La médecine personnalisée représente une grande attente et un grand espoir dans la lutte contre le cancer. Cette approche vise à adapter les traitements aux caractéristiques personnelles du patient, principalement des biomarqueurs génétiques. Dans notre premier travail, nous avons analysé l'ensemble des médicaments approuvés par la FDA avec un biomarqueur pharmacogénétique dans leur label et montré (1) que l'oncologie représentait un tiers des médicaments avec un biomarqueur dans leur notice et (2) qu'une part importante des médicaments en oncologie mentionnaient le biomarqueur pour requérir un test avant la prescription du médicament contrairement aux autres domaines thérapeutiques. Notre deuxième travail a analysé les essais cliniques soumis à la FDA en vue de la mise sur le marché des thérapies ciblées pour lesquelles il existait une indication restreinte aux patients présentant un certain biomarqueur. Nous concluons que dans deux tiers des cas, l'utilisation du biomarqueur pour sélectionner les patients à traiter était basée sur les résultats des essais cliniques restreints aux patients biomarqueur-positifs et, qu'ainsi, il n'existait aucune donnée clinique permettant de conclure à une différence d'effet traitement selon les valeurs du biomarqueur. Pour notre troisième travail, nous avons réalisé une cartographie de l'ensemble des essais enregistrés sur le registre américain des essais cliniques pour les médicaments anti-cancéreux avec la mention d'un biomarqueur dans leur label. Nous avons mis en évidence des variations très importantes entre les médicaments quant au recours à des essais enrichis et au fait de tester un médicament dans plusieurs indications ou avec plusieurs biomarqueurs prédictifs. Dans notre quatrième travail, nous avons étudié la question du bénéfice apporté par les médicaments anti-cancéreux dans un contexte d'augmentation très importante des prix et grâce à la publication récente de deux échelles par les sociétés européenne et américaine d'oncologie (ESMO et ASCO). Nous avons analysé le bénéfice de tous les médicaments anti-cancéreux approuvés entre 2000 et 2015 pour le traitement d'une tumeur solide. Nous avons montré (1) la faible valeur des récents médicaments anti-cancéreux, (2) l'absence de relation entre le prix et la valeur de ces médicaments et (3) l'absence de différence de bénéfice entre médicaments de médecine personnalisée et médicaments classiques. En conclusion, la présence de biomarqueurs prédictifs dans le label des médicaments---souvent citée comme critère de succès de la médecine personnalisée---est pour l'instant restreinte en grande partie à l'oncologie. Le niveau de preuve pour l'utilité clinique est souvent inconnu car les études sont restreintes à un sous-groupe de patients positifs pour le biomarqueur dès les phases initiales du développement du médicament. Enfin, seul un tiers des médicaments anti-cancéreux approuvés par la FDA entre 2000 et 2015 ont un bénéfice cliniquement pertinent, sans différence de bénéfice clinique entre les médicaments avec et sans biomarqueur et sans relation entre le prix et le bénéfice de ces médicaments. / Personalized medicine represents great expectations and hopes in oncology. This approach aims to adapt treatments to the personal characteristics of the patient, mainly genetic biomarkers. In our first work, we analyzed all the FDA-approved drugs with a pharmacogenetic biomarker in their label and showed (1) that oncology represented one-third of the drugs with a biomarker in their label and (2) a significant portion of oncology drugs mentioned the biomarker to require a biomarker test, contrary to other therapeutic areas. Our second work analyzed the clinical trials submitted to the FDA for the approval of targeted therapies for which there was a indication restricted to biomarker-positive patients. We conclude that in two-thirds of the cases, the use of the biomarker to select the patients to be treated was based on the results of the clinical trials restricted to the biomarker-positive patients. Thus, in these cases, there was no clinical evidence to conclude to a treatment-by-biomarker interaction. For our third work, we mapped all the trials recorded on the US ClinicalTrials.gov registry for anti-cancer drugs with a biomarker labeling. We found very important variations between drugs in the use of enriched trials and in testing of the drug in several indications or with several predictive biomarkers. In our last work, we examined the benefit of anti-cancer drugs in a context of very significant price increases and the recent publication of two scales by the European and American oncology societies (ESMO and ASCO). We analyzed the benefit of all anti-cancer drugs approved between 2000 and 2015 for the treatment of a solid tumor. We have shown (1) the low value of recent anti-cancer drugs, (2) the lack of relationship between the price and the value of these drugs, and (3) the lack of difference of benefice between personalized and “classical” medicines. In conclusion, the presence of predictive biomarkers in the label of drugs --- often cited as a criterion of success of personalized medicine --- is, at least for now, being restricted in large part to oncology. The level of evidence for clinical utility is often unknown because studies are restricted to the subgroup of biomarker-positive patients from the initial stages of the drug development. Finally, only one third of the anti-cancer drugs approved by the FDA between 2000 and 2015 have meaningful clinical benefit and there is no difference in clinical benefit between drugs with and without biomarkers and no relation between the price and the benefit of anti-cancer drugs.

