Nous avons développé un nouveau test de prédiction de l’efficacité de thérapies anti-cancéreuses. Ce concept se base sur la détermination d’une signature moléculaire tumorale par RT-qPCR. Cette signature est issue d’un algorithme de normalisation innovant de comparaison des données d’expression relative des cibles de la tumeur avec celles de tissus de référence. Cette normalisation offre à chaque cible de la signature un rang et un score spécifique permettant de hiérarchiser les voies pro-tumorales afin de trouver la ou les cibles dominantes responsables du développement de la tumeur. La signature comprend des cibles donnant des informations générales sur le statut et l’hétérogénéité de la tumeur, sur l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, sur le microenvironnement tumoral et enfin sur l’activité migratoire. Une validation préclinique dans les modèles du cancer colorectal, de la prostate et du glioblastome, a montré que le test est prédictif de l’efficacité thérapeutique. / We developed a new tool for prediction of cancer treatment efficacy. Our process is based on the determination of the molecular signature which is intended to provide a clinician’s decision tool helping to select which tumor signaling pathway(s) has/have to be targeted for best therapeutic effect. This signature representing a scoring obtained by RT-qPCR through a sequential normalization process of the expression level of target genes in the tumor compared to cancer type-specific references. These genes were selected because of a good knowledge of related biological functions, a correlation between expression level and aggressiveness of the tumor, the existence of a therapeutic arsenal already in clinical use. This signature is validated in a preclinical model of colorectal cancer and prostate cancer and glioblastoma. The results obtained show that the test we developed allows to identify the most important signaling pathway implicated in the disease and to choose the best drug.

La Polykystose Rénale Autosomique Dominante (PKRAD) est une des pathologies héréditaires les plus fréquentes et affecte environ un individu sur 1000. Elle se caractérise par une importante variabilité clinique, notamment dans l’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale. Deux gènes sont en cause : le gène PKD1 situé sur le chromosome 16 (85% des cas) et le gène PKD2 situé sur le chromosome 4 (15% des cas). Les progrès majeurs dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués ont permis le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques, et de nouvelles questions surgissent : quels patients traiter ? Quand débuter les traitements ? La cohorte Genkyst, qui vise à inclure tous les patients suivis pour PKRAD dans la région Grand Ouest, nous a d’abord permis de décrire la variabilité génétique rencontrée dans la PKRAD. Nous avons ensuite démontré l’existence de fortes corrélations génotype-phénotype, en rapportant l’influence sur l’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale non seulement du gène en cause, mais aussi du type de mutation pour le gène PKD1. Enfin, l’analyse des données cliniques et génétiques de 1341 patients nous a permis de développer un algorithme pronostique, baptisé le PROPKD score, permettant de stratifier le risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale. Nous espérons que ces travaux participeront à l’individualisation de la prise en charge des patients atteints de PKRAD, ce qui est un enjeu crucial à l’arrivée des nouveaux traitements. / Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) is one of the most frequent Mendelian inherited disorders, and affects approximately one individual out of 1000. ADPKD is marked by a high clinical variability, especially regarding age at end-stage renal disease (ESRD). Two genes are identified: PKD1 located on the chromosome 16 (85% of the pedigrees) and PKD2 located on the chromosome 4 (15% of the pedigrees). Substantial progress in understanding the cellular mechanisms underlying ADPKD has triggered the development of targeted therapies, and new questions are arising: which patients should be treated? When should we begin these treatments? Thanks to Genkyst cohort, which aims to include all consenting ADPKD patients from the western part of France, we first described the important allelic variability encountered in ADPKD. Secondly, we demonstrated the important influence of not only the gene involved, but also of PKD1 mutation type. Last, the analysis of clinical and genetic characteristics of 1341 patients from the Genkyst cohort allowed us to develop a prognostic algorithm, named the PROPKD score for predicting renal outcome in ADPKD. Our hope is that these works will participate in the development of individualized medicine in ADPKD, which is crucial in the context of the emerging targeted therapies.

