Récemment, le concept de chaperon pharmacologique a émergé pour le traitement des maladies lysosomales. Comme inhibiteurs réversibles de glycosidases mutantes impliquées dans ces maladies, les chaperons pharmacologiques sont capables, à des concentrations sub-inhibitrices, de sauver ces enzymes des mécanismes de destruction du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, une partie de l’activité enzymatique est restaurée. Les iminosucres sont connus pour être une classe importante de chaperons pharmacologiques. Au cours de ce travail de thèse, de nouvelles classes d’iminosucres mono- et multivalents ont été conçues et synthétisées. Nos objectifs étaient de mettre en évidence de nouveaux chaperons pour la β-glucocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Gaucher, mais également d’identifier de nouveaux inhibiteurs des α-glucosidases du RE impliquées dans la destruction de la protéine déficiente chez les malades atteints de la mucoviscidose. Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre: l’utilisation d’une méthodologie de diamination d’alcènes pallado-catalysée, d’une méthodologie permettant la synthèse rapide d’une bibliothèque de composés iminosucres par chimie click ou encore de la multivalence. Une étude poussée sur la multivalence et l’inhibition de glycosidases a également été réalisée en faisant varier des paramètres clés de la multivalence tels que la valence, la charpente, le linker, ou encore la nature des ligands iminosucres. Le premier exemple d’un effet multivalent puissant jusqu’à quatre ordre de grandeur sur l’inhibition de glycosidases a été mis en évidence avec des systèmes iminosucres multivalents basés sur des charpentes de type β-cyclodextrine et fullerène C60. / Recently an innovative concept for the treatment of lysosomal diseases as emerged called pharmacological chaperone. Pharmacological chaperones are reversible inhibitors of the deficient glycosidases involved in these diseases. These molecules are able, at sub-inhibitory concentrations, to stabilize the enzymes and rescue them from the destruction by the quality control system of the endoplasmic reticulum. A part of the catalytic activity of the enzyme could be restored. Iminosugars are known to be an important class of pharmaceutical chaperones. During this PhD work, novel classes of mono- and multivalent iminosugars were designed and synthesized in order to identify novel pharmacological chaperones for the glycosidase: β-glucocerebrosidase involved in Gaucher’s disease and novel inhibitors of the α-glucosidases involved in the destruction of the defective protein delF508CFTR in cystic fibrosis. Several strategies were applied to achieve this aim. These strategies consist in the use of a synthetic methodology of palladium catalyzed alkenes diamination, the use of an efficient methodology to synthesize a library of novel iminosugars by click chemistry and the use of multivalency. A full study on the impact of multivalency on glycosidases inhibition was also completed by changing crucial structural parameters including valency, scaffold, linker and ligand. The first strong multivalent effect on glycosidases inhibition up to four orders of magnitude was reported with multivalent iminosugars based on β-cyclodextrin or C60 fullerene cores.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-27T14:51:56Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 8326748 bytes, checksum: beabc8048bb16f0e1b36cca198214348 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-27T14:51:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 8326748 bytes, checksum: beabc8048bb16f0e1b36cca198214348 (MD5) Previous issue date: 2015-04-06 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The breakthrough occurred in the scientific world involving chemical and pharmacological studies of heterocyclic are the result of the large investment from pharmaceutical companies and research centers in universities. Synthetic Heterocyclic compounds stand out because of the possibilities these compounds present several different biological properties. Structural changes in imidazolidínico and tioimidazolidínico rings can change their chemical, physical properties and produce biological effects with a variety of useful applications. The objective of this work was the synthesis and characterization of heterocyclic compounds of imidazolidine-2,4-dione class and 2-thioxo-imidazolidine-4-one in order to investigate their pharmacological potential as antimicrobial, antinociceptive, anti-tumor and anticonvulsant and study their thermal stability. The compounds were obtained in two steps: first, reacted sodium cyanide, ammonium chloride, methylammonium chloride, isopropylammonium chloride and substituted aromatic aldehydes to, followed by acid hydrolysis to form the amino acid derivatives of glycine. In the second stage, there was the reaction of amino acids prepared with potassium isocyanate and ammonium isothiocyanate and / or phenyl isocyanate and / or phenyl isothiocyanate followed by acid hydrolysis to form the imidazolidínicos derivatives: IM-15; HPA-05; HPA-09; HPA-10; HPA-14; HPA-15A; HPA-15B; HPA-15C; HPA-15D; HPA-15E; HPA-15F; HPA-15G; HPA-15H; HPA-15J and tioimidazolidínicos: HPA-03; HPA-04; HPA-08; HPA-11; HPA-15I; HPA-15M. The structures of the synthesized compounds were characterized by IR absorption spectroscopy, 1H-NMR and 13C-NMR. With the synthesized compounds investigated the potential front Antimicrobial studies, antinociceptive, anticarcinogenic and CNS. Also evaluated the thermal stability of the synthesized compounds and in silico studies. / O grande avanço ocorrido no mundo científico envolvendo os estudos químicos e farmacológicos de heterocíclicos são frutos do grande investimento das indústrias farmacêuticas e dos centros de pesquisas nas universidades. Os compostos heterocíclicos sintéticos se destacam devido às possibilidades existentes nesses compostos de apresentar várias propriedades biológicas diferentes. Modificações estruturais nos anéis imidazolidínico e tioimidazolidínico podem alterar suas propriedades químicas, físicas e produzir efeitos biológicos com uma grande variedade de aplicações úteis. O objetivo desse trabalho foi a síntese e caracterização de compostos heterocíclicos da classe imidazolidina-2,4-diona e 2-tioxo-imidazolidina-4-ona com a finalidade de investigar suas potencialidades farmacológicas como antimicrobianos, antinociceptivos, antitumoral e anticonvulsivante e estudar sua estabilidade térmica. Os compostos foram obtidos em duas etapas: na primeira, fez-se reagir cianeto de sódio, cloreto de amônio, cloreto de metilamônio, cloreto de isopropilamônio e aldeídos aromáticos para substituídos, seguido de hidrólise ácida para a formação dos aminoácidos derivados da glicina. Na segunda etapa, fez-se a reação dos aminoácidos preparados com isocianato de potássio e isotiocianato de amônio e/ou fenilisocianato e/ou fenilisotiocianato seguido de hidrólise ácida formando os derivados imidazolidínicos: IM-15; HPA-05; HPA-09; HPA-10; HPA-14; HPA-15A; HPA-15B; HPA-15C; HPA-15D; HPA-15E; HPA-15F; HPA-15G; HPA-15H; HPA-15J e tioimidazolidínicos: HPA-03; HPA-04; HPA-08; HPA-11; HPA-15I; HPA-15M. As estruturas dos compostos sintetizados foram caracterizadas através da espectroscopia de absorção no IV, de RMN de 1H e RMN de 13C. Com os compostos sintetizados investigou a potencialidade frente aos estudos Antimicrobianos, Antinociceptivos, Anticarcinogênico e sobre o SNC. Avaliou também a estabilidade térmica dos compostos sintetizados e os estudos in silico.

