Un nouveau paradigme tente de s’imposer en oncologie ; identifier les anomalies moléculaires dans la tumeur d’un patient, et proposer une thérapie ciblée, en relation avec ces altérations moléculaires. Nous discutons ici des altérations moléculaires considérées pour une orientation thérapeutique, ainsi que de leurs méthodes d’identification : parmi les altérations recherchées, les anomalies de nombre de copies tiennent une place importante, et nous nous concentrons plus précisément sur leur identification par hybridation génomique comparative (aCGH). Nous montrons, d’abord à partir de lignées cellulaires caractérisées, que l’analyse du nombre de copies par aCGH n’est pas triviale et qu’en particulier le choix de la centralisation peut être déterminant ; différentes stratégies de centralisation peuvent conduire à des profils génomiques différents, certains aboutissant à des interprétations erronées. Nous montrons ensuite, à partir de cohortes de patients, qu’une conséquence majeure est de retenir ou non certaines altérations actionnables dans la prise de décision thérapeutique. Ce travail nous a conduit à développer un workflow complet dédié à l’analyse aCGH, capable de prendre en charge les sources de données les plus courantes. Ce workflow intègre les solutions discutées, assure une entière traçabilité des analyses, et apporte une aide à l’interprétation des profils grâce à des solutions interactives de visualisation. Ce workflow, dénommé rCH, a été implémenté sous forme d’un package R, et déposé sur le site Bioconductor. Les solutions de visualisation interactives sont disponibles en ligne. Le code de l’application est disponible pour une installation sur un serveur institutionnel. / In oncology, a new paradigm tries to impose itself ; analyzing patient’s tumors, and identifying molecular alterations matching with targeted therapies to guide a personalized therapeutic orientation. Here, We discuss the molecular alterations possibly relevant for a therapeutic orientation, as well as the methods used for their identification : among the alterations of interest, copy number variations are widely used, and we more specifically focus on comparative genomic hybridization (aCGH). We show, using well characterized cell lines, that identification of CNV is not trivial. In particular, the choice for centralizing profiles can be critical, and different strategies for adjusting profiles on a theoretical 2n baseline can lead to erroneous interpretations. Next, we show, using tumor samples, that a major consequence is to include, or miss, targetable alterations within the decision procedure. This work lead us to develop a comprehensive workflow, dedicated to aCGH analysis. This workflow supports the major aCGH platforms, ensure a full traceability of the entire process and provides interactive visualization tools to assist the interpretation. This workflow, called rCGH, has been implemented as a R package, and is available on Bioconductor. The interactive visualization tools are available on line, and are ready to be installed on any institutional server.

L’émergence des réseaux sociaux a révolutionné le Web en permettant notamment aux individus de prolonger leur connexion virtuelle en une relation plus réelle et de partager leurs connaissances. Ce nouveau contexte de diffusion de l’information sur le Web peut constituer un moyen efficace pour cerner les besoins en information des utilisateurs du Web, et permettre à la recherche d’information (RI) de mieux répondre à ces besoins en adaptant les modèles d’indexation et d’interrogation. L’exploitation des réseaux sociaux confronte la RI à plusieurs défis dont les plus importants concernent la représentation de l’information dans un modèle social personnalisé de RI et son évaluation, en l’absence de collections de test et de compétitions dédiées. Nous proposons dans ce travail de bénéficier de l’exploitation des informations issues des réseaux sociaux pour personnaliser la recherche d’information de l’utilisateur en se rapprochant le plus de ses centres d’intérêt et de ses préférences. Les principales contributions de notre travail consistent dans un premier temps à établir un profil social de l’utilisateur à partir du contenu informationnel généré au sein du réseau social. Nous présentons par la suite des modèles de recherche sociale personnalisée d’information (RSPI) permettant d’intégrer le profil social de l’utilisateur à différents niveaux du processus de RI. Dans l’objectif de permettre l’évaluation des modèles de RSPI sur une collection de test dédiée, nous proposons une collection de test de RSPI que nous avons construite à partir du réseau d’annotation collaborative "Delicious" contenant en plus des données classiques d’une collection de test de RI, des données centrées-utilisateur / The emergence of social media has revolutionized the web by allowing individuals to extend their virtual connection in a more real relationship and share knowledge. This new context of information dissemination on the Web can be an effective way to identify the information needs of Web users, and allow information retrieval (IR) to better meet these needs by adapting the indexing and querying models. The information retrieval faced several challenges with the use of social networks, the most important concerns the representation of information in a personalized social IR (PSIR) model and its evaluation in the absence of a social test collections with the user-centered data (user-centered queries and user-centered relevance judgments). We propose to benefit from the use of the user generated content (UGC) on the social networks to personalize his social search in order to better fit his interests and preferences. The main contributions of our work consist of, on the one hand, building a social profile from the UGC within the social network. We propose then a personalized social information retrieval models which integrate the user’s social profile at various levels of the IR process. On the other hand, with the objective of evaluating our PSIR models on a dedicated test collection, we propose a PSIR test collection "DelRSI" we built from the collaborative social bookmarking network "Delicious" ; a PSIR test collection containing in addition to the classical IR test collection’s data, a user-centered data

