using also high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT) and axial bone microarchitecture by trabecular bone score (TBS). Study design: Cross-sectional study of 276 subjects aged >=65 years from SPAH cohort. Methods: Lateral scans of spine obtained from Vertebral Fracture Assessment by DXA were analyzed to assess VF. HR-pQCT was performed at radius and tibia. TBS was performed using DXA. Results: At tibia, women with Moderate/severe VF had lower volumetric bone density (vBMD), trabecular number (Tb.N), strength parameters and higher trabecular separation (Tb.Sp); and men had lower Tb.N, strength parameters and higher Tb.Sp. At radius, women with moderate/severe VF had lower v.BMD, trabecular and cortical thickness and strength parameters; and men had lower trabecular v.BMD and strength parameters. No differences were observed in TBS in both genders. Logistic regression analysis revealed that lower trabecular vBMD at tibia in women (OR: 0.980, 95%CI: 0.963-0.997, p = 0.022) and lower femoral neck aBMD and total hip in men (OR: 0.002, 95%CI: 0-0.607, p = 0.033 and OR: 0,003, IC 95%: 0-0,623, p = 0,033) were independently associated with VF. Conclusion: HR-pQCT images detected differences on bone microstructure in older women with moderate/severe VF independent of aBMD and TBS by DXA and HR-pQCT could be useful tool to assess fracture risk. Differently, in men femoral aBMD was associated with moderate/severe VF and DXA continue an important tool for predicting VF

A osteoporose é uma doença de alta prevalência na população geral, e a ocorrência de fraturas se associa a grande morbi-mortalidade e impacto econômico. Na maioria dos indivíduos afetados, a osteoporose tem etiologia multifatorial, com herdabilidade estimada entre 50 e 85%, atribuível a um conjunto de variantes genéticas de pequeno efeito individual. Raramente, há casos de osteoporose associada a síndromes monogênicas, decorrentes de defeitos genéticos de grande impacto. Postula-se que indivíduos com quadros extremos de osteoporose não sindrômica possam ter causa genética mono- ou oligogênica, atribuível a variantes de impacto intermediário sobre o fenótipo, ainda pouco reconhecidas. Nos últimos anos, o avanço das tecnologias de sequenciamento permitiu o reconhecimento de novos genes associados à fragilidade óssea e atualmente possibilita a análise simultânea de múltiplos genes. Neste contexto, os objetivos deste projeto de pesquisa foram: 1) buscar genes candidatos para fragilidade óssea previamente associados a doenças Mendelianas com alto impacto na resistência óssea, fenótipos extremos de osteoporose e estudos de associação genética em escala genômica (GWAS) para osteoporose; e 2) pesquisar a presença de variantes alélicas patogênicas nestes genes candidatos em indivíduos com osteoporose grave, familiar ou idiopática. A partir de revisão sistemática, 128 genes candidatos foram selecionados para compor um painel de sequenciamento paralelo em larga escala. O sequenciamento incluiu todos os éxons e 25 pares de bases das junções íntron-éxon. Foram consideradas variantes genéticas de interesse aquelas raras (frequência alélica < 1%) e com predição de alto impacto sobre a proteína codificada. Trinta e sete indivíduos (7 famílias e 21 casos isolados) foram selecionados seguindo critérios clínicos, laboratoriais e densitométricos restritivos, excluindo-se pacientes com causas secundárias de osteoporose. A coorte foi composta por homens em 54%, a mediana de idade ao diagnóstico foi 44 anos e 86% tinham histórico de fratura. Dentre os 28 casos índices, foram identificadas 33 variantes de interesse. Após análise de segregação familiar, foi possível excluir patogenicidade de cinco destas variantes, restando 28 variantes potencialmente patogênicas, presentes em 71% da coorte. Todas as variantes foram encontradas em heterozigose, sendo 26 variantes de ponto não-sinônimas, uma deleção de 9 pares de bases, e uma grande deleção envolvendo o único éxon codificador do gene candidato GPR68. Foi encontrada uma associação de variantes em genes diferentes em 21% da coorte, incluindo uma mulher jovem com osteoporose grave e variantes em WNT1, PLS3 e NOTCH2. A análise de segregação familiar neste caso sugeriu um efeito patogênico aditivo das variantes. Vinte e cinco porcento das variantes potencialmente