Submitted by Gustavo José Luvizutto null (gluvizutto@fmb.unesp.br) on 2016-06-17T14:29:20Z No. of bitstreams: 1 Tese_Doutorado_Gustavo_Final.pdf: 2479589 bytes, checksum: 29a51ed15da908051b8667068b430e40 (MD5) / Rejected by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido não contém o certificado de aprovação. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-06-22T14:48:29Z (GMT) / Submitted by Gustavo José Luvizutto null (gluvizutto@fmb.unesp.br) on 2016-06-23T11:32:49Z No. of bitstreams: 1 Tese_Doutorado_Gustavo_Final.pdf: 2479589 bytes, checksum: 29a51ed15da908051b8667068b430e40 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-06-23T19:56:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 luvizutto_gj_dr_bot.pdf: 2479589 bytes, checksum: 29a51ed15da908051b8667068b430e40 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-23T19:56:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 luvizutto_gj_dr_bot.pdf: 2479589 bytes, checksum: 29a51ed15da908051b8667068b430e40 (MD5) Previous issue date: 2016-06-16 / Não recebi financiamento / Introdução: A negligência espacial unilateral (NEU) é caracterizada pela incapacidade de reportar ou responder pessoas ou objetos do lado contralateral à lesão cerebral, e ocorre principalmente após Acidente Vascular Cerebral (AVC) do lobo parietal direito, sendo associada à pior desfecho funcional à longo prazo. Objetivo: Os objetivos desta tese foram: normatizar os principais testes diagnósticos de NEU e verificar a relação com fatores sócio-demográficos na população brasileira; avaliar as variáveis bioquímicas que interferem na NEU na fase aguda do AVC; e revisar sistematicamente os principais tratamentos farmacológicos na NEU em pacientes após AVC. Método: Para o primeiro objetivo foi realizado estudo transversal em 150 indivíduos sem alterações neurológicas, sendo aplicados: teste face-mão (TFM), testes de cancelamento de linhas (TCL), cancelamento de estrelas (TCE) e bisseção de linhas (TBL). Os resultados dos testes foram relacionados com o perfil sócio demográfico da população, sendo estipulado pontos de cortes para a normalidade; para o objetivo 2 foi realizado estudo observacional em 40 indivíduos com diagnostico de NEU após AVC. Foram aplicados os TCL, TCE e TBL, sendo relacionado com o nível de hemoglobina na fase aguda do AVC corrigido para potenciais confundidores; para o objetivo 3 foi realizado revisão sistemática de literatura por meio de ensaios clínicos randomizados e quasi-randomizados para determinar o melhor tratamento farmacológico. Resultados: os resultados do objetivo 1 estão apresentados nos artigos 1 e 2; o objetivo 2 no artigo 3; e o objetivo 3 no artigo 4. Conclusão: Com base nos resultados obtidos dos artigos 1 e 2, o TFM apresenta taxa de normalidade entre 8 a 10 estímulos sensoriais, com prevalência de extinção associada com o grau de escolaridade e aumento da idade; no TCL o ponto de corte para considerar NEU é acima de 0 e no TCE acima de 2, ambos associados à idade. No TBL o ponto médio de corte para considerar NEU foi de 6,6 mm, associado com pior escolaridade. No artigo 3 foi observado que quanto menor o valor de hemoglobina na fase aguda do AVC, pior o desempenho nos testes de NEU; No artigo 4 foi observado que a efetividade e segurança dos tratamentos farmacológicos para NEU após AVC permanecem incertos, necessitando de ensaios clínicos randomizados adicionais para avaliar o efeito deste tratamento. / Background: Unilateral spatial neglect (USN) is characterized by the inability to report or respond to people or objects presented on the side contralateral to the lesioned side of the brain and has been associated with poor functional outcomes. Objective: The objectives of this thesis were: to standardize the USN tests and verify the relationship with socio-demographic data in the Brazilian population; evaluate the biochemical variables that influence in USN tests after acute stroke; and systematically review the pharmacological interventions to treat USN after stroke. Method: For the first aim, we performed a cross-sectional study of 150 individuals without neurological changes by applying: face-hand test (FHT), line cancellation test (LCT), star cancellation test (SCT) and line bisection test (LBT). The test results were related to the sociodemographic data, with cutoff points being stipulated to define USN; the second aim was achieved by conducting an observational study of 40 individuals with USN after acute stroke. The tests applied – LCT, SCT and LBT – were correlated with the hemoglobin level in the acute phase of stroke corrected by confounders; the third aim was analyzed by a systematic review of randomized controlled trials and quasi-randomized clinical trials to determine the efficacy of pharmacological intervention. Results: The first aim is presented in Articles 1 and 2, the second aim in Article 3 and the third in Article 4. Conclusion: Based on the results of Articles 1 and 2, the FHT shows normal rate between 8-10 sensory stimuli, with an extinction prevalence associated with the education level and increasing age; The LCT cutoff point to define is USN above 0 and SCT above 2, and both were associated with age. The LBT cutoff point to indicate NEU was 6.6 mm, associated with poorer education level. Article 3 reveals the relationship between a lower hemoglobin level in acute phase of stroke with worse performance on USN tests; Article 4 reports that the effectiveness and safety of pharmacological treatments for USN after stroke remain uncertain, requiring additional randomized clinical trials to evaluate the effect of treatment.