Un nouveau paradigme tente de s’imposer en oncologie ; identifier les anomalies moléculaires dans la tumeur d’un patient, et proposer une thérapie ciblée, en relation avec ces altérations moléculaires. Nous discutons ici des altérations moléculaires considérées pour une orientation thérapeutique, ainsi que de leurs méthodes d’identification : parmi les altérations recherchées, les anomalies de nombre de copies tiennent une place importante, et nous nous concentrons plus précisément sur leur identification par hybridation génomique comparative (aCGH). Nous montrons, d’abord à partir de lignées cellulaires caractérisées, que l’analyse du nombre de copies par aCGH n’est pas triviale et qu’en particulier le choix de la centralisation peut être déterminant ; différentes stratégies de centralisation peuvent conduire à des profils génomiques différents, certains aboutissant à des interprétations erronées. Nous montrons ensuite, à partir de cohortes de patients, qu’une conséquence majeure est de retenir ou non certaines altérations actionnables dans la prise de décision thérapeutique. Ce travail nous a conduit à développer un workflow complet dédié à l’analyse aCGH, capable de prendre en charge les sources de données les plus courantes. Ce workflow intègre les solutions discutées, assure une entière traçabilité des analyses, et apporte une aide à l’interprétation des profils grâce à des solutions interactives de visualisation. Ce workflow, dénommé rCH, a été implémenté sous forme d’un package R, et déposé sur le site Bioconductor. Les solutions de visualisation interactives sont disponibles en ligne. Le code de l’application est disponible pour une installation sur un serveur institutionnel. / In oncology, a new paradigm tries to impose itself ; analyzing patient’s tumors, and identifying molecular alterations matching with targeted therapies to guide a personalized therapeutic orientation. Here, We discuss the molecular alterations possibly relevant for a therapeutic orientation, as well as the methods used for their identification : among the alterations of interest, copy number variations are widely used, and we more specifically focus on comparative genomic hybridization (aCGH). We show, using well characterized cell lines, that identification of CNV is not trivial. In particular, the choice for centralizing profiles can be critical, and different strategies for adjusting profiles on a theoretical 2n baseline can lead to erroneous interpretations. Next, we show, using tumor samples, that a major consequence is to include, or miss, targetable alterations within the decision procedure. This work lead us to develop a comprehensive workflow, dedicated to aCGH analysis. This workflow supports the major aCGH platforms, ensure a full traceability of the entire process and provides interactive visualization tools to assist the interpretation. This workflow, called rCGH, has been implemented as a R package, and is available on Bioconductor. The interactive visualization tools are available on line, and are ready to be installed on any institutional server.