La découverte de nouveaux médicaments est un processus complexe qui implique de gros investissements et de longues phases de développement. Le coût des échecs est phénoménal et le taux de succès diminue depuis deux décennies, suggérant que le processus d'innovation-développement tel qu'il est pratiqué aujourd'hui n'est plus adapté aux défis actuels. Dans ce travail de thèse, nous proposons une nouvelle approche, dite descendante « Top-down » qui consiste à inverser le procédé traditionnel. Elle reposera essentiellement sur la conception et l'optimisation de modèles de prédiction, afin de mieux orienter les phases successives du développement et de prédire les résultats de chaque étape avec le maximum de précision. Cette démarche s'appuie sur la conception du modèle d'innovation thérapeutique et de toutes ses composantes, notamment le modèle physiopathologique (modèle simulant l'organisme et l'évolution naturelle de la maladie) le modèle thérapeutique (modèle simulant l'effet du médicament sur la maladie), et le modèle d'effet (modèle qui peut être prédit à partir des modèles précédents et qui permet de simuler l'impact du médicament sur la population traitée à partir de son effet sur chaque individu de la population. Le processus complet de notre stratégie comprend dix étapes : élaboration du modèle physiopathologique, calibration, validation, identification des cibles potentielles, activation du logiciel de modifications séquentielles des cibles, construction de la population virtuelle (réaliste ou non), obtention du modèle d'effet nécessaire pour calculer le nombre d'événements évités (NEE), calcul du NEE par cible, comparaison et choix de la “meilleure” cible / New drug discovery and development is a complex process which requires massive investments over protracted horizons. The cost of failed programs is significant in absolute dollar terms. Decreasing R&D productivity over the past 2 decades suggests that the traditional innovation model needs a radical rethink. The central purpose of this thesis work is to lay the theoretical foundations for a new "topdown" approach to new target identification construed as an alternative to the current bottomup approach based on high throughput screening. In essence, it will consist in the design and optimization of in silico models in order to guide the development of a new drug candidate by predicting the outcomes of each successive phase of the development process. This in silico framework brings together a physiopathological model (to simulate the natural evolution of the disease) with a therapeutic model (to simulate the effects of a drug candidate on disease evolution) and the effect model (to predict the impact of the drug candidate on a population of patients)

La digoxine est un cardiotonique largement employé pour contrôler les symptômes de l'insuffisance cardiaque et de la fibrillation auriculaire. Il est connu depuis les années 1980 que le métabolite principal de la digoxine, la dihydrodigoxine, est produit exclusivement par le microbiome intestinal (métabolisme de premier passage) et plus précisément la bactérie Eggerthella lenta. Aux États-Unis, c'est 14% des participants à une étude qui excrétaient 40% et plus de la dose sous la forme de ce métabolite rapidement éliminable et ayant perdu son affinité pour sa cible. De plus, chaque année, la digoxine est le médicament qui engendre le plus d'hospitalisations pour effets secondaires toxiques. Les effets secondaires très problématiques de la digoxine sont souvent déclenchés par l'ajout d'antibiotiques (surtout les macrolides) à la prescription de digoxine. La théorie explorée ici explique les évènements de toxicité chez les patients métabolisateurs. Ces derniers ont une dose quotidienne de maintien de digoxine plus élevée pour compenser l'action de la bactérie et, lorsque ces patients reçoivent un antibiotique pour une infection non reliée à leur condition cardiaque, l'arrêt du métabolisme par le microbiome engendre une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine. Si la concentration plasmatique du médicament augmente trop, les effets secondaires peuvent aller jusqu'à causer la mort. Dans le présent projet, nous avons vérifié la sensibilité de E. lenta à deux antibiotiques de la famille des céphalosporines de seconde génération, in vivo et in vitro. Pour les 18 volontaires qui ont été exposés à 2x500mg de céfprozil durant une semaine, il y a une tendance à la baisse de l'abondance de la bactérie d'intérêt (par 58,3% par rapport au niveau initial), mais pas de significativité au niveau des tests statistiques. Pour les échantillons complets de microbiome fécal, mis en culture avec et sans antibiotiques, il y a une différence statistiquement significative avec une valeur-p de 0,0457, alors que la croissance de E. lenta a été impactée négativement par l'ajout de céfprozil au milieu de culture. Les résultats valident une prémisse importante pour la démonstration du rôle du microbiome dans la pharmacocinétique de la digoxine et la gestion clinique du médicament cardiotonique. / Digoxin is a widely used cardiotonic drug in the management of heart failure and atrial fibrillation. It has been known since the early 1980's that the main metabolite of digoxin, dihydrodigoxin, is synthesized by the gut microbiome during first pass metabolism and is exclusively produced by the bacteria Eggerthella lenta. In a clinical study done in the U.S.A., there were 14% of high metabolizers, for whom over 40% of