Les travaux de cette thèse sont consacrés à la quantification de cardiopathies, la prédiction de leur évolution et la planification de thérapies, avec pour application principale la tétralogie de Fallot, une malformation congénitale grave du cœur. L'idée sous-jacente est d'utiliser des modèles informatiques sophistiqués combinant traitement d'images, statistique et physiologie, pour assister la gestion clinique de ces patients. Dans un premier temps, nous proposons une nouvelle méthode de recalage d'images plus précise pour estimer la déformation cardiaque à partir d'images médi- cales anatomiques, où seulement le mouvement apparent du cœur est visible. L'algorithme proposé s'appuie sur la méthode dite des démons, que l'on contraint de manière rigoureuse à être élastique et incompressible grâce à une nouvelle justification de l'étape de régularisation de l'algorithme. Les expériences réalisées sur des images synthétiques et réelles ont démontré que l'ajout de ces contraintes améliore de manière significative la précision des déformations estimées. Nous étudions ensuite la croissance du cœur par une approche statistique basée sur les "courants". Une analyse en composantes principales permet d'identifier des altérations morphologiques dues à la pathologie. L'utilisation conjointe de la méthode PLS (moindres carrés partiels) et de l'analyse des corrélations canoniques permet de créer un modèle statistique moyen de croissance du cœur. L'analyse du ventricule droit de 32 patients avec tétralogie de Fallot a révélé une dilatation du ventricule, une déformation de sa base et un élargissement de son apex, caractéristiques que l'on retrouve dans la littérature clinique. Le modèle de croissance montre qu'elles apparaissent progressivement au fil du temps. Enfin, nous adaptons un modèle électromécanique du cœur pour simuler la fonction cardiaque chez des patients et tester diverses stratégies de pose de valves pulmonaires. Le modèle électromécanique simule les caractéristiques principales de la fonction cardiaque. Une fois personnalisé, le modèle est utilisé pour prédire les effets postopératoires de la pose de valves chez le patient. Le modèle a été ainsi capable de reproduire, de manière qualitative, la fonction cardiaque de deux patients. Comme attendu, la fonction simulée du ventricule droit est améliorée après pose de valves, ainsi que celle du ventricule gauche, suggérant une relation étroite entre les deux ventricules du cœur. Les méthodes de traitement d'images médicales, d'analyses statistiques et de modèles de la physiologie du cœur forment un cadre puissant pour le développe- ment d'une médecine plus personnalisée et assistée par ordinateur.

L'A.D.N. détermine toute fonction nécessaire à la VIe humaine. Les tests d'A.D.N. peuvent identifier presque tous les êtres humains. Exacts et fiables, ces tests ne nécessitent qu'un échantillon minime d'A.D.N. Ils ont chamboulé, non seulement la science, mais aussi le droit. Lorsque ces tests sont utilisés dans un but d'identification génétique (contrairement à un but médical), ceux-ci peuvent établir définitivement des liens filiaux. Comment le droit civil québécois détermine le meilleur intérêt de l'enfant lorsque des tests de paternité sont utilisés comme moyens de preuve de la filiation d'un enfant? Le meilleur intérêt de l'enfant est un concept-clé dans le droit civil québécois. Les règles régissant la filiation légale et la hiérarchie des moyens de preuve pour cette filiation sont aussi affectées. Une étude du droit civil québécois révèle différentes approches afin de déterminer le meilleur intérêt de l'enfant dans les cas de paternité: 1) l'approche de la primauté de la stabilité socio-affective de l'enfant, 2) celle de la primauté de la vérité biologique de l'enfant, et 3) celle dite «personnalisée». L'approche personnalisée pourrait être la plus adaptée puisqu'elle traite chaque enfant comme une personne à part, considère tous les facteurs dans sa vie et pèse les différentes relations entre les parties. L'approche semble répondre aux besoins et à la situation de chaque enfant comme personne unique. / DNA determines all functions necessary to human life. DNA tests can identify almost every human being. Accurate and reliable, these tests need only a minimal quantity of DNA. They have changed radically not only science, but also the law. When used for genetic identification purposes (as opposed to medical), they can establish definitely filial links. How does Québec's civil law determine the best interests of the child when DNA paternity tests are offered as proof of the filiation of a child? The best interests of the child are a key concept in the civil law of Québec. The rules establishing legal filiation and the hierarchy of proof within are also affected. A study of Québec case law reveals different approaches in determining the best interests of the child in paternity cases: 1) the approach preferring the primacy of socio-affective stability of the child, 2) the approach preferring the primacy of biological truth, and, 3) the personalized approach. The personalized approach may be the most appropriate since it treats each child as unique, considers every factor in his or her life and weighs aIl the different relationships between parties. This approach seems to provide for the needs and situation of every child as an individual. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en Droit option Droit, Biotechnologies et Société"