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée / Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments

Face à la surabondance des ressources et de l'information sur le net, l'accès aux ressources pertinentes devient une tâche fastidieuse pour les usagers de la toile. Les systèmes de recommandation personnalisée comptent parmi les principales solutions qui assistent l'utilisateur en filtrant les ressources, pour ne lui proposer que celles susceptibles de l’intéresser. L’approche basée sur l’observation du comportement de l’utilisateur à partir de ses interactions avec le e-services est appelée analyse des usages. Le filtrage collaboratif et le filtrage basé sur le contenu sont les principales techniques de recommandations personnalisées. Le filtrage collaboratif exploite uniquement les données issues de l’analyse des usages alors que le filtrage basé sur le contenu utilise en plus les données décrivant le contenu des ressources. Un système de recommandation hybride combine les deux techniques de recommandation. L'objectif de cette thèse est de proposer une nouvelle technique d'hybridation en étudiant les bénéfices de l'exploitation combinée d'une part, des informations sémantiques des ressources à recommander, avec d'autre part, le filtrage collaboratif. Plusieurs approches ont été proposées pour l'apprentissage d'un nouveau profil utilisateur inférant ses préférences pour l’information sémantique décrivant les ressources. Pour chaque approche proposée, nous traitons le problème du manque de la densité des données et le problème du passage à l’échelle. Nous montrons également, de façon empirique, un gain au niveau de la précision des recommandations par rapport à des approches purement collaboratives ou purement basées sur le contenu / Face to the ongoing rapid expansion of the Internet, user requires help to access to items that may interest her or him. A personalized recommender system filters relevant items from huge catalogue to particular user by observing his or her behavior. The approach based on observing user behavior from his interactions with the website is called usage analysis. Collaborative Filtering and Content-Based filtering are the most widely used techniques in personalized recommender system. Collaborative filtering uses only data from usage analysis to build user profile, while content-based filtering relies in addition on semantic information of items. Hybrid approach is another important technique, which combines collaborative and content-based methods to provide recommendations. The aim of this thesis is to present a new hybridization approach that takes into account the semantic information of items to enhance collaborative recommendations. Several approaches have been proposed for learning a new user profile inferring preferences for semantic information describing items. For each proposed approach, we address the sparsity and the scalability problems. We prove also, empirically, an improvement in recommendations accuracy against collaborative filtering and content-based filtering

Les progrès technologiques considérables réalisés dans le secteur aéronautique militaire ont donné naissance à des avions atteignant des niveaux d'accélération importants (9 Gz sur le Rafale). Ces accélérations, à l'origine de lésions cervicales aigües et chroniques, placent plus que jamais les tolérances biomécaniques des pilotes de chasse au centre des préoccupations. Dans le contexte de protection des personnels navigants, l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA) coordonne, avec le soutien de la Délégation Générale à l'Armement (DGA), un programme de recherche visant entre autres à mieux comprendre les mécanismes lésionnels impliqués. Les modèles en éléments finis constituent des outils particulièrement propices à l'analyse des risques lésionnels dans la mesure où ils offrent une information quantitative des niveaux de sollicitation des tissus. Néanmoins, aucun modèle ne permet à l'heure actuelle de prendre en compte à la fois les variabilités morphologiques interindividuelles et les tissus musculaires. Le but de cette étude est par conséquent de contribuer à l'étude des mécanismes lésionnels en proposant une approche de modélisation géométrique paramétrée et personnalisée. La méthode consiste à générer automatiquement des maillages du complexe musculo-squelettique du rachis cervical à partir de données issues d'imagerie médicale. Enrichis par des lois de comportement mécanique, ces maillages sont utilisés pour la construction de modèles en éléments finis dont les mobilités segmentaires sont validées dans un premier temps. Une étude préliminaire vise ensuite à mettre en évidence les effets de la morphologie et des tissus musculaires dans le cas des sollicitations en compression axiale qui sont récurrentes sous facteur de charge.