patogênicas foram identificadas em genes candidatos bem estabelecidos (WNT1, PLS3, COL1A1, COL1A2), e 57% se localizam em novos genes candidatos identificados inicialmente por GWAS, como NBR1 e GPR68, também associados à alteração da remodelação óssea em modelos animais. Os resultados deste trabalho dão relevância a novos genes na fisiologia da resistência óssea e indicam um papel proeminente de interações digênicas/oligogênicas em casos de osteoporose grave, familiar ou idiopática. O reconhecimento de novas vias associadas à fragilidade óssea pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos, e a identificação de variantes patogênicas associadas à osteoporose pode, futuramente, permitir um manejo clínico personalizado de pacientes e seus familiares / Osteoporosis is a highly prevalent disorder resulting in fragility fractures and incurring in great morbi-mortality and economic burden. In most cases, osteoporosis has a multifactorial etiology, with an estimated heritability of 50-85% attributable to a combination of several low-impact genetic variants. Rarely, cases of syndromic osteoporosis due to high-impact genetic defects are seen. It is therefore hypothesized that severe/idiopathic cases of otherwise inconspicuous osteoporosis may have a monoor oligogenic etiology due to genetic variants with an intermediate effect. During the past years, advances in molecular sequencing have revealed novel candidate genes for bone fragility, and have enabled simultaneous sequencing of multiple genes. In this context, the objectives of this research project were: 1) to identify candidate genes for bone fragility, as previously reported in association to Mendelian disorders with high impact on bone resistance, idiopathic or familial osteoporosis, and genome-wide association studies (GWAS) for bone mineral density and fragility fractures; and 2) to perform molecular analysis of these candidate genes in patients with severe, familial or idiopathic osteoporosis. Through a systematic review, 128 candidate genes were identified and included in a panel for massively parallel sequencing. Coding regions and 25-bp boundaries were captured and sequenced. Rare variants (allele frequency < 1%), with a predicted high impact on protein function were initially selected as variants of interest. Thirty-seven subjects (21 sporadic cases and 7 families) were included according to stringent criteria based on clinical and densitometric evaluation, excluding individuals with secondary osteoporosis. Males represented 54% of the cohort, median age at diagnosis was 44 years, and 84% of subjects had a history of fractures. Thirtythree variants of interest were identified initially. After familial segregation analysis, 5 variants were considered as benign in regard to bone fragility, resulting in 28 potentially pathogenic variants, all heterozygous, present in 71% of the cohort. Of these variants, 26 were nonsynonymous, there was one 9-bp deletion and one large deletion involving the only coding exon of candidate gene GPR68. An association of two or more variants in different genes was present in 21% of the cohort, including a young woman with severe osteoporosis and variants in WNT1, PLS3 and NOTCH2. Familial segregation in this case suggested an additive pathogenic effect of these variants. Twenty-five percent of potentially pathogenic variants were identified in well-established candidate genes (WNT1, PLS3, COL1A1, COL1A2), and 57% located to novel candidate genes initially identified by GWAS, such as NBR1 and GPR68, which have been previously associated to changes in bone remodeling in mouse models. These results support the involvement of GWAS genes in the pathophysyiology of osteoporosis, and indicate a prominent role for digenic/oligogenic interactions in cases of severe, familial or idiopathic osteoporosis. Recognition of new molecular pathways in the determination of bone fragility may lead to the development of new drugs, and the identification of pathogenic variants associated to osteoporosis may allow individualized clinical management of patients and their relatives

Sun, Minghui. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2011. / Includes bibliographical references (leaves 125-159). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstract also in Chinese.