Orientador: Luiz Antônio de Lima Resende / Resumo: Introdução: A negligência espacial unilateral (NEU) é caracterizada pela incapacidade de reportar ou responder pessoas ou objetos do lado contralateral à lesão cerebral, e ocorre principalmente após Acidente Vascular Cerebral (AVC) do lobo parietal direito, sendo associada à pior desfecho funcional à longo prazo. Objetivo: Os objetivos desta tese foram: normatizar os principais testes diagnósticos de NEU e verificar a relação com fatores sócio-demográficos na população brasileira; avaliar as variáveis bioquímicas que interferem na NEU na fase aguda do AVC; e revisar sistematicamente os principais tratamentos farmacológicos na NEU em pacientes após AVC. Método: Para o primeiro objetivo foi realizado estudo transversal em 150 indivíduos sem alterações neurológicas, sendo aplicados: teste face-mão (TFM), testes de cancelamento de linhas (TCL), cancelamento de estrelas (TCE) e bisseção de linhas (TBL). Os resultados dos testes foram relacionados com o perfil sócio demográfico da população, sendo estipulado pontos de cortes para a normalidade; para o objetivo 2 foi realizado estudo observacional em 40 indivíduos com diagnostico de NEU após AVC. Foram aplicados os TCL, TCE e TBL, sendo relacionado com o nível de hemoglobina na fase aguda do AVC corrigido para potenciais confundidores; para o objetivo 3 foi realizado revisão sistemática de literatura por meio de ensaios clínicos randomizados e quasi-randomizados para determinar o melhor tratamento farmacológico. Resultados: os resul... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:00:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1170808 bytes, checksum: 7b299ea2ca71a584be9ecd4dbd10364c (MD5) Previous issue date: 2014-02-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The irritable bowel syndrome (IBS) is defined as the presence of continuing or recurrent abdominal pain or discomfort and it is associated with altered bowel habit. Its pathophysiology involves the following aspects: genetic variables, changes in gut motility and visceral sensitivity, psychosocial factors, in addition to inflammatory and infectious processes. The treatment is based on dietary guidance and change in lifestyle. The use of drugs is indicated in symptomatic stages of IBS. The growing interest of patients for complementary and alternative medicine has been observed in recent years. Panax ginseng C.A. Meyer has been used for centuries in oriental medicine. Experimental studies have demonstrated the antinociceptive action of this herbal medicine on calcium and sodium channels, as well as on primary sensory neurons. The study aimed to: conduct phase II clinical trial with Panax ginseng CA Meyer in patients with IBS; contribute to the study of the pharmacological effects of Panax ginseng C.A. Meyer; evaluate the therapeutic efficacy of Panax ginseng C.A. Meyer in abdominal pain control in patients with IBS; and observe the adverse effects. Twenty-six patients were selected by means of the inclusion criteria for the study and they were divided into two groups. A clinical double-blind, randomized, prospective and experimental trial was conducted for eight weeks, comparing the action of dry extract of Panax ginseng (300 mg / day) with trimebutine (600 mg / day). Abdominal pain was assessed using the Likert scale. Patients were assessed at four visits and the results were analyzed using the Mann-Whitney and Friedman tests, with a significance level of p < 0.05. Twenty- four patients completed the study, being 87.50% female and mean age of 47.41 years. There was a relative homogeneity among patients with regard to sex, age and duration of symptoms. All patients, before beginning treatment with Panax ginseng and trimebutine, had negative scores for the Likert scale values. There was improvement in abdominal pain, through this scale, in patients who used Panax ginseng. This group started from a median basal of -5 to 2.5, 3 and 5 in the 1st, 4th and 8th weeks of treatment, respectively, with a statistically significant difference. Similar results were achieved in the group that used the trimebutine. The only adverse effect observed was the occurrence of headache in two patients (16.66%) in the group that used the herbal. Panax ginseng C.A. Meyer was effective in the control of abdominal pain in IBS patients, analogous to trimebutine, and may be used in future studies, with the prospect of a phase III clinical trial. / A síndrome do intestino irritável (SII) é definida pela presença de dor ou desconforto abdominal contínuo ou recorrente, estando associada com alterações do hábito intestinal. Sua fisiopatologia envolve os seguintes aspectos: variáveis genéticas, alterações da motilidade intestinal e da sensibilidade visceral, fatores psicossociais, além de processos inflamatórios e infecciosos. O tratamento é baseado em orientação dietética e na mudança do estilo de vida. O uso de fármacos é indicado nas fases sintomáticas da SII. Tem sido observado o crescente interesse dos pacientes pela medicina alternativa e complementar, nos últimos anos. O Panax ginseng C.A. Meyer é utilizado há séculos pela medicina oriental. Estudos experimentais demonstraram a ação antinociceptiva desse fitoterápico sobre os canais de cálcio e de sódio, assim como sobre os neurônios sensoriais primários. O estudo teve como objetivos: realizar ensaio