Les moteurs de recherche, largement utilisés dans différents domaines, sont devenus la principale source d'information pour de nombreux utilisateurs. Cependant, les Systèmes de Recherche d'Information (SRI) font face à de nouveaux défis liés à la croissance et à la diversité des données disponibles. Un SRI analyse la requête soumise par l'utilisateur et explore des collections de données de nature non structurée ou semi-structurée (par exemple : texte, image, vidéo, page Web, etc.) afin de fournir des résultats qui correspondent le mieux à son intention et ses intérêts. Afin d'atteindre cet objectif, au lieu de prendre en considération l'appariement requête-document uniquement, les SRI s'intéressent aussi au contexte de l'utilisateur. En effet, le profil utilisateur a été considéré dans la littérature comme l'élément contextuel le plus important permettant d'améliorer la pertinence de la recherche. Il est intégré dans le processus de recherche d'information afin d'améliorer l'expérience utilisateur en recherchant des informations spécifiques. Comme le facteur temps a gagné beaucoup d'importance ces dernières années, la dynamique temporelle est introduite pour étudier l'évolution du profil utilisateur qui consiste principalement à saisir les changements du comportement, des intérêts et des préférences de l'utilisateur en fonction du temps et à actualiser le profil en conséquence. Les travaux antérieurs ont distingué deux types de profils utilisateurs : les profils à court-terme et ceux à long-terme. Le premier type de profil est limité aux intérêts liés aux activités actuelles de l'utilisateur tandis que le second représente les intérêts persistants de l'utilisateur extraits de ses activités antérieures tout en excluant les intérêts récents. Toutefois, pour les utilisateurs qui ne sont pas très actifs dont les activités sont peu nombreuses et séparées dans le temps, le profil à court-terme peut éliminer des résultats pertinents qui sont davantage liés à leurs intérêts personnels. Pour les utilisateurs qui sont très actifs, l'agrégation des activités récentes sans ignorer les intérêts anciens serait très intéressante parce que ce type de profil est généralement en évolution au fil du temps. Contrairement à ces approches, nous proposons, dans cette thèse, un profil utilisateur générique et sensible au temps qui est implicitement construit comme un vecteur de termes pondérés afin de trouver un compromis en unifiant les intérêts récents et anciens. Les informations du profil utilisateur peuvent être extraites à partir de sources multiples. Parmi les méthodes les plus prometteuses, nous proposons d'utiliser, d'une part, l'historique de recherche, et d'autre part les médias sociaux. / Recently, search engines have become the main source of information for many users and have been widely used in different fields. However, Information Retrieval Systems (IRS) face new challenges due to the growth and diversity of available data. An IRS analyses the query submitted by the user and explores collections of data with unstructured or semi-structured nature (e.g. text, image, video, Web page etc.) in order to deliver items that best match his/her intent and interests. In order to achieve this goal, we have moved from considering the query-document matching to consider the user context. In fact, the user profile has been considered, in the literature, as the most important contextual element which can improve the accuracy of the search. It is integrated in the process of information retrieval in order to improve the user experience while searching for specific information. As time factor has gained increasing importance in recent years, the temporal dynamics are introduced to study the user profile evolution that consists mainly in capturing the changes of the user behavior, interests and preferences, and updating the profile accordingly. Prior work used to discern short-term and long-term profiles. The first profile type is limited to interests related to the user's current activities while the second one represents user's persisting interests extracted from his prior activities excluding the current ones. However, for users who are not very active, the short-term profile can eliminate relevant results which are more related to their personal interests. This is because their activities are few and separated over time. For users who are very active, the aggregation of recent activities without ignoring the old interests would be very interesting because this kind of profile is usually changing over time. Unlike those approaches, we propose, in this thesis, a generic time-sensitive user profile that is implicitly constructed as a vector of weighted terms in order to find a trade-off by unifying both current and recurrent interests. User profile information can be extracted from multiple sources. Among the most promising ones, we propose to use, on the one hand, searching history. Data from searching history can be extracted implicitly without any effort from the user and includes issued queries, their corresponding results, reformulated queries and click-through data that has relevance feedback potential. On the other hand, the popularity of Social Media makes it as an invaluable source of data used by users to express, share and mark as favorite the content that interests them.