Introdução: A tomografia computadorizada periférica quantitativa de alta resolução (HR-pQCT) é um método diagnóstico que avalia microarquitetura óssea e estima resistência óssea por análise de elemento finito, facilitando a compreensão da fisiopatologia das fraturas. Objetivo: Avaliar associação de fraturas vertebrais moderadas e graves com parâmetros obtidos na HR-pQCT, escore trabecular ósseo (TBS) e densidade mineral óssea areal em idosos da comunidade. Métodos: Foram recrutados 276 idosos da coorte SPAH. Dados clínicos foram obtidos a partir de um questionário específico. A fratura vertebral (FV) foi avaliada por DXA-VFA utilizando-se o método semiquantitativo de Genant. HR-pQCT e DXA foram realizados no mesmo dia da coleta de sangue. O modelo de regressão logística foi realizado para verificar quais fatores foram associados de forma independente com a fratura vertebral moderada e grave. Resultados: Na tíbia, mulheres com FV moderada/grave apresentaram menor densidade mineral óssea volumétrica, menor número de trabéculas, menores valores dos parâmetros de resistência óssea e maior separação trabecular; e os homens apresentaram menor número de trabéculas, menor parâmetro de resistência óssea e maior separação trabecular. No rádio, as mulheres com FV moderada/grave tinham menor densidade mineral óssea volumétrica, espessura trabecular e cortical e menor valor do parâmetro de análise do elemento finito; e os homens tinham menor densidade mineral óssea volumétrica trabecular e menor valor de parâmetro de análise do elemento finito. Não foram observadas diferenças no TBS em ambos os sexos. A análise de regressão logística revelou que uma menor densidade mineral óssea volumétrica trabecular na tíbia em mulheres (OR: 0,980, 95% CI: 0,963-0,997, p = 0,022) e uma menor densidade mineral óssea areal do colo femoral e fêmur total em homens (OR: 0,002, IC 95%: 0-0,607, p = 0,033 e OR: 0,003, IC 95%: 0-0,623, p = 0,033) foram independentemente associados com FV moderada/grave. Conclusão: As imagens da HR-pQCT detectaram diferenças na microarquitetura óssea em mulheres idosas com FV moderada/grave independente de densidade mineral óssea areal e TBS por DXA; e HRpQCT pode ser uma ferramenta útil para avaliar o risco de fratura. Diferentemente, nos homens, a densidade mineral óssea areal do fêmur foi associada à FV moderada/grave; e a DXA continua sendo uma ferramenta importante para predizer a FV / Background: Many vertebral fractures (VF) occur in individuals classified by DXA as low risk for fragility fractures. Thus, the aim of this study was to verify the association between VF and peripheral bone microarchitecture and strength parameters using also high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT) and axial bone microarchitecture by trabecular bone score (TBS). Study design: Cross-sectional study of 276 subjects aged >=65 years from SPAH cohort. Methods: Lateral scans of spine obtained from Vertebral Fracture Assessment by DXA were analyzed to assess VF. HR-pQCT was performed at radius and tibia. TBS was performed using DXA. Results: At tibia, women with Moderate/severe VF had lower volumetric bone density (vBMD), trabecular number (Tb.N), strength parameters and higher trabecular separation (Tb.Sp); and men had lower Tb.N, strength parameters and higher Tb.Sp. At radius, women with moderate/severe VF had lower v.BMD, trabecular and cortical thickness and strength parameters; and men had lower trabecular v.BMD and strength parameters. No differences were observed in TBS in both genders. Logistic regression analysis revealed that lower trabecular vBMD at tibia in women (OR: 0.980, 95%CI: 0.963-0.997, p = 0.022) and lower femoral neck aBMD and total hip in men (OR: 0.002, 95%CI: 0-0.607, p = 0.033 and OR: 0,003, IC 95%: 0-0,623, p = 0,033) were independently associated with VF. Conclusion: HR-pQCT images detected differences on bone microstructure in older women with moderate/severe VF independent of aBMD and TBS by DXA and HR-pQCT could be useful tool to assess fracture risk. Differently, in men femoral aBMD was associated with moderate/severe VF and DXA continue an important tool for predicting VF

<p>Osteoporosis is a major health care problem, by reason of its devastating consequences, in particular hip fractures. Worldwide it has been estimated that the incidence of hip fracture will increase to more than 6 million per year by 2050 compared to 1.7 million per year in 1990. Osteoporosis can be caused by various factors namely, genetic, lifestyle and environmental factors, and since the rising incidence of its consequences is not fully explained by the growing age of the population, there is an urgent need to identify individual causal factors of this condition. </p><p>The present research has focused on aluminium, one potential environmental factor of importance for bone disease, and its possible relation to osteoporosis, since it is known to cause osteoporosis-like bone disease and has been associated with induction of progressive central nervous system diseases.</p><p>Aluminium is the third most common element in the earth’s crust and the most abundant metal (8%). It is widely utilized industrially and it is also naturally present in many foods. Although aluminium is ubiquitous in the human environment, evolution has not given it an essential biological function.</p><p>The aluminium content of bone was measured by inductively coupled mass spectrometry in a large group of patients suffering from hip fractures, high energy fractures and osteoarthrosis. An exponential increase in aluminium content of bone with age was found (p=0.0004). However, no significant association of aluminium in bone with occurrence of hip fracture or dementia could be found, and no indirect evidence was obtained, e.g. through bone mineral density or biomechanical properties, that aluminium is involved in the pathogenesis of osteoporosis. Although we accumulate aluminium in bone throughout our lives, and there are experimental suggestions that aluminium induces premature cell death, the body content of this metal does not seem to influence the overall mortality risk. </p>