clínico de fase II com o Panax ginseng C.A. Meyer em pacientes com SII; contribuir para o estudo dos efeitos farmacológicos do Panax ginseng C.A. Meyer; avaliar a eficácia terapêutica do Panax ginseng C.A. Meyer no controle da dor abdominal em pacientes com SII; observar os efeitos adversos. Foram selecionados vinte e seis pacientes, através de critérios de inclusão para a pesquisa, sendo divididos em dois grupos. Foi realizado um estudo clínico, duplo cego, randômico, prospectivo e experimental por oito semanas, comparando a ação do extrato seco do Panax ginseng (300 mg/dia) com a trimebutina (600 mg/dia). A dor abdominal foi avaliada através da escala de Likert. Os pacientes foram avaliados em quatro consultas e os resultados foram analisados através dos testes de Mann-Whitney e Friedman, com nível de significância quando p<0,05. Vinte e quatro pacientes concluíram o estudo, sendo 87,50% do sexo feminino e média de idade de 47,41 anos. Ocorreu uma relativa homogeneidade nos grupos de estudo no que se refere ao sexo, idade e duração dos sintomas. Todos os pacientes, antes do início dos tratamentos com Panax ginseng e trimebutina, apresentavam os valores negativos para os escores na escala de Likert. Houve melhora da dor abdominal, nos pacientes que utilizaram o Panax ginseng. Esse grupo partiu de uma mediana basal de -5 para 2,5, 3 e 5, na 1ª., 4ª. e 8ª. semanas de tratamento, respectivamente, com diferença estatisticamente significativa. O efeito adverso observado foi a ocorrência de cefaleia em dois pacientes (16,66%), no grupo que usou o fitoterápico. O Panax ginseng C.A. Meyer foi eficaz no controle da dor abdominal em pacientes com SII, de modo análogo à trimebutina, podendo ser utilizado em novos estudos, com a perspectiva de um ensaio clínico de fase III.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1804420 bytes, checksum: 7f1229339fc39b87970bae7fb09a5054 (MD5) Previous issue date: 2009-11-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The major purposes for the production and use of biodiesels are environmental, social and economic benefits. However the production of 90 cubic meters of biodiesel generates about 10 cubic meters of glycerin, so partial or total replacement of diesel by biodiesel can because of glycerin generate a lot of problems. A great surplus (without market), could force the devaluation of its price, and glycerin factories losing competitiveness might be forced to close down. However the world is in a race to develop new processes and add new technologies for the rational use of bio-fuel co-products like glycerin. This study obtained "New Materials" by using glycerin with applicability to biology, diesel fuels, and bio-fuels with cetane improvers. We obtained five organic nitrates characterized as 2-nitrate-1,3-diethoxypropane (NDM); 2-nitrate-1,3- dimethoxypropane (NDE); 2-nitrate-1,3-dipropoxypropano (NDP); 2-nitrate-1.3-dibutoxypropano (NDB) and (+/-)-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-metilnitrato (nitrate solketal - NSKT). pharmacological evaluation showed that the nitrates of diesters have hypotensive activity on the cardiovascular system revealing NDB as the compound that showed greater potency and effectiveness against the vasorelaxant effect in the superior mesenteric artery isolated from rats in the order of 115.58 ± 5.59. The nitrate solketal ((+/-)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-metilnitrato) (NSKT) was tested as a cetane improver for biodiesel so as to obtain a new low cetane bio-fuel. The addition of NSKT 7% to ethanol, formed a low cetane fuel capable of operating diesel engines. / O grande propósito para a produção e o uso do biodiesel são os benefícios ambientais, sociais e econômicos. Entretanto na produção de 90 m3 de biodiesel são gerados cerca de 10 m3 de glicerina, assim com a substituição parcial ou total do diesel pelo biodiesel a glicerina gerada no processo pode ser um grande problema econômico e ambiental. Uma grande produção de glicerina provoca a desvalorização do produto e conseqüentemente fábricas que produzem ou a usam como insumo podem perder competitividade até não ser mais viável o seu funcionamento. Todavia o mundo busca o desenvolvimento de novos processos e agregar novas tecnologias visando o aproveitamento racional da glicerina. Neste trabalho foram obtidos Novos Materiais pelo aproveitamento da glicerina do biodiesel com aplicabilidades biológicas na síntese de moléculas bioativas e em combustíveis ou biocombustíveis com os melhoradores de Cetano. Assim foram obtidos cinco nitratos orgânicos: 2-nitrato-1,3- dimetoxipropano (NDM); 2-nitrato-1,3-dietoxipropano (NDE); 2-nitrato- 1,3-dipropoxipropano (NDP) e o 2-nitrato-1,3-dibutoxipropano (NDB). A avaliação farmacológica mostrou que os nitratos dos diéteres possuem atividade hipotensora sobre o sistema cardiovascular sendo NDB o composto que apresentou maior potencia e eficácia frente ao efeito vasorelaxante na arteria mesentérica superior isolada de rato na ordem de 115,58 ± 5,59. O Nitrato de solketal ((+/-)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4- metilnitrato) (NSKT) foi testado como melhorador de cetano tanto para o biodiesel como para a obtenção de um novo biocombustível de baixo cetano. A adição de NSKT no teor de 7% ao etanol formou um combustível de baixo cetano capaz de funcionar um motor do ciclo diesel.