the oral digoxin dose is transformed to the inactive metabolite and rapidly eliminated. Digoxin toxicity is the leading cause of hospitalization from medication's secondary effects. The toxicity events are often associated with the addition of an antibiotic (mostly from the macrolides class) to the patient's drugs regiments. The theory explored in this project could help explain the toxicity events in metabolizers. These patients have a higher daily digoxin maintenance dose to counteract the effects of the microbiome and are then prescribed antibiotics for an infection unrelated to their heart condition. The antibiotic alters E. lenta negatively, which cannot metabolize digoxin anymore and therefore augments the bioavailability of the cardiotonic. If the plasmatic concentration reaches dangerous levels (over 2ng/ml of plasma), the patients face adverse effects that include death. In the present project, we evaluated the susceptibility of E. lenta to two second generation cephalosporins, in vivo and in vitro. With the 18 healthy volunteers that were exposed to 2x500mg of cefprozil daily for 7 days, we observed a diminution of the abundance of the bacteria of interest by 58,3% from the initial levels. This change did not however produce statistically significant tests results. For the complete fecal microbiome that were cultivated in vitro, with or without cefprozil, the difference between the two conditions resulted in a statistically significant p-value of 0.0457, confirming the sensitivity of E. lenta to this cephalosporin. These results validate an important premise for the demonstration of the importance of the gut microbiome in the pharmacokinetics of digoxin and the clinical management of the drug to avoid toxicity events in clinical practice.

La dynamique humaine est un sujet essentiel de l'informatique centrée sur l’homme. Elle se concentre sur la compréhension des régularités sous-jacentes, des relations, et des changements dans les comportements humains. En analysant la dynamique humaine, nous pouvons comprendre non seulement des comportements individuels, tels que la présence d’une personne à un endroit précis, mais aussi des comportements collectifs, comme les mouvements sociaux. L’exploration de la dynamique humaine permet ainsi diverses applications, entre autres celles des services géo-dépendants personnalisés dans des scénarios de ville intelligente. Avec l'omniprésence des smartphones équipés de GPS, les réseaux sociaux de géolocalisation ont acquis une popularité croissante au cours des dernières années, ce qui rend les données de comportements des utilisateurs disponibles à grande échelle. Sur les dits réseaux sociaux de géolocalisation, les utilisateurs peuvent partager leurs activités en temps réel avec par l'enregistrement de leur présence à des points d'intérêt (POIs), tels qu’un restaurant. Ces données d'activité contiennent des informations massives sur la dynamique humaine. Dans cette thèse, nous explorons la dynamique humaine basée sur les données massives des réseaux sociaux de géolocalisation. Concrètement, du point de vue individuel, nous étudions la préférence de l'utilisateur quant aux POIs avec des granularités différentes et ses applications, ainsi que la régularité spatio-temporelle des activités des utilisateurs. Du point de vue collectif, nous explorons la forme d'activité collective avec les granularités de pays et ville, ainsi qu’en corrélation avec les cultures globales / Human dynamics is an essential aspect of human centric computing. As a transdisciplinary research field, it focuses on understanding the underlying patterns, relationships, and changes of human behavior. By exploring human dynamics, we can understand not only individual’s behavior, such as a presence at a specific place, but also collective behaviors, such as social movement. Understanding human dynamics can thus enable various applications, such as personalized location based services. However, before the availability of ubiquitous smart devices (e.g., smartphones), it is practically hard to collect large-scale human behavior data. With the ubiquity of GPS-equipped smart phones, location based social media has gained increasing popularity in recent years, making large-scale user activity data become attainable. Via location based social media, users can share their activities as real-time presences at Points of Interests (POIs), such as a restaurant or a bar, within their social circles. Such data brings an unprecedented opportunity to study human dynamics. In this dissertation, based on large-scale location centric social media data, we study human dynamics from both individual and collective perspectives. From individual perspective, we study user preference on POIs with different granularities and its applications in personalized location based services, as well as the spatial-temporal regularity of user activities. From collective perspective, we explore the global scale collective activity patterns with both country and city granularities, and also identify their correlations with diverse human cultures

