Le bisphénol A (BPA) présente des propriétés perturbatrices thyroïdiennes. Compte-tenu du rôle essentiel du système thyroïdien sur le développement du système nerveux central, l'exposition de la femme enceinte au bisphénol A est très préoccupante. Ainsi, cette thèse visait à déterminer les conséquences d'une exposition gestationnelle au BPA sur le développement du SNC conjointement aux effets sur la fonction thyroïdienne dans un contexte d'exposition interne parfaitement documenté et évalué par rapport aux expositions décrites chez l'être humain. L'exposition de brebis gestantes au BPA perturbait l'homéostasie thyroïdienne maternelle et modulait chez le fœtus, le métabolome de différentes structures cérébrales. Les modulations observées suggéraient que le BPA pouvait altérer la neurogenèse, la plasticité neuronale, la structure membranaire et le métabolisme énergétique au niveau central. La dose induisant les perturbations de la fonction thyroïdienne maternelle et du système nerveux central fœtal conduisait à des concentrations sériques en BPA similaires à celles décrites chez l'homme. / Bisphenol A (BPA) is able to disturb the thyroid function. Given the key role of thyroid function in the development of the central nervous system (CNS), gestational exposure to BPA is a matter of particular concern. Our goal was to evaluate the consequences of a BPA gestational exposure on the developing CNS jointly to its effects on the thyroid function within a context of a well-documented internal exposure compared to BPA human exposure. BPA exposure of pregnant ewes disrupted the maternal thyroid homeostasis and modulated the metabolome of specific fetal brain regions. The different modulations we observed suggested that BPA might alter neurogenesis, neuronal plasticity, membrane structure and energy metabolism. Interestingly, the BPA dose inducing maternal thyroid disruption and fetal CNS modulations led to BPA serum concentrations similar to those described in human biomonitoring studies.

La recombinaison génétique est un processus biologique fondamental, ayant lieu au cours de la méiose et assurant la bonne ségrégation des chromosomes, ainsi que le maintien de la variabilité génétique grâce au brassage intrachromosomique. La recombinaison a été étudiée dans de nombreuses espèces, en particulier chez les Mammifères et les animaux d’élevage, comme les bovins, les porcs ou les ovins. Dans tous les cas, une variation du taux de recombinaison a été observée entre les individus et il a été démontré qu’elle était héritable et sous déterminisme génétique. Dans certaines espèces, des cartes génétiques ont également été construites, ce qui a permis de localiser les crossingovers et de détecter de très petites zones du génome où la recombinaison était importante : les points chauds. En race ovine Lacaune, de nombreuses données de génotypages sont disponibles, notamment grâce à l’existence de deux puces : une de moyenne densité avec 54 000 marqueurs et une de haute densité avec 600 000 marqueurs. Deux jeux de données étaient donc disponibles ; un jeu de données familial avec près de 6 000 individus apparentés et génotypés pour les 54 000 marqueurs et un jeu de données comportant 70 Lacaune non apparentés et génotypés pour les 600 000 marqueurs. Des cartes génétiques ont donc été créées pour ces deux jeux de données. Avec les animaux non apparentés, environ 50 000 points chauds ont été détectés. Le jeu de données familial a permis d’observer des motifs de distribution de la recombinaison communs aux autres Mammifères. Enfin, la combinaison des deux jeux de données a révélé la présence de signatures de sélection et a permis de créer une carte génétique de haute densité. De plus, une variation du taux de recombinaison a été observée entre les individus et a pu être liée à l’existence de 2 QTLs majeurs sur les chromosomes 6 et 7. Des gènes candidats plus ou moins bien connus ont pu être proposés, voire étudiés : RNF212 et HEI10. De plus, une comparaison avec une autre population ovine a permis de montrer que les cartes de recombinaison étaient quasiment identiques, mais que le taux de recombinaison individuel était soumis à un déterminisme génétique différent. Il a également été possible de proposer une application concrète pour l’utilisation des cartes génétiques en sélection génomique, grâce à la création de puces basse densité pouvant être utilisées pour l’imputation des reproducteurs et donc favoriser le génotypage et la sélection génomique à moindre coût. / Genetic recombination is a fundamental biological process, which occurs during the meiosis. It allows the good segregation of the chromosomes and contributes to maintain the genetic diversity. Recombination was already studied in a lot of different species, especially in mammals and in farm animals, such as the pig, the cattle or the sheep. In each case, a variation of the recombination rate between the individuals was observed. This variation was heritable and under genetic determinism. In some species, genetic recombination maps were also created, which allowed to localize the crossovers and to detect really tiny genomic