La radiothérapie est souvent utilisée pour contrôler la progression d'un cancer. Cependant, la mauvaise spécificité de ciblage de la plupart des techniques de radiothérapie peut entraîner une réponse clinique ambiguë. Une stratégie alternative - et complémentaire - est d'utiliser des matériaux possédant un numéro atomique élevé et qui peuvent ainsi agir en synergie avec les rayonnements ionisants pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie. Dans ce contexte, une nanoparticule (NP) théranostique à base de gadolinium (Gd) est particulièrement adaptée pour fournir simultanément une plus grande précision en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et une meilleure efficacité en radiothérapie clinique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié d'un point de vue préclinique la pharmacocinétique et le métabolisme de ces NP chez des rongeurs et des primates non humains afin d'élucider leurs voies d'élimination et de calculer la dose sans effet nocif observé (NOAEL). De plus, nous avons démontré la capacité d'imagerie et de thérapie de ces particules sur un modèle de souris porteuses de mélanome cérébral, ceci afin d'appuyer le potentiel des NP pour la radiothérapie guidée par IRM en clinique. Ces travaux de thèse - ainsi que des résultats précédents - ont contribué au début d'un essai clinique actuellement en cours / Combinations of chemotherapy and radiotherapy are often used to control cancer progression. However, the poor targeting specificity of most chemotherapies and radiotherapies can cause toxicity and ambiguous clinical response. In particular, dose escalation in radiotherapy inevitably increases radiation exposure for some surroundings normal tissues and organs, putting them at risk for debilitating damage. An alternative – and complementary – strategy is the use of materials with high atomic numbers (Z) that strongly interact with low energy photons to produce photoelectrons and Auger electrons In this context, a new efficient type of gadolinium (Gd)-based theranostic agent (AGuIX®) has recently been developed by the team of Prof. Tillement for MRI-guided radiotherapy. AGuIX® is a 3-nm size nanoparticles of 9 kDa, consist of a polysiloxane network surrounded by Gd chelates. In this thesis, we investigated the elimination kinetics of AGuIX nanoparticle’s (NPs) from sub-cellular to whole organ scale using original and complementary techniques. This combination of techniques allows the exact mechanism of AGuIX NPs elimination to be elucidated. We reported the preclinical pharmacokinetics and toxicology studies of intravenous AGuIX NPs administration in healthy and atherosclerosis non-human primates (NHP), the goal of which is to demonstrate the safety of AGuIX NPs, in particular, for pre-clinical evaluation. Subsequently, we performed experimental and theoretical studies to investigate the radiosensitization of AGuIX NPs, in particular with B16F10 mouse melanoma as a model for brain metastases. After, we implemented experimental and theoretical studies to precisely understand the mechanism of this radiosensitization, we suggest additional mechanism, potentially caused by chemical and biological effects induced by the combination of Gd and radiation (i.e. high yield of radicals formation and combination, and bystander effect)

La sécurité est une première étape essentielle dans l'amélioration de la qualité des soins. Devant l’importance de ces erreurs qui menacent 12 millions de patients aux USA chaque année ; plusieurs travaux ont essayé de trouver des solutions pour réduire les erreurs médicales et les effets indésirables des médicaments : La médecine basée sur la preuve, la médecine personnalisée et les systèmes d’aide à la décision médicale. Les sociétés savantes élaborent de façon périodique des recommandations de bonnes pratiques pour aboutir à instaurer une médecine basée sur la preuve. Ces recommandations sont considérées comme des outils efficaces pour faire pont entre la pratique médicale des praticiens et les preuves scientifiques.La simple diffusion de GBPC n’a qu’un impact limité sur les pratiques cliniques.Plusieurs études ont montré que l’informatisation de ces guides en les intégrant dans le Workflow clinique permet d’améliorer l’adhérence des médecins à ces recommandations. Les guides de bonnes pratiques cliniques ne couvrent pas les caractéristiques individuelles des patients. Un des objectifs d’amélioration des soins et de la réduction des effets indésirables