O exercício resistido dinâmico é recomendado, em complemento ao aeróbico, para indivíduos hipertensos. O aumento da pressão arterial durante sua execução se faz, primordialmente, pelo aumento da resistência vascular periférica, porém o aumento do débito cardíaco também parece estar envolvido. A elevação da pressão arterial parece ser exacerbada em hipertensos não medicados. Entretanto, grande parte dos hipertensos está sob terapêutica medicamentosa e vários fazem uso de -bloqueadores, que reduzem o débito cardíaco pela diminuição da resposta taquicárdica e inotrópica à estimulação simpática. Assim, é possível supor que o uso de -bloqueadores reduza o aumento da pressão arterial nos exercícios resistidos. Porém, pelo nosso conhecimento, este efeito ainda não foi estudado. Assim, esta investigação teve por objetivo investigar o efeito do atenolol sobre a resposta da pressão arterial durante o exercício resistido de diferentes intensidades. Foram estudados 10 hipertensos essenciais com pressão arterial sistólica/diastólica sob placebo entre 140 e 160/90 e 105 mmHg. Os pacientes foram estudados após 6 semanas de uso de placebo e de atenolol, sendo que os indivíduos estavam cegos para a medicação. Em cada fase, os voluntários fizeram o exercício de extensão de joelhos na cadeira extensora até a exaustão, seguindo 3 protocolos realizados em ordem aleatória: a) uma série em 100% de 1RM (repetição máxima), b) três séries em 40% de 1RM e; c) três séries em 80% de 1RM. Antes, durante e após os exercícios, a pressão arterial foi medida diretamente na artéria radial. Os dados foram comparados pelo teste t student ou pela ANOVA de dois fatores para amostras repetidas. Quando necessário, foi utilizado o post-hoc de Newman-Keuls e aceito como significante o índice de P&#8804;0,05. Verificou-se que o atenolol reduziu os valores absolutos atingidos pela pressão arterial sistólica durante a execução do exercício nas três intensidades (valores máximos: 100% = 186&#177;4 vs. 215&#177;7, 80% = 224&#177;7 vs. 247&#177;9 e 40% = 223&#177;7 vs. 252&#177;16, mmHg, P&#8804;0,05). Além disso, ele reduziu o aumento desta pressão arterial na 1ª série do exercício nas 3 intensidades (100% = +38&#177;5 vs. +54&#177;9; 80% = +68&#177;11 vs. +84&#177;13 e 40% = +69&#177;7 vs. +84&#177;14, mmHg, P&#8804;0,05). Em relação à pressão arterial diastólica, o atenolol diminuiu os valores máximos absolutos e o aumento desta pressão arterial (126&#177;6 vs. 145&#177;6 e +41&#177;6 vs. +52&#177;6, mmHg, P&#8804;0,05) no exercício em 100% de 1RM, mas não a alterou nas demais intensidades. Dessa forma, é possível concluir que o atenolol foi eficaz em atenuar tanto o valor absoluto quanto a resposta da pressão arterial sistólica durante o exercício resistido de diferentes intensidades em hipertensos, conferindo-lhes uma certa proteção cardiovascular. Este achado reforça o conceito de que o aumento do débito cardíaco é um mecanismo importante para o aumento da pressão arterial sistólica durante este tipo de exercício / Dynamic resistance exercise is recommended in association to aerobic exercise for hypertensive patients. Blood pressure increase during this kind of exercise is mainly due to an increase in peripheral vascular resistance, however, an increase in cardiac output might also be involved. This blood pressure increase seems to be exacerbated in non-medicated hypertensives. Nevertheless, most of the hypertensives are taking medications, and some of them are receiving -blockers, which decreases cardiac output by the inhibition of sympathetic-induced increase on heart rate and cardiac contractility. Thus, -blockers might decrease blood pressure rise during resistance exercise which, to our knowledge, has not been studied yet. Hence, the aim of this study was to verify the effects of the selective -blocker atenolol on blood pressure increase during dynamic resistance exercise of different intensities. Ten essential hypertensives with systolic/diastolic blood pressures under placebo condition maintained among 140 and 160/90 and 105 mmHg were recruited. These volunteers were studied after 6 weeks of placebo and atenolol treatment, and they were blinded for the medication used. In each phase, the volunteers executed, in a random order, 3 protocols of knee extension exercise until fatigue: a) 1 set at 100% of 1 repetition maximum (1RM); b) 3 sets at 40% of 1RM; c) 3 sets at 80% of 1RM. Before, during and after the exercises, intra-arterial radial blood pressure was measured. Data were compared by paired student t-test and by two-way ANOVA for repeated measures. Newman-Keuls post-hoc test was applied when necessary. P&#8804;0.05 was considered as significant. Atenolol decreased the absolute value achieved by systolic blood pressure during the exercise performed at the 3 intensities (maximum values: 100% = 186&#177;4 vs. 215&#177;7, 80%= 224&#177;7 vs. 247&#177;9 e 40% = 223&#177;7 vs. 252&#177;16, mmHg, P&#8804;0.05). Moreover, atenolol also reduced systolic blood pressure increase in the first set of exercise at the 3 