La médecine personnalisée promet des soins adaptés à chaque patient. Cependant, l’ap- prentissage automatique appliqué à cette fin nécessite beaucoup d’améliorations. L’évalua- tion des modèles est une étape cruciale qui nécessite du travail pour amener à un niveau acceptable pour son utilisation avec des participants. Actuellement, les performances sur les ensembles de données biomédicales sont évaluées à l’aide d’un découpage intra-sujet ou inter-sujet. Le premier se concentre sur l’évaluation des participants présents à la fois dans les ensembles d’entraînement et de test. Ce dernier sépare les participants pour chaque ensemble. Ces termes sont respectivement synonymes de fractionnement aléatoire et par sujet. Deux méthodes principales se présentent comme des solutions pour obtenir des performances de franctionnement aléatoires lors d’entraînement de méthodes par sujet, calibration et sans ca- libration. Alors que la calibration se concentre sur l’entraînement d’un petit sous-ensemble de participant non vues, les méthodes sans calibration visent à modifier l’architecture du modèle ou les traitements préliminaire pour contourner la nécessité du sous-ensemble. Ce mémoire étudiera la calibration non paramétrique pour ses propriétés d’indépendance de la modalité. L’article présenté détaillera cette enquête pour combler l’écart de performance sur un ensemble de données d’essais de marche sur des surfaces irrégulières. Nous détermi- nons que quelques cycles (1-2) de marche sont suffisants pour calibrer les modèles pour des performances adéquates (F1 : +90%). Avec accès à des essais de cycle de marche supplémen- taires (+10), le modèle a atteint à peu près les mêmes performances qu’un modèle formé à l’aide d’une approche de fractionnement aléatoire (F1 : 95-100%). Suivant les objectifs de la médecine personnalisée, des voies de recherche supplémentaires sont décrites, telles qu’une méthode alternative de distribution de modèles qui s’adapte aux étapes de recherche tout en réduisant les coûts de calcul pour les développeurs de modèles. Nous constatons que l’étalonnage est une méthode valable pour surmonter l’écart de performance. Les ré- sultats correspondent aux découvertes précédentes utilisant l’étalonnage pour obtenir des performances robustes. / Personalized medicine promises care tailored to each patient; however, machine learning applied to this end needs much improvement. Evaluation of models is a crucial step which necessitates attention when utilized with participants. Currently, performance on biomedical datasets is evaluated using either intra-subject or inter-subject splitting. The former focuses on the evaluation of participants present in both training and testing sets. The latter separates participants for each set. These terms are synonymous with random-wise and subject-wise splitting, respectively. Two main methods present themselves as solutions to achieving random-wise performance while training on a subject-wise dataset split, calibration and calibration-free methods. While calibration focuses on training a small subset of unseen data trials, calibration-free methods aim to alter model architecture or pre-processing steps to bypass the necessity of training data points. This thesis investigates non-parametric calibration for its modality-agnostic properties. The article presented details this investigation at bridging the performance gap on a dataset of gait trials on irregular surfaces. We determine few (1-2) gait cycles are sufficient to calibrate models for adequate performance (F1:+90%). With access to additional gait cycle trials, the model achieved nearly the same performance as a model trained using a random-split approach (F1:95-100%). Following the goals of personalized medicine, additional research paths are outlined, such as an alternative model distribution method which fits with research steps while reducing computational costs for model developers. We find that calibration is a valid method to overcome the performance gap. The presented results correspond with previous findings by using calibration to achieve robust performance.

Contexte. L’insuffisance cardiaque (IC) touche 1 à 2% de la population et sa prévalence menace d’augmenter dans la population vieillissante. L’IC et ses nombreux facteurs de risque ont une forte composante héréditaire. Il existe plusieurs phénotypes d’IC qui se démarquent par leurs mécanismes physiopathologiques et leur pronostic. Objectif. Ce mémoire vise dans un premier temps à faire état des connaissances actuelles sur la pharmacogénomique de l’IC et, dans un deuxième temps, à décrire une cohorte de patients atteints d’IC montée dans la cadre d’une étude cas-contrôle. Les caractéristiques descriptives de différents sous-groupes de patients sont présentées et comparées avec les données épidémiologiques actuelles. Résultats. 829 patients atteints d’IC qui ont participé au projet de la Biobanque de l’Institut de cardiologie de Montréal étaient éligibles à notre étude. L’âge moyen de ces cas est de 66,1 ± 10,2 ans et 76,6% sont des hommes. La fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) médiane est 38% (intervalle interquartile : 28–52%) et 55,0% des cas sont d’étiologie ischémique. L’IC à FEVG réduite représente 55,4% des sujets; les phénotypes d’IC à FEVG intermédiaire et préservée représentent 11,2% et 33,4%, respectivement. Conclusion. Le phénotype d’IC à FEVG préservée est sous-représenté dans notre cohorte par rapport à ce qui est décrit dans la littérature scientifique, avec un nombre plus élevé d’hommes et l’étiologie ischémique majoritaire. Ceci s’explique par le fait que l’Institut de cardiologie est un centre référent de greffe. Toutefois, les caractéristiques des principaux phénotypes d’IC concordent avec la littérature scientifique, ce qui suggère que les phénotypes d’IC dans notre cohorte sont représentatifs