regions where the recombination is huge: the recombination hotspots. In the Lacaune breed sheep, a lot of genotyping data are available thanks to two existing arrays: a first with a medium density of markers (about 54,000 markers) and a second with a high density of markers (about 600,000 markers). Two datasets were thus available: a familial dataset with about 6,000 animals genotyped for the 54,000 markers and a dataset of 70 unrelated Lacaune genotyped for the 600,000 markers. Genetic recombination maps were created for these two datasets. With the 70 unrelated Lacaune, about 50,000 hotspots were detected. The familial dataset allowed to observe the mammals common recombination patterns. Finally, when the two datasets were combined, selection signatures were revealed and a high density recombination map were created. Furthermore, a variation of the recombination rate within the individuals was observed and was associated to 2 main QTLs on the chromosomes 6 and 7. Already known, or not, candidate genes were proposed and sometimes studied: especially RNF212 and HEI10. Finally, a comparison with another sheep breed revealed that the genetic recombination maps were really similar, but the individual recombination rate was under a different genetic determinism. A concrete application of the genetic recombination map in genomic selection was also proposed thanks to the creation of lowdensity SNPs sets, which could be used to impute the animals and thus to improve the genotyping and the genomic selection for lessercosts.

Ce travail de thèse explore les aspects organisationnels de l’accompagnement local de la transition agroécologique. Cet accompagnement nécessite d’articuler différents processus individuels et collectifs de transformation des activités de la production et du développement agricole. En construisant un dispositif de recherche-action au sein d’un projet de transition agroécologique porté par une association d’éleveurs et conseillers dans le rayon de Roquefort, nous mettons en oeuvre avec eux une forme d’expérimentation sociale qui nous permet de comprendre le problème de l’accompagnement de la transition à la fois sur le plan théorique et pratique. Dans notre cas, l’articulation des transformations individuelles et collectives a été permise par un travail de co-conception entre éleveurs et conseillers des outils de l’accompagnement des changements dans les fermes. Ce processus a permis de débattre de la diversité des modèles agricoles et des représentations des acteurs de la transition agroécologique au sein du groupe, ainsi que d’engager conjointement éleveurs et conseillers dans la transformation de leurs pratiques. Ces transformations ont été d'autant plus facilitées que la coconception a été envisagée comme un processus dialogique entre conception et expérimentation dans différentes situations réelles d’usage dans les fermes. A l’issue de ce travail, nous proposons une approche pragmatiste pour accompagner localement la transition agroécologique / We explore in this research the organizational dimensions of agroecological transition and the ways to support it locally. The support of agroecological transition requires connecting differentprocesses of individual and collective transformations of agricultural development and production activities. We design a device for action reseach within an agroecological transition project, carriedby a farmers and advisers association in the Roquefort area. We implement with them a social experiment to explore this problem both from theoretical and practical point of view. In our casethe connection between individual and collective transformation of participant activities required farmers and advisers to design together tools to accompany the agroecological transition on farms. This process allowed the debate about the diversity of agricultural models and representations that actors have regarding agroecological transition. It as well allows engaging advisers and farmers jointly in the agroecological transition. These transformations have been enhanced by the fact that the co-design process was organized as a dialogical process between design and experimentation of the tools in diverse real situations of use on farms. At the end of this journey, we propose to develop a pragmatist approach to accompany locally the agroecological transition

La paratuberculose est une maladie entérique incurable causée par la bactérie Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) endémique dans la plupart des régions du monde. Cette affection ciblant les ruminants est responsable d’importantes pertes économiques dans les productions animales et son contrôle est particulièrement difficile. L’ingestion de matières contaminées (fèces, lait et colostrum) est considérée comme la voie principale de transmission. La situation épidémiologique de la paratuberculose dans les troupeaux ovins du Québec demeure inconnue. Ce projet visait à évaluer la prévalence de MAP et à caractériser les facteurs de risque associés aux statuts positifs des ovins du Québec. Au total, 2942 brebis provenant de 70 fermes ovines, dont 10 productions laitières