La médecine personnalisée est un domaine en pleine croissance, qui met l'accent sur l'utilisation de l'historique des informations individuelles des patients afin d'optimiser des stratégies de traitement adaptées à chaque patient ou groupe de patients ayant les mêmes caractéristiques. Plusieurs méthodes d'estimation dites de stratégies de traitement adaptatives (ATS) existent, telles que les méthodes Q-learning, DWOLS et G-estimation. Ces méthodes nécessitent des interactions entre toutes les caractéristiques pertinentes des patients et le traitement pour produire des estimations non biaisées. En pratique, il n'est pas toujours désirable d'établir des règles de décisions adaptatives dépendant de plusieurs variables. De nouvelles méthodes d'estimation plus réalistes, appelées méthodes de stratégies de traitement partiellement adaptatives (PATS) ont été conçues, par exemple la méthode CE-DWOLS. Elles permettent de personnaliser les décisions de traitements à l'aide d'un sous-ensemble de caractéristiques des patients. Notre objectif est de savoir s'il y a un intérêt statistique à utiliser les PATS. Pour cela, nous comparons la puissance statistique et la valeur entre les méthodes Q-learning et DWOLS des ATS et la méthode CE-DWOLS des PATS. Plus précisément, des études de simulations ont été effectuées considérant neuf scénarios produisant chacun 1000 réplications de la puissance et la valeur de ces méthodes d'estimation. Les résultats de nos simulations montrent que la méthode CE-DWOLS des PATS bénéficie d'une plus grande puissance statistique à détecter des termes d'interaction covariable-traitement que les méthodes Q-learning et DWOLS des ATS. Par contre, la valeur des PATS optimales estimées par la méthode CE-DWOLS est en moyenne inférieure à celles des ATS optimales estimées avec les méthodes Q-learning et DWOLS. Les valeurs des PATS optimales sont aussi plus variables que celles des ATS. Enfin, une application sur des données réelles issues de la banque de données du cancer du sein du Centre des Maladies du Sein (CSM) a été réalisée. Il en ressort qu'en ce qui concerne la puissance, la méthode Q-learning des ATS performe mieux que les méthodes DWOLS des ATS et CE-DWOLS des PATS. Quant à la variabilité de la valeur, la méthode CE-DWOLS des PATS montre une plus grande variabilité par rapport aux méthodes des ATS. En conclusion, les résultats de notre étude indiquent que les bénéfices d'utiliser les PATS plutôt que les ATS sont variables, à la fois en termes de puissance statistique que de valeur des stratégies optimales estimées. / Personalized medicine is a growing field that focuses on using individual patient information history to optimize treatment strategies tailored to each patient or group of patients with the same characteristics. Several so-called adaptive treatment strategy (ATS) estimation methods exist, such as Q-learning, DWOLS, and G-estimation methods. These methods require interactions between all relevant patient characteristics and treatment to produce unbiased estimates. In practice, it is not always desirable to establish adaptive decision rules that depend on multiple variables. New, more realistic estimation methods, called partially adaptive treatment strategies (PATS) methods, have been developed, for example the CE-DWOLS method. These methods allow treatment decisions to be personalized using a subset of patient characteristics. Our objective is to find out whether there is statistical value in using PATS. To do so, we compare the statistical power and value between the Q-learning and DWOLS methods of ATS and the CE-DWOLS method of PATS. Specifically, simulation studies were performed considering nine scenarios each producing 1000 replications of the power and value of these estimation methods. Our simulation results show that the PATS CE-DWOLS method enjoys greater statistical power in detecting covariate-treatment interaction terms than the Q-learning and DWOLS methods of ATS. On the other hand, the value of optimal PATS estimated by the CE-DWOLS method is on average lower than those of optimal ATS estimated with the Q-learning and DWOLS methods. The values of the optimal PATS are also more variable than those of the ATS. Finally, an application on real data from the breast cancer database of the Breast Disease Center (BDC) was performed. It was found that with respect to power, the ATS Q-learning method performed better than the ATS DWOLS and PATS CE-DWOLS methods. As for the variability of the value, the PATS CE-DWOLS method shows greater variability compared to the ATS methods. In conclusion, the results of our study indicate that the benefits of using PATS rather than ATSs are variable, both in terms of statistical power and the value of the estimated optimal strategies.