des patients est la personnalisation de la prise en charge. Cette personnalisation nécessite l’utilisation de toutes les informations (cliniques, biologiques, génétiques, radiologiques, sociales..) pour caractériser le profil du patient. Nous avons développé une méthode de raisonnement hybride, CBFCM, capable d’utiliser des connaissances et des données hétérogènes. L’implémentation de la méthode a été faite avec des outils du web sémantique. Nous avons développé un environnement Open Source pour la modélisation et la formalisation des connaissances médicales (recommandations..). Nous avons validé la méthode avec plusieurs études dans le domaine des infections urinaires mais aussi dans d’autres domaines (pneumologie, stéatose hépatique non alcoolique, diabète gestationnel..). L’intégration des données génétiques, cliniques et biologiques nous a permis d’améliorer la prédiction de certaines maladies (NASH). / Several studies have tried to find ways to reduce medical and adverse drug errors:The evidence-based medicine, personalized medicine and clinical decision support systems. Many recommandations are developped periodically to improve a best practices. These recommendations are considered effective tools to bridge between medical practitioners and practice of scientific evidence. The use of the Clinical Practice Guidelines has a limited impact on clinical practice. Several studies showed that the computerization of these guides by integrating them into the clinical workflow improves adherence of physicians to these recommendations.One of the aims of improving care and reducing adverse effects of patients is personalizing care. This customization requires the use of all the information (clinical, biological, genetic, radiological, social..) to characterize the profile of the patient.We have developed a method of hybrid reasoning "Case Based Fuzzy CognitiveMaps" able to use knowledge and heterogeneous data. The implementation of themethod was made with semantic web technologies. We have developed an open source environment for modeling and formalization of medical knowledge.We validated the method with several studies in the field of urinary tract infections,but also in other areas (respiratory, nonalcoholic fatty liver disease, gestational diabetes..). The integration of genetic, clinical and laboratory data have allowed us to improve the prediction of certain diseases (NASH).

Avec l'instauration, en 2002 en France, de l'Allocation Personnalisée à l'Autonomie (APA), et en 2008 en Corée, du dispositif Long Term Care (LTC), la prise en charge de la dépendance de la population âgée s'affirme comme un enjeu majeur de la politique sociale contemporaine de ces deux pays confrontés au phénomène du vieillissement démographique. En dépit de contextes démographiques, historiques, culturels, politiques, économiques et sociaux contrastés, ces deux pays ont en commun de mettre en place, pour faire face aux besoins des personnes âgées, des dispositifs dont les logiques d'action paraissent proches ou sensiblement similaires. En adoptant une optique comparative entre la France et la Corée, cette thèse cherche à mettre en regard le travail des professionnels socio-gérontologiques chargés de la mise en œuvre de ces dispositifs en faveur de la population âgée dite dépendante à domicile. Pour cela les procédures mises en place dans le cadre de l'APA en France et du LTC en Corée et la manière dont l'accompagnement socio-médical des personnes âgées dépendantes à domicile s'y organise ont été étudiées. Tant en France qu'en Corée, les professionnels qui interviennent pour assurer le maintien à domicile des personnes âgées dépendantes sont multiples ; les uns travaillent en "première ligne" (aides à domicile, auxiliaires de vie, aides soignants, infirmiers) et les autres, chargés de la coordination et de l'encadrement des précédents, en "seconde ligne". Elle traite également de la nécessaire - et difficile - coordination entre ces professionnels et des logiques, parfois divergentes et conflictuelles, qui sous-tendent leurs actions dans des réalités organisationnelles complexes. L'observation a été effectuée sur un territoire circonscrit dans chacun des deux pays : Lille-Hellemmes pour la France et Cheongju-Cheongwon pour la Corée. / With the establishment of the Individual Public Allowance for Autonomy (APA) in France in 2002 and the Long Term Care (LTC) insurance in Korea in 2008, the management and the support for the dependence of the