de ces sous-populations. / Context. Heart failure (HF) affects 1 to 2% of the population and its prevalence is expected to increase in the aging population. Recent evidence suggests that HF and associated risk factors are heritable. HF has multiple phenotypes each associated with different risk factors, pathophysiology and prognosis. Objective. This project presents the current knowledge on HF pharmacogenomics found in the scientific literature and describes a cohort of HF patients who participated in a case-control study. The characteristics of different subgroups are presented and compared to current epidemiologic data. Results. We recruited 829 HF patients who participated in the Montreal Heart Institute biobank project. The mean age is 66,1 ± 10,2 years and 76,6% are male. The median left ventricular ejection fraction (LVEF) is 38% (interquartile range: 28–52%) and ischemic etiology accounts for 55,0% of HF cases. The HF with a reduced LVEF phenotype represents 55,4% of participants while 11,2% and 33,4% of cases have HF with a mid-range LVEF and HF with a preserved LVEF, respectively. Conclusion. The HF with a preserved LVEF phenotype was underrepresented in our cohort compared to what is expected in the scientific literature. We report more men and ischemic etiology, which could be explained by the fact that the Montreal Heart Institute is a reference center for transplantation. Characteristics of the major HF phenotypes are consistent with those reported in the scientific literature, thus suggesting that our cohort is representative of these sub-groups.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes au Canada et dans le monde. Autant les programmes de dépistage que les services cliniques réguliers et d'oncogénétique actuellement en place excluent des femmes qui pourraient bénéficier d'interventions préventives en matière de cancer du sein. Or, que la solution soit d'améliorer l'accès et les services offerts ou de proposer des alternatives, comme une approche de stratification du risque, le risque de cancer du sein devra être évalué et communiqué aux femmes pour recommander des moyens de gestion du risque appropriés à leur niveau de risque. Pour étudier ce problème, cette recherche propose d'abord un cadre conceptuel sur le conseil génétique pour le cancer du sein et de ses déterminants. Appuyée par le cadre théorique de la chaîne de valeur des connaissances, la méthode de la scoping review permet de faire un état des connaissances sur les pratiques des professionnel·les de la santé et de conceptualiser le conseil génétique en cancer du sein sous forme de processus comprenant quatre activités (l'évaluation, l'investigation, la communication et la décision), influencé par trois catégories de facteurs liées aux professionnel·les de la santé, aux patientes et à l'environnement. Deuxièmement, cette recherche explore les perceptions de professionnel·les de la santé vis-à-vis la mise en place d'une approche de stratification du risque pour le cancer du sein. Des entrevues semi-structurées, articulées autour des grandes activités du cadre conceptuel développé, ont été réalisées avec des professionnel·les de la santé du Québec. Les 11 thèmes identifiés et intégrés dans un modèle logique distinguent : les participantes potentiellement éligibles (qui?), les activités cliniques (comment?) et les outils associés (quoi?), les facteurs d'acceptabilité (lesquels?) et les effets attendus (pourquoi?). Plusieurs éléments doivent être clarifiés selon les professionnel·les interrogé·es, mais la plupart accueilleraient favorablement la mise en œuvre de cette approche. Finalement, cette recherche distingue les conditions nécessaires et suffisantes à l'adoption des modèles de prédiction du risque pour le cancer du sein : un outil essentiel d'une approche de stratification du risque. Des tests statistiques combinés à une analyse comparative qualitative ont été menés sur les données autorapportées par des professionnel·les de la santé du Canada. Plusieurs conditions et combinaisons de conditions influencent l'adoption de ces modèles, mais les connaissances en génétique, la proximité des services de génétique et le peu d'expérience clinique sont celles qui auraient plus d'impact. En somme, cette recherche propose une analyse des pratiques en conseil génétique pour le cancer du sein à l'aide de la littérature scientifique internationale et explore le degré d'acceptabilité d'une innovation organisationnelle - la stratification du risque - et d'une innovation technologique qui y est intiment reliée - les modèles de prédiction du risque - du point de vue des professionnel·les de la santé du Canada. Ensemble, ces travaux de recherche portent à croire que ce ne sont pas seulement les soins et services de santé offerts aux femmes à risque de cancer du sein qui doivent être personnalisés, mais également les moyens et les stratégies de gestion des connaissances dirigées vers les professionnel·les de la santé et les organisations dans lesquelles ils concourent à créer de la valeur : ici, la santé des femmes. / Breast cancer is the most common cancer among women in Canada and worldwide. Both the current screening programs and the regular clinical and oncogenetic services exclude women who would benefit from preventive breast cancer interventions. Whether the solution is to improve access and services or to offer alternatives, such as a risk stratification approach, women's breast cancer risk will need to be assessed and