et 60 productions de boucherie, ont été échantillonnées dans le cadre de ce projet entre février 2020 et mars 2022. La prévalence réelle des moutons positifs dans la province a été estimée à 8.3% (IC 95% 4.7-14.1%) alors que la prévalence apparente de troupeaux positifs a été estimée à 29.9% (IC 95% 25.7-34.1%). L’analyse multivariée des facteurs de risque a permis d’identifier la présence de signes cliniques comme facteur de risque à un statut positif individuel (RC = 3.0; IC 95% 1.3-7.4) et l’utilisation d’un logiciel de régie pour les données de santé des animaux comme un facteur protecteur à un statut de troupeau positif (RC = 0.1; IC 95% 0.0-0.6). Les résultats de cette étude permettront l’exploration de mesures de contrôle de l’infection dans les troupeaux ovins de la province. / Paratuberculosis is an incurable enteric disease caused by Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP), which is endemic in most parts of the world. This disease affecting ruminants is responsible for significant economic losses in livestock production and is particularly difficult to control. Ingestion of contaminated material (e.g., faeces, milk, colostrum) is considered the main route of transmission of MAP. The epidemiological situation of paratuberculosis in Quebec sheep flocks remains unknown. Hence, the purpose of this project was to evaluate the prevalence of MAP as well as to characterize the risk factors associated with positive status within Quebec sheep. A total of 2942 ewes from 70 sheep farms, including 10 dairy and 60 meat farms, were sampled between March 2020 and March 2022. The true prevalence of positive sheep in the province was estimated at 8.3% (IC 95% 4.7-14.1%) while the apparent prevalence of positive flocks was estimated at 29.9% (95% IC 25.7-34.1%). Multivariable analysis of risk factors identified the presence of clinical signs as risk factor for a positive ewe status (OR = 3.0; 95% CI 1.3-7.4) and the use of animal health data management software as a protective factor for positive flock status (OR = 0.1; 95% CI 0.0-0.6). The results of this study will enable the implementation of MAP-tailored infection control measures in the province's sheep flocks.

Les ultrasons focalisés permettent d’effectuer des traitements thérapeutiques ciblés dans le corps humain. Dans le domaine des applications cardiovasculaires, ils permettent de détruire des caillots sanguins susceptibles de se former dans le système vasculaire. Dans ce cas, les mécanismes de thrombolyse sont largement liés à la cavitation ultrasonore, dont la dynamique complexe reste un obstacle à l’élaboration d’un dispositif thérapeutique. Dans le cadre de cette thèse, un système permettant le contrôle temporel de l’activité de cavitation en régime pulsé a été développé puis caractérisé. Ce dispositif utilise un transducteur focalisé et un hydrophone avec une boucle de rétroaction pour réguler l’activité de cavitation. Alors qu’en régime non régulé l’activité de cavitation a un caractère très aléatoire, le système de régulation mis au point permet d’atteindre un niveau de cavitation souhaité de manière très reproductible et avec une bonne stabilité temporelle. L’application de ce dispositif à la thrombolyse ultrasonore a été testée in vitro sur des caillots de sang humain. Au dispositif précédent a été ajouté un système permettant de déplacer le caillot sanguin au niveau du foyer, ainsi qu’un conduit permettant de compter le nombre de fragments libérés par la destruction du caillot. En comparaison des essais en régime non régulé, les essais en régime régulé ont montré une excellente efficacité thrombolytique et une très bonne reproductibilité, tout en diminuant les intensités acoustiques utilisées pour lyser les caillots sanguins. En parallèle des essais in vitro, une campagne de thrombolyse ultrasonore in vivo a été mise en place afin de réaliser des essais sur un modèle animal d’ischémie aiguë de membre inférieur. Un dispositif ultrasonore extracorporel in vivo guidé par échographie et monté sur un bras robotisé 6 axes a été développé. Un modèle ovin de thrombose artérielle a également été développé. Les tests ont permis de valider, d’une part, la faisabilité du modèle de caillot artériel et, d’autre part, le concept de thrombolyse extracorporelle purement ultrasonore basée sur la cavitation inertielle régulée / Focused ultrasound can be used for therapeutic applications in the human body. In cardiovascular applications, they can destroy blood clots formed in the vascular system. In this case, thrombolysis mechanisms are related to ultrasonic cavitation, but the complex dynamics remains an obstacle to the development of a therapeutic device. In this thesis, a system for the temporal control of the pulsed cavitation activity has been developed and characterized. This device uses a focused transducer and a hydrophone with a feedback loop for regulating the cavitation activity. While cavitation activity has a random behaviour in non-regulated conditions, the control system developed achieves a desired level of cavitation with very reproducibly and with good temporal stability. The application