L'objectif de cette thèse porte sur la validation d'un modèle biomécanique du cœur à base de mesures expérimentales, et sur des investigations concernant des applications cliniques en modélisation personnalisée. Dans le cadre 1D, nous avons reproduit des expériences physiologiques de contraction d'une fibre cardiaque. Concernant la validation 3D, nous avons effectué dans une collaboration clinique une expérience avec des animaux (cochons), afin d'obtenir des données saines et après création d'infarctus. Nous avons démontré que notre modèle est capable de représenter le cœur sain, et que l'infarctus peut être correctement modélisé en modifiant uniquement les paramètres directement concernés par la pathologie. Dans la première application clinique nous avons démontré que le modèle est prédictif sur l'effet immédiat d'une "Cardiac Resynchronization Therapy" (CRT), sur le critère du "max LV dp/dt". La personnalisation du modèle a été réalisée au moyen des données d'IRM et de pressions au stade 'baseline' (avant la CRT). Puis, tous les paramètres du modèle étant figés, nous avons appliqué les schémas d'activation électrique correspondant aux modes de CRT. Nous avons obtenu une prédiction très proche des indicateurs mesurés sur 3 patients avec plusieurs schémas d'activation. Cette étude clinique préliminaire montre que la modélisation de CRT est très prometteuse comme assistance à la planification thérapeutique. Dans une deuxième application nous avons adapté des méthodes d'assimilation de données développées dans l'Equipe-Projet MACS à l'INRIA, à des fins d'aide au diagnostic. Nous avons ainsi réalisé une estimation conjointe état-paramètres en utilisant des données réelles (IRM). Nous avons démontré l'efficacité de ces méthodes, et l'intérêt des paramètres de contractilité estimés comme indicateurs de la fonction du myocarde.

Le but de ce travail est d'élaborer et d'évaluer une intervention de santé publique, visant à augmenter la participation au dépistage ciblé par coloscopie de la population à risque plus élevé de cancer colorectal (CCR) en raison d'antécédents familiaux en faisant appel à une méthodologie qui repose sur 3 étapes successives :1- une étude observationnelle : l'identification des déterminants associés à la réalisation de la coloscopie chez la fratrie d'un patient atteint de CCR avant 60 ans. (3 publications) 2- une expérimentation contrôlée, visant à tester l'efficacité d'une intervention personnalisée, par une infirmière de prévention, sur la participation au dépistage des fratries d'un patient atteint de CCR ou d'adénome avant 60 ans. L'intervention personnalisée qui a intégré non seulement les fratries mais également les cas index et les médecins a fait la preuve d'une efficacité jusque là jamais atteinte dans les études menées antérieurement aux USA, qui ciblaient uniquement les fratries. Cette analyse épidémiologique a été enrichie par des analyses linguistiques et sociologiques afin de mieux comprendre l'impact de cette intervention téléphonique. (1 publication)3- Cependant, les contraintes propres à la conduite d’un essai interventionnel randomisé, si elles garantissent un niveau de preuve élevé du bénéfice de l’intervention, ont aussi pour conséquence un caractère expérimental ; cet essai ne pourra être généralisé à l'identique. Une étude de recherche interventionnelle en santé des populations a été soumise à l'appel à projets 2016 de l'INCa. / The aim of this work was to develop and evaluate a public health intervention to increase participation in targeted screening colonoscopy for high-risk population of colorectal cancer (CRC) because of family history using a methodology based on three successive stages:1- an observational study to identify the determinants associated with the achievement of colonoscopy among siblings of a patient with CRC before age 60. (3 publications)2- a controlled experiment to test the effectiveness of a personalized intervention by a preventive nurse on the participation in screening of siblings of a patient with CRC or adenoma before age 60. The personalized intervention that included not only siblings but also the index case, specialists and general practitioners has demonstrated efficiency never achieved previously in earlier studies in the USA, which targeted only siblings. This epidemiological analysis was enriched by crossed linguistic and sociological analyses to better understand the impact of telephone interventions. (1 publication)3- However, the constraints on the conduct of a randomized interventional trial, if they guarantee a high level of evidence of the benefit of the intervention, also have the effect of an experimental nature that cannot be generalized. An original research study on population health intervention has been developed and submitted to the 2016 INCa call for projects.