communicated to women to recommend appropriate risk management interventions according to their risk level. To address this issue, this research first proposes a conceptual framework of breast cancer genetic counselling and its determinants. Supported by the theoretical framework of the knowledge value chain, the scoping review method allows to make a state of the knowledge of healthcare professionals' practices and to conceptualize breast cancer genetic counselling as a process comprising four activities (assessment, investigation, communication and decision), influenced by three categories of factors related to healthcare professionals, patients and the environment. Second, this research explores the perceptions of healthcare professionals regarding the implementation of a breast cancer risk stratification approach. Semi-structured interviews, designed around the major activities of the conceptual framework developed, were conducted with healthcare professionals in Québec. The 11 themes identified and integrated into a logic model distinguish: the potential eligible participants (who?), the clinical activities (how?) and their associated tools (what?), some of the factors of acceptability (which?) and expected effects (why?). Several elements need to be clarified according to the healthcare professionals interviewed, but most would welcome the implementation of this approach. Finally, this research identifies the necessary and sufficient conditions for the adoption of breast cancer risk prediction models, an essential tool for a breast cancer risk stratification approach. Statistical tests combined with a qualitative comparative analysis were conducted on self-reported data from Canadian healthcare professionals. Several conditions and combinations of conditions might influence the adoption of these models, but knowledge of genetics, proximity to genetics services and limited clinical experience were found to have the greatest impact. In sum, this project provides an analysis of breast cancer genetic counselling practices using the international scientific literature and explores the acceptability of an organizational innovation - risk stratification - and a closely related technological innovation - risk prediction models - from the perspective of Canadian healthcare professionals. Taken together, these suggest that it is not only the services provided to women at risk of breast cancer that need to be personalized, but also the means and strategies of knowledge management directed at healthcare professionals and the organizations in which they contribute to create value: in this case, women's health.

Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale. / Background: The overwhelming scarcity of organs within renal transplantation forces researchers and transplantation teams to seek new ways to increase efficacy. The Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique is attempting to put in place a scientifically precise method for determining the global immunological risk (GIR) of rejection for each patient waiting for a renal transplant. The quantification of the GIR is based on scientific factors, such as biological, immunological, clinical and psychosocial. The precise and global determination of the GIR could change the way patients are selected for renal transplantation. This selection will be based thus on scientific and quantifiable criteria. The advantages of the use of this method for selecting potential allograft recipients could be improvement in the efficacy of the process and the individualization of immunosuppressive therapy. In spite of these numerous advantages, this approach raises several ethical questions to explore with nephrologists working in kidney transplantation. Aims of the study: The aims of this study is to explore the views of transplant and referring nephrologists on the use of personalized medicine tools to develop a new method for selection potential recipients of a renal allograft. The results of this research could contribute to determine the acceptable use of this method in renal transplantation and to study the link between science and medicine. Methods: Twenty-two semi-directed interviews, using short clinical vignettes, were conducted with nephrologists in the province of Quebec between June 2007 and July 2008. The semi-directed interviews were analyzed qualitatively using the content and thematic analysis method described by Miles and Huberman. Results: The results demonstrate a general acceptance of this approach amongst the participants. Knowledge of each patient’s immunological risk could improve treatment and the post-graft follow-up. On the other hand, the possibility that patients might be excluded from transplantation poses a significant ethical issue. It could be more effective than the method presently used. The method must be validated scientifically, and must leave a role for clinical judgment. Conclusions: The use of personalized medicine within transplantation must be in the best interests of the patient. However, in spite of the use of such scientific data, a place must be retained for the clinical judgment that allows a physician to make decisions based on medical data, professional expertise and knowledge of the patient. An ethical reflection is necessary in order to focus on the possibility of patients being excluded, as well as on the resolution of the equity/efficacy dilemma.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.