elderly population became a major issue of contemporary social policy in these two nations faced with the phenomenon of aging. Despite demographic, historical, cultural, political, economical and social contrasting contexts, they have installed devices in common with modes that appear close or substantially similar to cope with the increasing needs of the elderly. By adopting a comparative approach between France and Korea, this thesis sought to analyze the work of social gerontological professionals in charge of these devices for the elderly dependent who stay at home. For this, the application procedure of the APA in France and the LTC in Korea and the organization of the socio-medical asistance for the dependent elderly at home were studied. In both France and Korea, the professionals who are involved with the home care services are multiple. Some are working in the "front line" (home helpers, care assistance, home nurses) and others are occupied with the coordination, the supervision/organization of the foregoing (front line workers) in the "second line". This research focuses on the impact of devices which are placed on the work of professionals, especially those who are concerned with various tasks in the second line and their necessary - and difficul t- coordination. How the different policies and the strategic relationship between these various participating professionals sometimes diverge and how the conflicts intrinsic to their actions and practice within complex organizational realities are settled were investigated and explored. The observation was carried out in one area within each country : Hellemmes-Lille in France and Cheongju-Cheongwon in Korea.

Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.

La e santé, la m-santé et la quantification de soi connectent le corps et bousculent le modèle traditionnel du soin. Ils le font glisser d’une médecine curative et monopolistique à une médecine préventive et adoptant une approche de la santé telle que définie par l’OMS. Par ce truchement, la personne n’est plus simplement placée au centre du dispositif de soin elle en devient l’un des acteurs y compris dans l’intimité de sa vie privée. Par ailleurs, sans cesse à la recherche de la réalisation d’économie mais aussi de qualité, le système de santé, a muté, sous l’effet du déploiement de l’e-santé. Il en résulte qu’il est désormais substantiellement décloisonné et ne peut plus être synthétisé dans la dichotomie classique entre le sanitaire et le médico-social. Le vecteur et la résultante de ce phénomène consiste dans la circulation de l’information de santé. Désormais majoritairement numérisée elle est devenue indispensable au soin ainsi qu’au fonctionnement du système de santé. Le soin est désormais conçu autour de l’échange et du partage catégoriel et inter-catégoriel, voire même homme-machine ou machine-machine et non plus sur une médecine fondée sur le secret. L’Homme devenu homo numericus n’en est pas pour autant dépourvu de tout droits et de toute intimité. Le droit et la techno-droit s’inscrivent dans ce jeu savant dont la moindre réforme inconséquente pourrait en bouleverser l’équilibre précaire / Health, m-health and self quantification connect the body and disrupt the traditional model of care. They are moving it from curative and monopoly medicine to preventive medicine and taking a WHO-defined approach to health. By this means, the person is no longer simply placed at the center of the care device he becomes one of the actors including in the intimacy of his privacy.On the other hand, in search of the realization of economy but also of quality, the health system, has mutated, under the effect of the deployment of e-health. As a result, it is now substantially landscaped and can no longer be synthesized into the classic dichotomy between health and social medicine. The vector and resultant of this phenomenon consists in the circulation of health information. From now on, it has become largely digital and essential for the care and functioning of the healthcare system. The care is now conceived around categorical and inter-categorical exchange and sharing, even man-machine or machine-machine and no longer on a medicine based on secrecy. The Man who has become a homo Numericus is not without all rights and privacy. Law and techno-law are part of this scholarly game, the slightest inconsistent reform of which could upset its precarious balance

Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.