La prise en charge du cancer reste dépendante de l’utilisation des agents cytotoxiques, avec les analogues nucléosidiques. Au-delà de leur similarité structurelle, certains de ces composés partagent une voie métabolique commune, où la cytidine déaminase apparaît comme enzyme majeure. L’existence d’une variabilité génétique et/ou phénotypique de la CDA nous a mené à nous intéresser aux relations entre le statut CDA et l’issue clinique des patients afin de déterminer si la CDA pouvait être considérée comme biomarqueur d’issue clinique chez les patients.Nos travaux personnels ont consisté à évaluer deux techniques permettant de mesurer l’activité de la CDA. Nous avons publié le premier cas mondial de toxicités mortelles sous azacytidine chez un patient CDA-déficient, ainsi que le premier cas de déficience en CDA et de toxicités sous cytarabine causées par la présence d’une variation génétique du gène CDA chez une patiente transplantée hépatique. L’influence du statut CDA a également été étudiée chez deux patients traités par azacytidine. Concernant la gemcitabine, nous avons démontré l’impact délétère en terme d’efficacité de l’augmentation de l’activité CDA chez les patients, ainsi que les résultats d’une étude multicentrique prospective dont le but était de déterminer si la CDA pouvait être un marqueur prédictif de l’apparition des toxicités sous gemcitabine, avec une étude pharmacocinétique en support. Les travaux préliminaires du pyroséquençage partiel de la CDA sur technologie Roche® sont présentés. L’ensemble de ces travaux de thèse confirme l’intérêt d’évaluer le statut CDA chez les patients susceptibles de recevoir une thérapie à base d’analogues nucléosidiques. / Nowadays, the management of cancer pathology remains largely dependent on the use of cytotoxic agents, including nucleoside analogs, used in a variety of settings. Beyond their structural similarity, some of these compounds also share a common metabolic pathway, wherein the cytidine deaminase (CDA) plays a pivotal role. The existence of constitutional genetic and / or phenotypic variability in CDA prompted us to study the relationships between the CDA status and clinical outcome in patients, and to determine if the constitutional CDA could be considered as a biomarker of efficacy and toxicity in patients treated with this class of drugs.Our personal work first consisted in evaluating two methods to measure the CDA enzymatic activity, in terms of robustness and cost. Then we published the first case-report of life-threatening toxicities in a CDA-deficient patient treated with azacytidine, and the first case of CDA deficiency and cytarabine-caused toxicities correlated with presence of a genetic variation in CDA gene in a liver-transplant patient. The influence of CDA status was also assessed in two patients treated with azacytidine. Regarding gemcitabine, we present the impact of an increase in CDA activity on loss of efficacy in patients, and the results of a prospective multicenter study whose purpose was to determine whether the CDA could be a predictive marker of the occurrence of gemcitabine-toxicities, with a pharmacokinetic study support. Finally, preliminary data on partial Roche®-pyrosequencing of CDA, also presented.All these thesis work confirms the interest to evaluate the CDA status in patients likely to receive a nucleosidic analogues-based therapy.

Appliqué à des problèmes actuels de recherche pharmaceutique, ce mémoire traite de la génération de signatures de biomarqueurs par une approche d'extraction de règles d'association et une Analyse Formelle de Concepts. Elle a aboutit au développement d'une méthodologie qui a été validée par six projets de recherche de signatures de biomarqueurs.Alors qu'il n'existe pas de méthode optimale pour traiter les données biomarqueurs, cette méthodologie logique s'appuie sur un scénario global d'analyse déployant quatre méthodes, chacune dépendante de procédés différents. Cette architecture qualifie une problématique centrale de manière à optimiser la qualité d'une solution aux différents problèmes scientifiques posés. Les six applications pratiques ont démontré l'intérêt de la prise en compte précoce des critères de qualité énoncés par les experts du domaine. L'interactivité est soutenue tout au long du processus de découverte et produit des résultats imprévus pour l'expert. La méthodologie s'inscrit dans la lignée des approches dédiées à la stratification systématique des individus, qui constitue le premier palier vers une médecine personnalisée. / In the framework of current intricate questions to be solved by the pharmaceutical industry, this manuscript examines the generation of biomarker signatures through an approach that combines association rules extraction and Formal Concept Analysis. It led to the development of a methodology which was validated by six research industrial projects. While there is no single optimal method to handle biomarkers datasets, this logical methodology relies on a global datamining scenario made up of four different methods. Each method utilizes different processes. This architecture qualifies global approach that helps to optimize a response to different biomarker signatures discovery problems. The six applications presented in this manuscript demonstrate the interest of an early consideration of the quality criteria are expressed by the experts in the field. The interactivity is supported throughout the process of discovery and produces unexpected results for the expert. The methodology helps the systematic stratification of individuals, which constitutes the first step towards personalized medicine.