intensities (100% = +38&#177;5 vs. +54&#177;9; 80% = +68&#177;11 vs. +84&#177;13 e 40% = +69&#177;7 vs. +84&#177;14, mmHg, P&#8804;0.05). In regard to diastolic blood pressure, atenolol decreased its absolute values and its increase during exercise performed at 100% of 1RM (126&#177;6 vs. 145&#177;6 e +41&#177;6 vs. +52&#177;6, mmHg, P&#8804;0.05), but it did not change diastolic blood pressure at the other exercise intensities. In Conclusion, atenolol therapy was effective in reducing both, systolic blood pressure absolute values and increase during resistance exercise of different intensities in hypertensive subjects; given them some cardiovascular protection. This result enhances the belief that cardiac output increase is important for blood pressure enhancement during this kind of exercise

Orofacial pain, although it is a problem that affects the quality of life of millions of people, is still poorly understood and, consequently, its treatment are difficult to predict. This treatment usually involves systemic pharmacotherapy, in most cases, it is accompanied by various side effects. Thus, the present study aimed to evaluate the pharmacological effect of topical application of a gel containing carvacrol on liposomes induced orofacial nociception in mice. First, we performed the test orofacial nociception induced by administration of 2% formalin into the upper lip of mice and then this tissue was removed for measuring the activity of myeloperoxidase (MPO). In the test described above, applying the carbopol gel (control group) or gel with liposomes containing carvacrol (1% and 5%) were performed 1 h before the induction of nociceptive orofacial; reference drug (diclofenac diethylammonium in gel form) was administered 2 hours before the induction of nociception. It was observed that at a concentration of 1%, the gel containing liposomes with carvacrol reduced the nociceptive behavior of scratching the orofacial region (34.4 ± 4.6 s, p <0.05) compared to the control group (74.1 s ± 4.6, p <0.05) is equivalent to the reduction observed in the group that was used reference drug (diclofenac diethylammonium gel - 34.0 ± 7.3 s, p <0.05). The gel 1% carvacrol was also able to reduce the activity of the enzyme MPO (0.7 ± 0.1 UMPO / mg tissue, p <0.05) compared to the control group (2.0 ± 0.3 UMPO / mg tissue, p <0.05) and behaved similarly to diclofenac diethylammonium group gel (0.5 ± 0.2 UMPO / mg tissue, p <0.05). Thus, it is concluded that the carvacrol gel containing liposomes at a concentration of 1% was effective in the control of nociception induced by formalin and had an important effect on cell migration at low concentrations suggesting that the gel containing liposomes has an effect carvacrol topic in the therapy of painful processes associated with orofacial region. However, such phenomena were not observed at 5% concentration. / A dor orofacial, embora seja um problema que prejudica a qualidade de vida de milhões de pessoas, ainda é pouco compreendida e, consequentemente, seu tratamento é de difícil prognóstico. Este tratamento normalmente envolve farmacoterapia sistêmica que, na maioria das vezes, vem acompanhada de diversos efeitos colaterais. Desta forma, o presente estudo visou avaliar farmacologicamente o efeito da aplicação tópica de um gel contendo lipossomas com carvacrol sobre a nocicepção orofacial induzida em camundongos. Primeiramente, foi realizado o teste de nocicepção orofacial induzido pela administração de formalina 2% em lábio superior de camundongos e em seguida este tecido foi removido para a mensuração da atividade da enzima mieloperoxidase (MPO). No teste acima descrito, a aplicação do gel de carbopol (grupo controle), ou gel contendo lipossomas com carvacrol (1% e 5%) foram realizados 1 h antes da indução da nocicepção orofacial; a droga referência (diclofenaco dietilamônio na forma farmacêutica de gel) foi aplicada 2 h antes da indução da nocicepção. Foi observado que, na concentração de 1%, o gel contendo lipossomas com carvacrol reduziu o comportamento nociceptivo de coçar a região orofacial (34,4 ± 4,6 s, p < 0,05) em relação ao grupo controle (74,1 ± 4,6 s, p < 0,05) sendo equivalente à redução observada no grupo em que foi utilizada a droga de referência (diclofenaco dietilamônio gel - 34,0 ± 7,3 s, p < 0,05). O gel de carvacrol a 1% também foi capaz de reduzir a atividade da enzima MPO (0,7 ± 0,1 UMPO / mg de tecido, p < 0,05) em relação ao grupo controle (2,0 ± 0,3 UMPO / mg de tecido, p < 0,05) e se comportou de forma semelhante ao grupo do diclofenaco dietilamonio gel (0,5 ± 0,2 UMPO / mg de tecido, p < 0,05). Dessa forma, conclui-se que o gel contendo lipossomas com carvacrol na concentração de 1% foi eficaz no controle da nocicepção induzida por formalina e teve importante efeito sobre a migração celular, sugerindo que em baixas concentrações o gel contendo lipossomas com carvacrol tem um efeito tópico na terapia de processos dolorosos associados à região orofacial. No entanto, não foram observados tais fenômenos na concentração de 5%.