L'environnement tumoral reste mal défini et cliniquement sous-utilisé, les agents tumoricides agissant directement sur les cellules tumorales. Cependant, il est admis que les cellules tumorales dépendent de leur environnement pour se développer au maximum. Ce projet de thèse s’est concentré sur la molécule « a proliferation inducing ligand » (APRIL) qui est impliquée dans la survie, la prolifération et la différenciation des cellules B. Son rôle pathologique a été investigué dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) et les myélomes multiples (MM). Grâce à un modèle murin nous avons pu démontrer le rôle pro-tumoral direct d’APRIL dans les DLBCL. Chez les patients, APRIL est d’origine paracrine, produit par les cellules myéloïdes et ciblant les cellules tumorales. Son expression intra-tumorale est variable et un niveau élevé corrèle avec un mauvais pronostic. L’expression d’APRIL est dictée par des mécanismes chémotactiques. L’expression différentielle de certaines chémokines par les cellules tumorales influence le recrutement des cellules productrices d’APRIL. Nous avons également démontré qu’APRIL possède un mode de signalisation atypique dans les DLBCL. Les cellules ont besoin d’internaliser APRIL afin d’activer BCMA, un récepteur de signalisation qui est principalement exprimé de manière intracellulaire. Dans les MM, APRIL possède également un rôle pro-tumoral direct tel que démontré dans un modèle murin. Chez les patients, APRIL est d’origine paracrine et principalement exprimé par les cellules myéloïdes immatures. Malgré l’infiltration tumorale de la moelle osseuse, l’expression d’APRIL reste stable grâce au remodelage du microenvironnement. Un modèle murin nous a permis d’identifier une boucle autocrine basée sur l’interkeuline-6 qui permet la persistance des cellules myéloïdes immatures pendant le développement tumoral, fournissant une expression stable du facteur pro-tumoral APRIL. Globalement, nos travaux ont permis d’identifier APRIL comme un biomarqueur prédictif de la survie avec une valeur thérapeutique dans le DLBCL. La caractérisation des mécanismes moléculaires contrôlant l’expression différentielle d’APRIL ouvre des perspectives thérapeutiques pour son antagonisme. APRIL possède également une valeur thérapeutique dans le MM. La caractérisation de la source cellulaire d’APRIL et de l’interleukine-6, deux facteurs pro-tumorales pour le MM, nous a conduit à de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Tumor microenvironment remains largely ill-defined and clinically underused, as all currently used tumoricidal agents act directly on tumor cells. However it is well known that tumor cells depend on their environment to fully develop. This thesis project focused on the molecule “a proliferation inducing ligand” (APRIL) which is involved in B-cell survival, proliferation and differentiation. Its pathological role was investigated in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in multiple myeloma (MM). Thanks to a murine model we have been able to demonstrate the direct pro-tumoral role of APRIL in DLBCL development. In patients APRIL is of paracrine origin, being produced by myeloid cells and acting on tumor cells. Intra-tumoral expression is variable and a high level of APRIL expression correlates with a poor prognosis. APRIL expression is controlled by chemotactic mechanisms. Differential expression of certain chemokines by tumor cells influence APRIL-producing cells recruitment. We also showed that APRIL has an atypical way of signaling in DLBCL. Tumor cells need to internalize APRIL in order to activate BCMA, a signaling receptor which is mainly expressed intracellularly. In MM, APRIL also possesses a direct pro-tumoral effect as demonstrated in a mouse model. In patients, APRIL is of paracrine origin and mainly expressed by immature myeloid cells. Despite tumor-cell infiltration into the bone marrow APRIL expression remains stable thanks to microenvironment remodeling. A mouse model allowed us to identify an autocrine loop based on interleukin-6 which allows persistence of immature myeloid cells during tumor development, providing a stable expression of the pro-tumoral factor APRIL. Globally, our work identified APRIL as a predictive biomarker with a therapeutic value in DLBCL. Characterization of molecular mechanisms controlling differential expression of APRIL opens new therapeutic perspectives by its antagonism. APRIL also possesses a therapeutic value in MM; characterization of the cellular source for APRIL and interleukin-6, two pro-tumoral factors in MM, has led us to new therapeutic perspectives.