L'accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause importante d'invalidité dans le monde. Parmi les déficiences sensorimotrices de l'AVC, l'hémiparésie spastique est la plus fréquente au membre supérieur et engendre une perte de force et de dextérité qui limite les activités quotidiennes des personnes atteintes. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un outil permettant d'étudier le fonctionnement cérébral après un AVC, plus particulièrement en termes de réorganisation bihémisphérique et la TMS répétée (rTMS) est une approche utilisée pour influencer la plasticité cérébrale. Étant donné l'hétérogénéité des lésions, les récents modèles de récupération post-AVC suggèrent que les interventions de neurostimulation non invasive soient adaptées à la lésion, plus particulièrement à la présence ou l'absence de substrat fonctionnel de l'hémisphère lésé (HL), appelé réserve structurale (RS). Le présent projet visait à déterminer si l'individualisation de l'approche en rTMS permettait d'induire une plasticité préférentielle selon la présence ou l'absence d'une RS. La première étude vérifiait d'abord les différences de fonctionnement neurophysiologiques entre les participants avec RS, sans RS et contrôles. La deuxième étude investiguait la plasticité induite par trois protocoles de rTMS (inhibiteur, excitateur et placebo) appliqués sur le M1 non-lésé et a montré que l'intégrité de l'hémisphère lésé avait un impact sur les effets induits et devrait donc être prise en compte pour le choix d'un protocole appliqué à plus long terme. La troisième étude avait comme objectif d'individualiser une approche en neurostimulation pour l'amélioration de la fonction du membre supérieur chez un participant au stade chronique post-AVC. Cette dernière étude a montré que l'inhibition de l'hémisphère non-lésé par rTMS induisait une plasticité à l'origine d'améliorations motrices dans le cas où il y a suffisamment de tissu fonctionnel du côté lésé. / Stroke is a major cause of disability worldwide. Among the sensorimotor impairments following a stroke, spastic hemiparesis is the most common in the upper limb and results in a loss of strength and dexterity that limits the daily life of those affected. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is used to study brain function after a stroke, specifically in terms of bihemispheric reorganization, and repeated TMS (rTMS) is an approach used to influence brain plasticity. Given the heterogeneity of lesions, recent models of post-stroke recovery suggest that noninvasive brain stimulation (NIBS) should be tailored to the lesion, specifically to the functional substrate in the lesioned hemisphere, called structural reserve (SR). The present project aimed to determine whether individualizing rTMS approach would induce preferential plasticity according to the presence or absence of SR in the lesioned hemisphere. The first study tested the neurophysiological differences between participants with and without SR as well as in control subjects. The second study investigated the plasticity induced by three rTMS protocols (inhibitory, excitatory and sham) applied on the unlesioned M1 and showed that the integrity of the injured hemisphere had an impact on the effects induced and should therefore be taken into account for the choice of a long-term intervention. The third study aimed to individualize a rTMS approach for the improvement of upper limb function in a chronic post-stroke participant. This last study showed that inhibition of the unlesioned hemisphere by rTMS induced plasticity leading to motor improvements in presence of functional tissue in the lesioned hemisphere (SR).

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la myopathie la plus courante chez les adultes. Il s'agit d'une maladie multisystémique touchant donc plusieurs systèmes tels que les systèmes nerveux, cardiaque, digestif, endocrinien, et notamment le muscle squelettique, sur lequel les présents travaux se concentrent. En effet, dans le contexte de cette maladie le muscle squelettique est gravement affaibli : les personnes atteintes souffrent d'atrophie musculaire et subissent une perte progressive de la force musculaire maximale. Pour contrer ces déficiences, le renforcement musculaire est une stratégie thérapeutique prometteuse. L'exercice est sécuritaire et efficace pour augmenter la force musculaire en DM1, mais pour l'instant, les mécanismes biologiques sous-jacents demeurent inconnus. L'étude pilote des travaux présentés dans ce mémoire a montré des gains importants de la force musculaire et de la capacité fonctionnelle chez 11 hommes atteints de DM1 qui ont participé à un programme d'entraînement musculaire supervisé de 12 semaines. Dans le cadre de cette maitrise, afin d'identifier les mécanismes sous-jacents impliqués dans ces gains cliniques, des échantillons musculaires collectés chez les participants avant et après l'entraînement ont été étudiés. L'analyse protéomique a démontré que plusieurs fonctions moléculaires et processus biologiques ont été améliorés par le programme d'entraînement. Plus précisément, la modulation du protéome par l'exercice était liée au métabolisme énergétique, à la myogenèse, l'immunité, la contraction musculaire, la signalisation de l'insuline et l'apoptose. Ces résultats suggèrent que l'adaptation musculaire est possible en DM1 aux niveaux cliniques et biologiques. Finalement, l'identification de biomarqueurs musculaires par la protéomique pourrait permettre de jeter les bases de la médecine de précision afin d'améliorer les soins thérapeutiques à venir en DM1. / Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is the most common myopathy in adults. It is a multisystemic disease affecting several systems such as the nervous, cardiac, digestive, endocrine systems, and in particular the skeletal muscle, on which my work focuses. Indeed, the skeletal muscle is severely weakened: affected individuals suffer from muscle atrophy and experience a progressive loss of maximum muscle strength. To counter these deficiencies, muscle strengthening is a promising therapeutic strategy. Exercise is safe and effective to increase muscle strength in DM1 but for now, the underlying biological mechanisms remain unknown. The pilot study of the works here presented showed significant gains in muscle strength and functional capacity of 11 men with DM1 who participated in a 12-week supervised strength training program. To identify the underlying mechanisms involved in these clinical gains, muscle samples collected from participants before and after training were studied. Proteomics analysis showed that several molecular functions and biological processes were improved by the training program. Specifically, the modulation of the proteome through exercise was related to energy metabolism, myogenesis, immunity, muscle contraction, insulin signaling, and apoptosis. These results suggest that muscle adaptation is possible in DM1 at the clinical and biological levels. Finally, the identification of muscle biomarkers by proteomics could lay the foundations of precision medicine to improve future therapeutic treatments in DM1.