Erythrina plant species, botanical family Fabaceae, are the main source for the tetracyclic erythrina-type alkaloids, and other chemical classes such as flavonoids. The Erythrina velutina Willd specie is popularly known as "Mulungu" and used by the population of the northeastern region of Brazil for its sudorific, soothing, emollient, pectoral, and local anesthetic properties. The objective of this study was to isolate and identify the constituents present in the leaves methanol extract of Erythrina velutina, and to investigate the antimicrobial activity of the crude extract and organic phases as well as contribute to the chemotaxonomy of the genus Erythrina. The leaves were collected in the city of Simão Dias, Sergipe, Brazil. The phytochemical screening performed with the crude methanol extract showed the presence of the following secondary metabolites: alkaloids, tannins, and flavonoids. The crude methanol extract was obtained by maceration and fractionated into hexane, ethyl acetate and n-butanol phase. From the crude methanol extract was extracted alkaloids that resulted on basic chloroform and nbutanol phase. Nicotinic acid was isolated from basic n-butanol phase. The structure identification involved analysis of spectral data of NMR of 1H and 13C and comparison with literature data. The behavior pharmacological screening showed that administration of the organic phases and crude extract promoted discrete behavioral changes at the level of central nervous system, suggesting that the extract of Erythrina velutina contains psychoactive compounds. In addition, antimicrobial screening showed that the crude methanol extract and hexane fraction present a weak inhibition or in part without inhibition zone defined for the fungus Trichophyton rubrum T544. / O gênero Erythrina, família Fabaceae, é muito conhecido pela presença de alcalóides tetracíclicos tipo eritrina e outras classes químicas como flavonóides. A espécie Erythrina velutina Willd, conhecida popularmente como Mulungu , é utilizada pela população do nordeste brasileiro por suas propriedades sudoríficas, calmante, emoliente, peitoral e anestésica local. O objetivo deste trabalho foi isolar e identificar os constituintes químicos presentes no extrato metanólico das folhas de Erythrina velutina, bem como investigar a atividade farmacológica e antimicrobiana do extrato bruto e das fases orgânicas, além de contribuir com a quimiotaxonomia do gênero Erythrina. As folhas foram coletadas no município de Simão Dias, Sergipe, Brasil. O extrato metanólico bruto, obtido por maceração, foi submetido a prospecção fitoquímica que indicou a presença dos seguintes metabólitos secundários: alcalóides, taninos e flavonóides. O particionamento deste extrato foi realizado com hexano, acetato de etila e n-butanol. A partir do extrato metanólico bruto foi feita uma marcha para alcalóide obtendo as fases clorofórmica e n-butanólica básica. Da fase n-butanólica básica isolou-se o ácido nicotínico. A identificação estrutural do composto foi realizada a partir dos dados espectrais de RMN de 1H e 13C e em comparação com dados da literatura. Na realização da triagem farmacológica comportamental, foi observado que administrações das fases orgânicas e do extrato bruto promoveram discretas alterações comportamentais ao nível de sistema nervoso central, sugerindo que o extrato de Erythrina velutina contém substâncias psicoativas. O extrato metanólico bruto e a fração hexânica promoveram uma inibição de crescimento fraco ou parcial, sem halo de inibição definido, para o fungo Trichophyton rubrum T544.

This work was conducted to evaluate the activity anti-inflammatory and antinocieptive two series of derivatives of N-acilidrazonas (NAH) rationally designed and synthesized by LASSBio® UFRJ. The first series consists of four compounds, being two metal complexes generated from the coordination of prototypes LASSBio-1064 and LASSBio-466 and second prototype LASSBio-1064 and LASSBio-466. The second series comprised eight derivatives, designed as structural analogues of piroxicam. Were performed nociception models of functional chemical (writhing induced by acetic acid 0.1 N, formalin test), thermal nociception (hot plate test), cell migration assay (peritonitis induced by zymosan A and / or induced by carrageenin) assay evaluation of inhibition of COX-1/COX-2. All compounds and standards were administered 40 min before starting the test (p.o) at a dose of 100 mmol / kg. In the first series, Animal constriction induced by acetic acid was inhibited by all the compounds studied, highlighting the [Zn(LASSBio-466)H2O]2 and H2LASSBio-1064 that inhibited (p˂0.01) at 82.7 % (p˂0.01) and 81.3% (p˂0.01) the number of writhes, as the standard drug (dipyrone) inhibited 77.7% (p˂0.01). In the first phase of the formalin test H2LASSBio-466 and H2LASSBio-1064 reduced the latency time to lick 53.1% (p ˂ 0.05) and 46.5% (p˂0.01), respectively. In the second phase of the test compounds H2LASSBio-1064 and [Zn(LASSBio-466)H2O]2 reduced the latency time to lick at 48.5% (p˂0.05) and 37.3% (p˂0.05), respectively. All compounds showed levels of inhibition of peritonitis induced by zymosan comparable or superior to indomethacin (drug standard). In the second series, the compounds were active in the assay of writhing induced by acetic acid highlighting the LASSBio-1638, LASSBio-1604 and LASSBio-1639 