La lutte contre les maladies chroniques nécessite la mise en œuvre de nouvelles stratégies de prédiction du risque et de prévention. La médecine personnalisée représente une approche sophistiquée pour réussir la prise en charge des morbidités de populations vieillissantes. Dans le cadre de ces travaux de thèse inspirés par les principes de la médecine personnalisée, nous décrivons une approche qui associe plusieurs méthodologies «-omiques». Nous avons utilisé un modèle de «dénominateur commun» pour les maladies chroniques afin d'identifier des biomarqueurs associés aux facteurs de risque et aux voies biologiques de maladies courantes. Par l’étude de variants génétiques localisés dans la région comportant le gène TREM2, nous avons identifié une association entre le rs6918289 et à la fois de taux élevés de TNF-α et une augmentation de l’épaisseur intima-média de l’artère fémorale. Grâce à des études d’association panépigénomique (EWAS), nous avons identifié de nouveaux marqueurs épigénétiques liés à des facteurs de risque de maladies courantes. Un site CpG de méthylation était associé à une augmentation du tour de taille, contribuant à expliquer la régulation épigénétique de l’obésité abdominale. De plus, une étude EWAS des taux de triglycérides a permis d’identifier deux sites CpG significatifs. L’un de ces deux sites a pu être confirmé dans le tissu adipeux. Une étude EWAS a également été réalisée pour décrire la régulation épigénétique des concentrations de VEGF-A. 20 sites CpG ont pu être identifiés ainsi et leurs relations avec la régulation du VEGF-A ont été examinées par analyse bioinformatique poussée. Les liens entre le VEGF-A et 11 cytokines ont également été étudiés. Le taux de protéine VEGF-A était associé à IL-4, MCP1 et EGF. Les associations entre les cytokines et des isoformes spécifiques de l’ARNm du VEGF-A ont également été évaluées : le VEGF165 était associé à MCP1 et IL-1α, et le VEGF189 à IL-4 et IL-6. Nous avons étudié le rôle du VEGF-A et LT dans l’athérosclérose. Cela a permis d’identifier un variant génétique lié au VEGF-A associé à l’attrition des télomères qui pourrait constituer un dénominateur commun pour les maladies chroniques. L’utilisation de diverses méthodologies pour étudier les facteurs de risque et les voies impliquées dans des maladies chroniques courantes a permis d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques qui pourraient améliorer la prédiction du risque de maladie basée sur le profil génétique de chaque individu. / The fight against common chronic diseases requires the implementation of new risk prediction and prevention strategies. Personalised medicine offers sophisticated approaches for management of the morbidities of the ageing population. In this thesis, inspired by the principles of personalised medicine, we describe an integrative approach combining “-omics” methodologies. We use a model of a “common denominator” for cardiovascular disease (CVD) and other chronic diseases to identify biomarkers linked with common diseases risk factors and molecular pathways. With the investigation of genetic variants, located in the region of the TREM2 gene, we identified the association of SNP rs6918289 with increased levels of TNF-α and intima-media thickness of the femoral artery. With the use of epigenome-wide association studies (EWAS), we identified novel epigenetic biomarkers related to common diseases risk factors: central obesity and lipid levels. One methylation site (CpG) was associated with increased waist circumference (cg16170243), which could explain the epigenetic regulation of central obesity. Moreover, an EWAS of the triglyceride levels identified two significant CpG sites, one of which was replicated in the adipose tissue (cg04580029), giving insights into epigenetic regulation of lipid levels. An EWAS was also used to study the epigenetics of VEGF-A levels; 20 CpG sites were identified and their relations with VEGF-A regulation were analysed through detailed bioinformatics analysis. VEGF-A was further investigated for its relation with 11 cytokines. VEGF-A protein levels were associated with IL-4, MCP1 and EGF. Specific VEGF-A mRNA isoforms were also investigated for their association with cytokines; VEGF165 showed associations with MCP1 and IL-1α and VEGF189 with IL-4 and IL-6. Together with another important biomarker, TL, we studied the role of VEGF-A in atherosclerosis and identified one VEGF-A related genetic variant associated with telomere attrition, which could present a common denominator of chronic diseases. The employment of diverse methodologies for the investigation of common chronic diseases risk factors and pathways provided new diagnostic markers and generated results, which could help to improve the diseases risk prediction based on the individual genetic “make-up”. New insights into associations between different biomarkers might help in understanding the pathophysiological pathways common between CVDs and other chronic diseases.