L’émergence des réseaux sociaux a révolutionné le Web en permettant notamment aux individus de prolonger leur connexion virtuelle en une relation plus réelle et de partager leurs connaissances. Ce nouveau contexte de diffusion de l’information sur le Web peut constituer un moyen efficace pour cerner les besoins en information des utilisateurs du Web, et permettre à la recherche d’information (RI) de mieux répondre à ces besoins en adaptant les modèles d’indexation et d’interrogation. L’exploitation des réseaux sociaux confronte la RI à plusieurs défis dont les plus importants concernent la représentation de l’information dans un modèle social personnalisé de RI et son évaluation, en l’absence de collections de test et de compétitions dédiées. Nous proposons dans ce travail de bénéficier de l’exploitation des informations issues des réseaux sociaux pour personnaliser la recherche d’information de l’utilisateur en se rapprochant le plus de ses centres d’intérêt et de ses préférences. Les principales contributions de notre travail consistent dans un premier temps à établir un profil social de l’utilisateur à partir du contenu informationnel généré au sein du réseau social. Nous présentons par la suite des modèles de recherche sociale personnalisée d’information (RSPI) permettant d’intégrer le profil social de l’utilisateur à différents niveaux du processus de RI. Dans l’objectif de permettre l’évaluation des modèles de RSPI sur une collection de test dédiée, nous proposons une collection de test de RSPI que nous avons construite à partir du réseau d’annotation collaborative "Delicious" contenant en plus des données classiques d’une collection de test de RI, des données centrées-utilisateur / The emergence of social media has revolutionized the web by allowing individuals to extend their virtual connection in a more real relationship and share knowledge. This new context of information dissemination on the Web can be an effective way to identify the information needs of Web users, and allow information retrieval (IR) to better meet these needs by adapting the indexing and querying models. The information retrieval faced several challenges with the use of social networks, the most important concerns the representation of information in a personalized social IR (PSIR) model and its evaluation in the absence of a social test collections with the user-centered data (user-centered queries and user-centered relevance judgments). We propose to benefit from the use of the user generated content (UGC) on the social networks to personalize his social search in order to better fit his interests and preferences. The main contributions of our work consist of, on the one hand, building a social profile from the UGC within the social network. We propose then a personalized social information retrieval models which integrate the user’s social profile at various levels of the IR process. On the other hand, with the objective of evaluating our PSIR models on a dedicated test collection, we propose a PSIR test collection "DelRSI" we built from the collaborative social bookmarking network "Delicious" ; a PSIR test collection containing in addition to the classical IR test collection’s data, a user-centered data

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée / Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments

Face à la surabondance des ressources et de l'information sur le net, l'accès aux ressources pertinentes devient une tâche fastidieuse pour les usagers de la toile. Les systèmes de recommandation personnalisée comptent parmi les principales solutions qui assistent l'utilisateur en filtrant les ressources, pour ne lui proposer que celles susceptibles de l’intéresser. L’approche basée sur l’observation du comportement de l’utilisateur à partir de ses interactions avec le e-services est appelée analyse des usages. Le filtrage collaboratif et le filtrage basé sur le contenu sont les principales techniques de recommandations personnalisées. Le filtrage collaboratif exploite uniquement les données issues de l’analyse des usages alors que le filtrage basé sur le contenu utilise en plus les données décrivant le contenu des ressources. Un système de recommandation hybride combine les deux techniques de recommandation. L'objectif de cette thèse est de proposer une nouvelle technique d'hybridation en étudiant les bénéfices de l'exploitation combinée d'une part, des informations sémantiques des ressources à recommander, avec d'autre part, le filtrage collaboratif. Plusieurs approches ont été proposées pour l'apprentissage d'un nouveau profil utilisateur inférant ses préférences pour l’information sémantique décrivant les ressources. Pour chaque approche proposée, nous traitons le problème du manque de la densité des données et le problème du passage à l’échelle. Nous montrons également, de façon empirique, un gain au niveau de la précision des recommandations par rapport à des approches purement