inhibited the contortions that abdmoniais in 84.0% (p˂0.01), 82.7% (p˂ 0.01) and 90.4% (p˂ 0.01), respectively, whereas piroxicam (drug standard), inhibited by 95.4% (p˂0.01) . In the formalin test, only LASSBio-1617 significantly inhibited the nociceptive activity in the first stage by 58.2% (p<0.01). In the second phase the LASSBio-1637, LASSBio-1638 inhibited the nociceptive activity in 60.0% (p<0.05) and 54.2% (p<0.05), respectively, and piroxicam inhibited 53.9 % (p<0.01). In models of acute inflammation, the compounds showed inhibitory activity against cell migration similar to or greater than the piroxicam. In the trial of carrageenan-induced acute peritonitis compounds LASSBio-1604LASSBio-1637, LASSBio-1638 and LASSBio-1639 inhibited cell migration by 74.2% (p˂ 0.01), 73.2% (p˂0.01), 77.6% (p˂ 0.01) and 81.8% (p ˂ 0.01), respectively, where as piroxicam inhibited by 25.5% (p˂0.01). The compounds LASSBio-1637, LASSBio-1638-1639 and LASSBio highlighted in the testing of acute peritonitis induced by zymosan A, inhibiting cell migration in 78.6% (p˂0.01), 81.2% (p ˂ 0.01) and 82.7% (p ˂ 0.01), showing that, in this essay, more active than piroxicam (57.3%). LASSBio-1604 and LASSBio-1617 inhibited the enzyme COX in vitro, presenting, respectively, IC50 values of 0.22 M and 0.28 M for inhibition of COX-1 and 0.24 M and 0.26 M for inhibition of COX-2. Pharmacological Evaluation results suggest that in the first series, the coordination of zinc (II) is a good strategy to improve the antinociceptive activity of the compound H2LASSBio-466 associated with inflammatory pain, and in the second series, all compounds exhibit antinociceptive and anti-inflammatory similar or superior to piroxicam. / Neste trabalho foi realizado a avaliação da atividade antinocieptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados N-acilidrazonas (NAH) racionalmente planejadas e sintetizados pelo LASSBio® da UFRJ. A primeira serie é formada de 4 compostos, sendo 2 complexos metálicos gerados a partir da coordenação dos protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064 e 2 protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064. A segunda série formada por 8 derivados, desenhados como análogos estruturais do piroxicam. Foram realizados modelos funcionais de nocicepção química (contorção abdominal induzida por ácido acético 0,1N, ensaio de formalina), nocicepção térmica (ensaio da placa quente), ensaio de migração celular (peritonite induzido por zymosan A e/ou induzido por carragenina) ensaio de avaliação de inibição da COX-1/COX-2. Todos os compostos e padrões foram administrados 40 min antes do início ensaio (vo) na dose de 100 μmol/kg. Na primeira série, a constrição animal induzida por ácido acético foi inibida por todos os compostos estudados, destacando-se o [Zn(LASSBio-466)H2O]2 e H2LASSBio-1064 que inibiram (p˂0,01) em 82,7% (p˂0,01) e 81,3% (p˂0,01) o numero de contorções, enquanto o fármaco-padrão (dipirona) inibiu em 77,7% (p˂0,01). Na primeira fase do ensaio de formalina o H2LASSBio-1064 e H2LASSBio-466 reduziram o tempo de latência de lambida em 53,1% (p˂0,05) e 46,5% p˂0,01), respectivamente. Já na segunda fase do ensaio os compostos H2LASSBio-1064 e [Zn(LASSBio-466) H2O]2 reduziram o tempo de latência de lambida em em 48,5% (p˂0,05) e 37,3% (p˂0,05), respectivamente. Todos os compostos mostraram níveis de inibição da peritonite induzida por zymosan comparáveis ou superiores à indometacina (fármaco padrão). Na segunda série, os compostos mostraram-se ativas no ensaio de contorções abdominais induzida por acido acético destacando-se o LASSBio-1638, LASSBio-1639 e LASSBio-1604 que inibiram as contorções abdmoniais em 84,0% (p˂0,01), 82,7% (p˂0,01) e 90,4% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam (fármaco padrão) inibiu em 95,4% (p˂0,01). No teste de formalina, apenas LASSBio-1617 inibiu significativamente a atividade nociceptiva na primeira fase em 58,2% (p <0,01). Na segunda fase o LASSBio-1637, LASSBio-1638 inibiram a atividade nociceptiva em 60,0% (p <0,05), e 54,2% (p <0,05), respectivamente, e o piroxicam inibiu em 53,9% (p <0,01). Em modelos de inflamação aguda, os compostos apresentaram atividade inibitória sobre a migração celular semelhante ou maior que o piroxicam. No ensaio de peritonite aguda induzida por carragenina os compostos LASSBio-1604, LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 inibiram a migração celular em 74,2% (p˂0,01), 73,2% (p˂0,01), 77,6% (p˂0,01) e 81,8% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam inibiu 25,5% (p˂0,01). Os compostos LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 destacaram-se no ensaio de peritonite aguda induzida por zymosan A, inibindo a migração celular em 78,6% (p˂0,01), 81,2% (p˂0,01) e 82,7% (p˂0,01), mostrando-se, nesse ensaio, mais ativos que o piroxicam (57,3%). LASSBio-1604 e LASSBio-1617 inibiram a enzima COX in vitro, apresentando, respectivamente, valores de CI50 de 0,22 M e 0,28 M para inibição de COX-1 e 0,24 M e 0,26 M para inibição de COX-2. Os resultados da avaliação farmacológica sugerem que, na primeira série, a coordenação do zinco (II) é uma boa estratégia para melhorar a atividade antinociceptiva do composto H2LASSBio-466 associada a dor inflamatória, e na segunda série, que todos compostos apresentam atividades antinociceptiva e anti-inflamatória semelhantes ou superiores ao piroxicam.