of this device to the ultrasound thrombolysis was tested in vitro on human blood clots. In the previous device was added a system for moving the blood clot at the focal point, and a tube for counting the number of fragments released by the destruction of the clot. In comparison to uncontrolled regime, tests showed an excellent thrombolytic efficacy and a very good reproducibility, with reduced acoustic intensities. In parallel to the in vitro tests, ultrasound thrombolysis was tested in vivo on an animal model of acute limb ischemia. An extracorporeal ultrasound device, guided by ultrasound and mounted on a robotic arm, has been developed for in vivo investigation. An ovine model of arterial thrombosis has also been developed. Tests were used to validate the feasibility of the model of arterial clots and to validate in vivo the concept of purely ultrasonic extracorporeal thrombolysis based on inertial cavitation regulation system

Parmi les rétrovirus tumorigènes, les rétrovirus appelés « complexes » dont font partie HTLV-1 chez l’homme et BLV chez le mouton, sont responsables de leucémies lymphoïdes chroniques caractérisées par des pathogenèses similaires. Bien que la contribution essentielle de la protéine Tax dans la leucémogenèse soit bien établie pour ces deux virus, il existe toujours une contreverse quant à l’expression des protéines virales -dont l’oncoprotéine Tax- dans les cellules transformées. Dans le cas de HTLV-1 et BLV, le virus est latent. Une hypothèse attrayante suggère que l’extinction complète du provirus accompagnée du blocage transcriptionnel de l’expression de Tax dans la cellule leucémique serait un élément indispensable au développement de la tumeur en réduisant son immunogénicité. Le silencing viral permettrait à la cellule infectée d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire de l’hôte. <p>Dans la première partie de notre travail, nous avons pu montrer, grâce à l’observation et le suivi de deux moutons infectés par BLV, que l’extinction virale était associée au développement tumoral. Alors que la phase asymptomatique est caractérisée par l’existence de différents clones cellulaires infectés et exprimant le virus, la phase tumorale est caractérisée par l’existence d’un seul clone cellulaire dans lequel l’expression virale est éteinte. Dans le cas du mouton S2531, nous avons mis en évidence que le silencing observé dans la phase tumorale est d’origine génétique. L’extinction de l’expression virale et la domination du clone muté au niveau de la protéine Tax (K303) sont associées à l’émergence de la leucémie et constituent une caractéristique de la phase tumorale. Le deuxième mouton étudié, S267, est caractérisé par la présence de cellules infectées non transformées et transformées au même moment. Par ailleurs, le mouton S267 est caractérisé par une absence de mutations ou délétions au niveau du provirus intégré dans les cellules tumorales. Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons pu, grâce à l’établissement de la lignée L267 dans laquelle le silencing viral n’est pas lié à une défection dans la structure génomique du provirus, élucider les mécanismes épigénétiques responsables du silencing. Nous montrons que ce provirus silencieux peut être réactivé in vitro 1) lorsque la protéine Tax sauvage est introduite par transfert rétroviral, 2) après traitement des cellules par la trichostatine A (TSA), un inhibiteur des histones désacétylases, 3) par traitement des cellules à la 5’azacytidine, un agent inhibiteur de DNA méthyltransférases. La réactivation du provirus silencieux lui confère la capacité d’infecter des moutons sains, suggérant que le provirus est complet et exempt de mutation qui pourrait altérer son fonctionnement. Les complexes de désacétylation des histones msin3A et HDAC-1 jouent un rôle important dans l’établissement du silencing viral via la condensation de la chromatine, et ce changement de la structure chromatinienne est lié a un ensemble de modifications ciblant les acides aminés des queues N-terminales des histones H3 et H4 établissant ainsi un code histone pour l’extinction et l’expression du provirus. Enfin, l’étude comparative des profils d’expression génique de cellules B tumorales dans lesquelles le provirus BLV est soit silencieux, soit ré-activé suite à l’expression exogène de Tax a montré que les mécanismes épigénétiques de silencing se superposent même dans le modèle génétique de silencing. De plus le rétablissement de l’expression virale par Tax est associé à une élimination des complexes de désacétylation des histones au niveau du promoteur viral.<p>Nos résultats ouvrent le champ vers l’utilisation de modèle de leucémie ovine dans des essais thérapeutiques basés sur la combinaison du traitement par des inhibiteurs des HDACs et des DNMTs et une immunothérapie ciblant des antigènes tumoraux d’origine virale ou cellulaire. De telles expériences in vivo constitueront un modèle utile pour le traitement l’ATLL et de pathologies prolifératives touchant les cellules B chez l’homme.<p><p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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