collaboratives ou purement basées sur le contenu / Face to the ongoing rapid expansion of the Internet, user requires help to access to items that may interest her or him. A personalized recommender system filters relevant items from huge catalogue to particular user by observing his or her behavior. The approach based on observing user behavior from his interactions with the website is called usage analysis. Collaborative Filtering and Content-Based filtering are the most widely used techniques in personalized recommender system. Collaborative filtering uses only data from usage analysis to build user profile, while content-based filtering relies in addition on semantic information of items. Hybrid approach is another important technique, which combines collaborative and content-based methods to provide recommendations. The aim of this thesis is to present a new hybridization approach that takes into account the semantic information of items to enhance collaborative recommendations. Several approaches have been proposed for learning a new user profile inferring preferences for semantic information describing items. For each proposed approach, we address the sparsity and the scalability problems. We prove also, empirically, an improvement in recommendations accuracy against collaborative filtering and content-based filtering

Les progrès technologiques considérables réalisés dans le secteur aéronautique militaire ont donné naissance à des avions atteignant des niveaux d'accélération importants (9 Gz sur le Rafale). Ces accélérations, à l'origine de lésions cervicales aigües et chroniques, placent plus que jamais les tolérances biomécaniques des pilotes de chasse au centre des préoccupations. Dans le contexte de protection des personnels navigants, l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA) coordonne, avec le soutien de la Délégation Générale à l'Armement (DGA), un programme de recherche visant entre autres à mieux comprendre les mécanismes lésionnels impliqués. Les modèles en éléments finis constituent des outils particulièrement propices à l'analyse des risques lésionnels dans la mesure où ils offrent une information quantitative des niveaux de sollicitation des tissus. Néanmoins, aucun modèle ne permet à l'heure actuelle de prendre en compte à la fois les variabilités morphologiques interindividuelles et les tissus musculaires. Le but de cette étude est par conséquent de contribuer à l'étude des mécanismes lésionnels en proposant une approche de modélisation géométrique paramétrée et personnalisée. La méthode consiste à générer automatiquement des maillages du complexe musculo-squelettique du rachis cervical à partir de données issues d'imagerie médicale. Enrichis par des lois de comportement mécanique, ces maillages sont utilisés pour la construction de modèles en éléments finis dont les mobilités segmentaires sont validées dans un premier temps. Une étude préliminaire vise ensuite à mettre en évidence les effets de la morphologie et des tissus musculaires dans le cas des sollicitations en compression axiale qui sont récurrentes sous facteur de charge.

L'objectif de cette thèse porte sur la validation d'un modèle biomécanique du cœur à base de mesures expérimentales, et sur des investigations concernant des applications cliniques en modélisation personnalisée. Dans le cadre 1D, nous avons reproduit des expériences physiologiques de contraction d'une fibre cardiaque. Concernant la validation 3D, nous avons effectué dans une collaboration clinique une expérience avec des animaux (cochons), afin d'obtenir des données saines et après création d'infarctus. Nous avons démontré que notre modèle est capable de représenter le cœur sain, et que l'infarctus peut être correctement modélisé en modifiant uniquement les paramètres directement concernés par la pathologie. Dans la première application clinique nous avons démontré que le modèle est prédictif sur l'effet immédiat d'une "Cardiac Resynchronization Therapy" (CRT), sur le critère du "max LV dp/dt". La personnalisation du modèle a été réalisée au moyen des données d'IRM et de pressions au stade 'baseline' (avant la CRT). Puis, tous les paramètres du modèle étant figés, nous avons appliqué les schémas d'activation électrique correspondant aux modes de CRT. Nous avons obtenu une prédiction très proche des indicateurs mesurés sur 3 patients avec plusieurs schémas d'activation. Cette étude clinique préliminaire montre que la modélisation de CRT est très prometteuse comme assistance à la planification thérapeutique. Dans une deuxième application nous avons adapté des méthodes d'assimilation de données développées dans l'Equipe-Projet MACS à l'INRIA, à des fins d'aide au diagnostic. Nous avons ainsi réalisé une estimation conjointe état-paramètres en utilisant des données réelles (IRM). Nous avons démontré l'efficacité de ces méthodes, et l'intérêt des paramètres de contractilité estimés comme indicateurs de la fonction du myocarde.